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Chlorure de benzalkonium

Chlorure de benzalkonium

no CAS: 8001-54-5

chlorure de N-alkyl-N-benzyl-N, N-diméthylammonium; Le chlorure d'alkyldiméthylbenzylammonium; ADBAC; BC50 BC80

Chlorure de benzalkonium

no CAS: 8001-54-5

SYNONYME: chlorure de N-alkyl-N-benzyl-N, N-diméthylammonium; Le chlorure d'alkyldiméthylbenzylammonium; ADBAC; BC50 BC80; Composés d'ammonium quaternaire; quats; Composés d'ammonium quaternaire, chlorures de benzyl-C8-18-alkyldiméthyle; Le chlorure d'alkyldiméthylbenzylammonium; Le chlorure d'ammonium quaternaire d'alkyldiméthyl (phénylméthyl); Chlorure d'ammonium alkyldiméthyl (phénylméthyl); Chlorure d'ammonium alkyldiméthylbenzyle; Le chlorure d'alkylbenzyldiméthylammonium; Chlorure d'alkyldiméthylbenzylammonium, ADBAC; Chlorure d'alkyl diméthylbenzyl ammonium; Le chlorure d'alkylbenzyldiméthylammonium; Chlorures d'ammonium quaternaire d'alkyldiméthyl (phénylméthyl); Le chlorure d'alkyldiméthylbenzylammonium; Benzalconio cloruro; Benzalkonii chloridum; Chlorures de benzalkonium; Chlorure de benzalkonium; Cloruro de benzalconio; CHLORURE D'ALKYL DIMÉTHYLE-BENZYL-AMMONIUM; CHLORURE DE BENZALKONIUM; SOLUTION DE CHLORURE DE BENZALKONIUM; SEL QUATERNAIRE DE BENZYLCHLORURE DE N, N'-DIMÉTHYLCOCOAMINE; CHLORURE DE N-COCO-N, N-DIMÉTHYLBENZÉNÉMÉTHANAMINIUM; COMPOSÉS D'AMMONIUM QUATERNAIRE; CHLORURES DE BENZYLCOCO ALKYLDIMETHYLE; Le chlorure d'alkylbenzyldiméthylammonium; Le chlorure d'alkyldiméthylbenzylammonium; Benirol; BTC; Capitole; Cequartyl; Drapolène; Drapolex; Enuclen; Germinol; Germitol; Osvan; Paralkan; Roccal; Rodalon; Chlorure de zéphiran; Zephirol; Chlorure d'alkyl diméthyl éthylbenzyl ammonium Urée, N, N '' - méthylènebis (N '- (1- (hydroxyméthyl) -2,5-dioxo-4-imidazolidinyl) -; Chlorure d'alkyl diméthylbenzyl ammonium; Chlorure d'alkylbenzyldiméthylammonium; Alkyldiméthyl (phénylméthyl) quaternaire chlorures d'ammonium; chlorure d'alkyldiméthylbenzylammonium; ammonium, alkyldiméthyl (phénylméthyl) -, chlorure; ammonium, alkyldiméthylbenzyl-, chlorure; benzalconio cloruro; chlorure de benzalkonium; composés d'ammonium quaternaire, alkylbenzyldiméthyl, chlorures

Le chlorure de benzalkonium (BZK, BKC, BAK, BAC), également connu sous le nom de chlorure d'alkyldiméthylbenzylammonium (ADBAC) et sous le nom commercial Zephiran, [1] est un type de tensioactif cationique. C'est un sel organique classé comme composé d'ammonium quaternaire. Les ADBAC ont trois grandes catégories d'utilisation: comme biocide, comme tensioactif cationique et comme agent de transfert de phase. [2] Les ADBAC sont un mélange de chlorures d'alkylbenzyldiméthylammonium, dans lequel le groupe alkyle a diverses longueurs de chaîne alkyle paires.

Identifiants
Numéro CAS 8001-54-5
ChEBI CHEBI: 3020
ChEMBL ChEMBL502109
Carte Info ECHA 100.132.452
Numéro CE 264-151-6
KEGG D00857
Numéro RTECS BO3150000
UNII F5UM2KM3W7
Tableau de bord CompTox (EPA) DTXSID1048122 DTXSID9034317, DTXSID1048122 Modifiez ceci sur Wikidata
Propriétés
Variable de formule chimique
Variable de masse molaire
L'apparence 100% est une poudre blanche ou jaune; grumeaux gélatineux; Les solutions BC50 (50%) et BC80 (80%) sont des solutions incolores à jaune pâle
Densité 0,98 g / cm3
Solubilité dans l'eau très soluble

Solubilité et propriétés physiques
Selon la pureté, le chlorure de benzalkonium varie de l'incolore au jaune pâle (impur). Le chlorure de benzalkonium est facilement soluble dans l'éthanol et l'acétone. La dissolution dans l'eau est lente. Les solutions aqueuses doivent être neutres à légèrement alcalines. Les solutions moussent lorsqu'elles sont secouées. Les solutions concentrées ont un goût amer et une légère odeur d'amande.

Les concentrés standard sont fabriqués sous forme de solutions à 50% et 80% p / p, et vendus sous des noms commerciaux tels que BC50, BC80, BAC50, BAC80, etc. La solution à 50% est purement aqueuse, tandis que les solutions plus concentrées nécessitent l'incorporation de modificateurs de rhéologie ( alcools, polyéthylèneglycols, etc.) pour éviter les augmentations de viscosité ou la formation de gel dans des conditions de basse température.

Tensioactif cationique
Le chlorure de benzalkonium possède également des propriétés tensioactives, dissolvant la phase lipidique du film lacrymal et augmentant la pénétration du médicament, ce qui en fait un excipient utile, mais au risque de provoquer des lésions à la surface de l'œil. [3]

Détergents et traitements à lessive
Adoucissants pour textiles
Agent de transfert de phase
Article principal: Catalyse de transfert de phase
Le chlorure de benzalkonium est un pilier de la catalyse par transfert de phase, une technologie importante dans la synthèse de composés organiques, y compris les médicaments.

Agents bioactifs
Surtout pour son activité antimicrobienne, le chlorure de benzalkonium est un ingrédient actif dans de nombreux produits de consommation:

Produits pharmaceutiques tels que les gouttes ou les sprays pour les yeux, les oreilles et le nez, comme conservateur
Produits de soins personnels tels que désinfectants pour les mains, lingettes humides, shampooings, savons, déodorants et cosmétiques
Antiseptiques cutanés et sprays nettoyants pour plaies, comme la bactine [4] [5]
Pastilles pour la gorge [6] et bains de bouche, en tant que biocide
Crèmes spermicides
Nettoyants pour sols et surfaces dures comme désinfectant, tels que les vaporisateurs et lingettes antibactériens Lysol et Dettol.
Algicides pour l'élimination des algues, de la mousse, des lichens des chemins, des tuiles, des piscines, de la maçonnerie, etc.
Le chlorure de benzalkonium est également utilisé dans de nombreux procédés et produits non destinés aux consommateurs, y compris comme ingrédient actif dans la désinfection chirurgicale. Une liste complète des utilisations comprend les applications industrielles. [7] Un avantage du chlorure de benzalkonium, non partagé par les antiseptiques à base d'éthanol ou l'antiseptique au peroxyde d'hydrogène, est qu'il ne provoque pas de sensation de brûlure lorsqu'il est appliqué sur une peau cassée. [Citation nécessaire] Cependant, un contact prolongé ou répété avec la peau peut provoquer une dermatite. [8 ]

Au cours de la pandémie de COVID-19, il y a eu de temps en temps des pénuries de nettoyant pour les mains contenant de l'éthanol ou de l'isopropanol comme ingrédients actifs. La FDA a déclaré que le chlorure de benzalkonium est éligible comme alternative pour une utilisation dans la formulation de désinfectants pour les mains du personnel de santé. [9] Cependant, en référence à la règle de la FDA, le CDC déclare qu'il n'a pas d'alternative recommandée à l'éthanol ou à l'isopropanol comme ingrédients actifs, et ajoute que "les preuves disponibles indiquent que le chlorure de benzalkonium a une activité moins fiable contre certaines bactéries et virus que l'un ou l'autre des alcools. "[10]

Médicament
Le chlorure de benzalkonium est un conservateur fréquemment utilisé dans les gouttes oculaires; les concentrations typiques vont de 0,004% à 0,01%. Des concentrations plus fortes peuvent être caustiques [11] et causer des dommages irréversibles à l'endothélium cornéen. [12]

Éviter l'utilisation de solutions de chlorure de benzalkonium pendant que les lentilles de contact sont en place est discuté dans la littérature. [13] [14]

En Russie et en Chine, le chlorure de benzalkonium est utilisé comme contraceptif. Les comprimés sont insérés par voie vaginale ou un gel est appliqué, ce qui entraîne une contraception spermicide locale. [15] [16] Ce n'est pas une méthode à sécurité intégrée et peut provoquer une irritation.

Apiculture
Il est utilisé en apiculture pour le traitement des maladies pourries du couvain. [17]

Effets indésirables
Bien que le chlorure de benzalkonium ait toujours été omniprésent en tant que conservateur dans les préparations ophtalmiques, sa toxicité oculaire et ses propriétés irritantes [18], associées à la demande des consommateurs, ont conduit les sociétés pharmaceutiques à augmenter la production de préparations sans conservateur ou à remplacer le chlorure de benzalkonium par des conservateurs qui sont moins nocifs. [citation nécessaire]

De nombreuses formulations d'inhalateurs et de vaporisateurs nasaux commercialisés en masse contiennent du chlorure de benzalkonium comme conservateur, malgré des preuves substantielles selon lesquelles il peut avoir un effet néfaste sur le mouvement ciliaire, la clairance mucociliaire, l'histologie de la muqueuse nasale, la fonction des neutrophiles humains et la réponse des leucocytes à l'inflammation locale. Bien que certaines études n'aient trouvé aucune corrélation entre l'utilisation de chlorure de benzalkonium à des concentrations égales ou inférieures à 0,1% dans les pulvérisations nasales et la rhinite d'origine médicamenteuse, [20] d'autres ont recommandé d'éviter le chlorure de benzalkonium dans les vaporisateurs nasaux. [21] [22] Aux États-Unis, les préparations de stéroïdes nasaux qui ne contiennent pas de chlorure de benzalkonium comprennent le budésonide, l'acétonide de triamcinolone, la dexaméthasone et les inhalateurs aérosols béconase et vancénase. [19]

Le chlorure de benzalkonium est irritant pour les tissus de l'oreille moyenne aux concentrations généralement utilisées. La toxicité de l'oreille interne a été démontrée. [23]

L'exposition professionnelle au chlorure de benzalkonium a été liée au développement de l'asthme. [24] En 2011, un vaste essai clinique conçu pour évaluer l'efficacité des désinfectants pour les mains à base de différents ingrédients actifs pour prévenir la transmission du virus parmi les écoliers a été repensé pour exclure les désinfectants à base de chlorure de benzalkonium en raison de problèmes de sécurité. [25]

Le chlorure de benzalkonium est couramment utilisé comme conservateur pharmaceutique et antimicrobien depuis les années 1940. Alors que les premières études ont confirmé les propriétés corrosives et irritantes du chlorure de benzalkonium, les enquêtes sur les effets indésirables et les états pathologiques liés au chlorure de benzalkonium n'ont fait surface qu'au cours des 30 dernières années. [Citation nécessaire]

Toxicologie
Le RTECS énumère les données suivantes sur la toxicité aiguë: [26]

Organisme Voie d'exposition Dose (DL50)
Rat par voie intraveineuse 13,9 mg / kg
Rat Orale 240 mg / kg
Rat Intrapéritonéal 14,5 mg / kg
Rat sous-cutané 400 mg / kg
Souris sous-cutanée 64 mg / kg
Le chlorure de benzalkonium est un irritant sévère de la peau humaine et des yeux. [27] C'est un toxique respiratoire présumé, un immunotoxique, un toxique gastro-intestinal et un neurotoxique. 

Les formulations de chlorure de benzalkonium destinées aux consommateurs sont des solutions diluées. Les solutions concentrées sont toxiques pour l'homme, provoquant une corrosion / irritation de la peau et des muqueuses, et la mort si elles sont prises en interne dans des volumes suffisants. 0,1% est la concentration maximale de chlorure de benzalkonium qui ne produit pas d'irritation primaire sur la peau intacte ou n'agit pas comme sensibilisant. [31]

L'empoisonnement par le chlorure de benzalkonium est reconnu dans la littérature. [32] Une étude de cas de 2014 détaillant l'ingestion mortelle de jusqu'à 8,1 oz (240 ml) de chlorure de benzalkonium à 10% chez un homme de 78 ans comprend également un résumé des rapports de cas actuellement publiés sur l'ingestion de chlorure de benzalkonium. Bien que la majorité des cas aient été causés par une confusion sur le contenu des contenants, un cas cite une dilution pharmaceutique incorrecte du chlorure de benzalkonium comme cause d'empoisonnement de deux nourrissons. [33] En 2018, une infirmière japonaise a été arrêtée et admise avoir empoisonné environ 20 patients dans un hôpital de Yokohama en injectant du chlorure de benzalkonium dans leurs sacs de perfusion intraveineux. [34] [35]

L'intoxication au chlorure de benzalkonium des animaux domestiques a été reconnue à la suite d'un contact direct avec des surfaces nettoyées avec des désinfectants utilisant du chlorure de benzalkonium comme ingrédient actif. [36]

Activité biologique
La plus grande activité biocide est associée aux dérivés dodécylalkyle en C12 et myristylalkyle en C14. On pense que le mécanisme de l'action bactéricide / microbicide est dû à la perturbation des interactions intermoléculaires. Cela peut provoquer la dissociation des bicouches lipidiques de la membrane cellulaire, ce qui compromet les contrôles de la perméabilité cellulaire et induit une fuite du contenu cellulaire. D'autres complexes biomoléculaires au sein de la cellule bactérienne peuvent également subir une dissociation. Les enzymes, qui contrôlent finement un large éventail d'activités cellulaires respiratoires et métaboliques, sont particulièrement sensibles à la désactivation. Les interactions intermoléculaires critiques et les structures tertiaires dans ces systèmes biochimiques hautement spécifiques peuvent être facilement perturbées par des surfactants cationiques. [Citation nécessaire]

Les solutions de chlorure de benzalkonium sont des agents biocides à action rapide avec une durée d'action modérément longue. Ils sont actifs contre les bactéries et certains virus, champignons et protozoaires. Les spores bactériennes sont considérées comme résistantes. Les solutions sont bactériostatiques ou bactéricides selon leur concentration. Les bactéries Gram-positives sont généralement plus sensibles que les bactéries Gram-négatives. Son activité dépend de la concentration en tensioactif et également de la concentration bactérienne (inoculum) au moment du traitement. [37] L'activité n'est pas grandement affectée par le pH, mais augmente considérablement à des températures plus élevées et des temps d'exposition prolongés.

Dans une étude de 1998 utilisant le protocole de la FDA, un désinfectant sans alcool contenant du chlorure de benzalkonium comme ingrédient actif répondait aux normes de performance de la FDA, contrairement à Purell, un désinfectant à base d'alcool populaire. L'étude, qui a été entreprise et rapportée par un développeur, fabricant et distributeur américain de premier plan de produits pharmaceutiques antimicrobiens topiques à base de composés d'ammonium quaternaire, a révélé que leur propre désinfectant à base de chlorure de benzalkonium fonctionnait mieux que le désinfectant pour les mains à base d'alcool après une utilisation répétée. [38 ]

Les progrès dans la qualité et l'efficacité du chlorure de benzalkonium dans les désinfectants pour les mains sans alcool actuels ont répondu aux préoccupations des CDC concernant les bactéries à Gram négatif, les principaux produits étant égaux sinon plus efficaces contre les Gram négatifs, en particulier la métallo-bêta-lactamase de New Delhi 1 et d'autres bactéries résistantes aux antibiotiques. [citation nécessaire]

Des formulations plus récentes utilisant du benzalkonium mélangé avec divers dérivés d'ammonium quaternaire peuvent être utilisées pour étendre le spectre biocide et améliorer l'efficacité des produits de désinfection à base de benzalkonium. [Citation nécessaire] Les techniques de formulation ont été utilisées avec un grand effet pour améliorer l'activité virucide de l'ammonium quaternaire à base désinfectants tels que Virucide 100 aux risques d'infection de santé typiques tels que l'hépatite et le VIH. [citation nécessaire] L'utilisation d'excipients appropriés peut également améliorer considérablement le spectre, les performances et la détergence, et empêcher la désactivation dans les conditions d'utilisation. [citation nécessaire] La formulation peut également aider à minimiser la désactivation des solutions de benzalkonium en présence de contamination organique et inorganique. [citation nécessaire]

Dégradation

Voies de biodégradation du BAC avec le procédé Fenton (H2O2 / Fe2 +) [39]
La dégradation du chlorure de benzalkonium fait suite à des étapes consécutives de débenzylation, de désalkylation et de déméthylation produisant du chlorure de benzyle, une alkyl diméthylamine, une diméthylamine, un alcane à longue chaîne et de l'ammoniac. [39] Les produits intermédiaires, majeurs et mineurs peuvent alors être décomposés en CO2, H2O, NH3 et Cl–. La première étape de la biodégradation du BAC est la fission ou la séparation de la chaîne alkyle de l'azote quaternaire comme indiqué dans le diagramme. Cela se fait en extrayant l'hydrogène de la chaîne alkyle en utilisant un radical hydroxyle conduisant à une voiture
bon radical centré. Il en résulte la benzyl diméthyl amine comme premier intermédiaire et le dodécanal comme produit principal. [39]

A partir de là, la benzyl diméthyl amine peut être oxydée en acide benzoïque en utilisant le procédé de Fenton. Le groupe triméthylamine dans la diméthylbenzylamine peut être clivé pour former un benzyle qui peut être davantage oxydé en acide benzoïque. L'acide benzoïque utilise l'hydroxylation (ajout d'un groupe hydroxyle) pour former l'acide p-hydroxybenzoïque. La benzyldiméthylamine peut ensuite être convertie en ammoniac en effectuant deux fois une déméthylation, qui élimine les deux groupes méthyle, suivie d'une débenzylation, en éliminant le groupe benzyle par hydrogénation. [39] Le diagramme représente les voies suggérées de la biodégradation du BAC pour les régions hydrophobes et hydrophiles du tensioactif. Le chlorure de stéaralkonium étant un type de BAC, le processus de biodégradation doit se dérouler de la même manière.

Régulation
Le chlorure de benzalkonium est classé comme ingrédient actif antiseptique de catégorie III par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Les ingrédients sont classés dans la catégorie III lorsque "les données disponibles sont insuffisantes pour être classées comme sûres et efficaces, et des tests supplémentaires sont nécessaires." permettre l'étude en cours et la soumission de données supplémentaires sur l'innocuité et l'efficacité nécessaires pour déterminer "s'il remplissait ces critères d'utilisation dans les désinfectants pour les mains en vente libre, mais l'agence a indiqué qu'elle n'avait pas l'intention de prendre des mesures pour éliminer les mains à base de chlorure de benzalkonium désinfectants du marché. [40] Il est reconnu que davantage de données sont nécessaires sur son innocuité, son efficacité et son efficacité, en particulier en ce qui concerne:

Études pharmacocinétiques humaines, y compris des informations sur ses métabolites
Études sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion des animaux
Données pour aider à définir l'effet de la formulation sur l'absorption cutanée
Cancérogénicité
Études sur la toxicologie développementale et reproductive
Effets hormonaux potentiels
Évaluation du potentiel de développement de la résistance bactérienne
Risques liés à son utilisation comme méthode contraceptive
En septembre 2016, la FDA a annoncé une interdiction de dix-neuf ingrédients dans les savons antibactériens de consommation, invoquant un manque de preuves de sécurité et d'efficacité. L'interdiction de trois ingrédients supplémentaires, dont le chlorure de benzalkonium, a été reportée pour permettre la réalisation des études en cours. [41]

Les chlorures de benzalkonium (BAC) sont des produits chimiques dont les applications sont largement répandues en raison de leurs propriétés antimicrobiennes à large spectre contre les bactéries, les champignons et les virus. Cet examen donne un aperçu du marché des alcools biologiques, ainsi que des mesures réglementaires et des données disponibles sur la sécurité, la toxicité et la contamination de l'environnement. Nous nous concentrons sur l'effet de l'exposition fréquente des communautés microbiennes aux BAC et sur le potentiel d'émergence de phénotypes de résistance croisée. Pour atteindre cet objectif, nous passons en revue les concentrations de BAC dans les produits de consommation, leur corrélation avec l'émergence de la tolérance dans les populations microbiennes et le potentiel de risque associé. Notre analyse suggère que l'utilisation omniprésente et fréquente des BAC dans les produits commerciaux peut générer des environnements sélectifs qui favorisent les phénotypes microbiens potentiellement résistants à une variété de composés. Une analyse des avantages par rapport aux risques devrait être le guide des mesures réglementaires concernant des composés tels que les alcools.

MOTS CLÉS: chlorures d'alkyl diméthyl benzyl ammonium, antiseptique, BAC, chlorures de benzalkonium, QAC, résistance

Les chlorures de benzalkonium (BAC), également appelés chlorures d'alkyl diméthyl benzyl ammonium, chlorures d'alkyl diméthyl (phénylméthyl) ammonium quaternaire, chlorures d'alkyl diméthyl (phénylméthyl) d'ammonium ou chlorures d'alkyl diméthyl benzyle d'ammonium, sont une classe de composés d'ammonium quaternaire (QAC) ( Fig. 1A). Ils sont généralement commercialisés sous la forme d'un mélange de composés de différentes longueurs pour la chaîne alkyle, allant de C8 à C18, avec une activité biocide plus élevée pour les dérivés C12 et C14.
Les BAC ont été signalés pour la première fois en 1935 par Gerhard Domagk, gagnant le marché sous le nom de chlorures de zéphirane, et ont été commercialisés comme désinfectants et antiseptiques prometteurs et supérieurs (2). En 1947, le premier produit contenant des BAC a été enregistré auprès de l'Environmental Protection Agency (EPA) aux États-Unis (3). Depuis lors, ils ont été utilisés dans une grande variété de produits, à la fois sur ordonnance et en vente libre. Les applications vont du domestique à l'agriculture, à l'industrie et à la clinique (Fig. 1B). Les applications domestiques comprennent les assouplissants textiles (4), les produits d'hygiène personnelle et cosmétiques, tels que les shampooings, les revitalisants et les lotions pour le corps (5), ainsi que les solutions ophtalmiques et les médicaments qui utilisent la voie nasale d'administration (6). Les BAC font également partie des ingrédients actifs les plus courants dans les désinfectants (4) utilisés dans les environnements résidentiels, industriels (7), agricoles et cliniques. Les autres utilisations homologuées des BAC aux États-Unis comprennent les applications sur les surfaces intérieures et extérieures (murs, planchers, toilettes, etc.), les outils et véhicules agricoles, les humidificateurs, les réservoirs de stockage d'eau, les produits destinés aux piscines résidentielles et commerciales, les étangs décoratifs et fontaines, conduites et systèmes d'eau, produits de pâte et papier et préservation du bois (3). Les concentrations recommandées ou autorisées de BAC dans différents produits varient considérablement selon l'application (tableau 1). À l'exception peut-être des pays qui ont adopté des réglementations plus strictes concernant l'utilisation du BAC, discuté dans la section suivante, l'utilisation potentielle des BAC est probablement à la hausse. Le marché mondial des désinfectants à lui seul, qui comprend les taux d'alcoolémie, devrait croître de plus de 6% à partir de 2016 et atteindre plus de 8 milliards de dollars d'ici 2021 (8).

En Europe, la Commission européenne (CE) est impliquée dans la réglementation des alcools. Des règles récentes sur le marché européen incluaient une modification des niveaux résiduels maximaux de BAC autorisés dans les produits alimentaires de 0,5 mg / kg à 0,1 mg / kg, valeurs qui feront l'objet d'un réexamen supplémentaire d'ici la fin de 2019 (9). En outre, les récents changements législatifs, la décision (UE) 2016/1950 et le règlement sur les produits biocides (UE) no. 528/2012 (le BPR) (10, 11), signifiait que les BAC ne sont plus approuvés pour une utilisation dans plusieurs produits biocides, tels que les antiseptiques pour les mains et le corps, ce qui est en contradiction avec la législation en vigueur aux États-Unis.

Aux États-Unis, l'Environmental Protection Agency (EPA) et la Food and Drug Administration (FDA) se partagent le rôle de réglementation des alcools. Ces agences mettent régulièrement à jour les réglementations en fonction des données scientifiques actuelles, limitant parfois l'utilisation de composés jugés non sûrs ou efficaces. Les décisions finales, cependant, peuvent être retardées par des demandes du secteur industriel qui commercialise ces produits. À titre d'exemple, la FDA a récemment publié trois décisions proposées et finales concernant l'utilisation de produits chimiques comme antiseptiques pour les mains des consommateurs, antiseptiques pour les mains et pour le corps des consommateurs et antiseptiques pour les soins de santé (12, –14). Les règles interdisaient des biocides spécifiques, tels que le triclosan, ou ajoutaient des approbations réglementaires supplémentaires et plus strictes pour plusieurs autres, comme la chlorhexidine, concernant les applications mentionnées ci-dessus. Dans tous les cas, cependant, les alcools ont été exclus des décisions et ont reçu des lettres de report à la demande des fabricants. Les décisions accordaient aux fabricants un délai supplémentaire pour fournir des données afin de combler les lacunes liées à la sécurité et à l'efficacité. Depuis 2015, les lettres
et les recommandations vont et viennent entre la FDA et les fabricants et leurs représentants, tels que l'American Cleaning Institute, Lonza America et Henkel Consumer Goods, Inc. (15, –19). Les décisions de reporter toute action concernant la réglementation des alcoolémie (alcoolémie) ont été prises sur la base de l'affirmation du manque de données suffisantes dans la littérature. Pourtant, de nombreux chercheurs ont étudié les aspects de sécurité des BAC au fil des ans, qui incluent des données sur la toxicité pour les humains et l'environnement, comme nous en discuterons ensuite.

TOXICITÉ POUR LES HUMAINS
La toxicité des BAC pour l'homme et d'autres animaux a été décrite dans la littérature, même si des conclusions discordantes découlent de différences dans les conditions expérimentales. Comme examiné ailleurs (20), les BAC sont des irritants cutanés connus, avec des rapports occasionnels et plus rares comme allergènes (sensibilisants cutanés). En ce qui concerne les données de toxicologie aiguë, les BAC sont classés par l'EPA en catégorie de toxicité II par voie orale et par inhalation et en catégorie de toxicité III par voie cutanée (3). Ils sont également considérés comme très irritants pour les yeux et la peau (catégorie de toxicité I) (3). Des effets génotoxiques mineurs mais significatifs sur les cellules végétales et de mammifères ont été observés in vitro pour des concentrations de BAC aussi faibles que 1 mg / litre, ce qui est inférieur à ceux signalés dans l'environnement (21). Une toxicité cellulaire considérable a été observée in vitro pour les cellules oculaires humaines exposées à des concentrations de BAC aussi faibles que 0,0001% (22).

En revanche, quelques rapports dans la littérature ont trouvé que les alcoolémie étaient considérés comme sûrs. Un rapport de 2006 de l'EPA n'a pas reconnu les BAC comme étant cancérigènes, mutagènes ou génotoxiques (3). En ce qui concerne leur ajout aux produits intranasaux, une revue de 18 études de la littérature n'a révélé aucun problème de sécurité majeur lorsque les BAC étaient utilisés à des concentrations allant de 0,00045% à 0,1% (23). Un examen récent de l'innocuité des BAC dans les produits cosmétiques (5) a estimé que leur utilisation était peut-être sûre, sur la base des calculs de la marge de sécurité (MOS), une formule qui tenait compte de la concentration de BAC dans les produits, de la fréquence et de la quantité d'utilisation, paramètres tels que la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) et les taux d'absorption cutanée.

Pour l'application spécifique des solutions ophtalmologiques, une étude parrainée par Alcon Laboratories a conclu qu'il n'y avait pas de différence de sécurité entre celles avec ou sans ajout de BAC (24), même si plusieurs chercheurs ont signalé des effets pathologiques lorsque des solutions ophtalmologiques contenant des BAC comme conservateur étaient utilisé, par rapport aux solutions sans conservateur (25, 26). De nombreux rapports de toxicité BAC pour une telle application ont même motivé le développement de solutions oculaires sans conservateur (27). Les recommandations d'étiquetage de la Commission européenne pour les médicaments contenant des BAC ont également reconnu l'irritation oculaire comme un effet toxique des BAC (28).

En résumé, la plupart des études et des agences gouvernementales conviennent que les BAC ne sont pas des substances inoffensives, même lorsqu'ils sont utilisés en petites concentrations (3, 20, –22, 25, 26, 28). Les préoccupations en matière de sécurité concernant leur utilisation sont fréquemment associées à l'utilisation de produits de contact à long terme, comme dans les conservateurs des médicaments utilisés par les patients atteints de glaucome, qui peuvent être exposés de manière chronique aux alcoolémie (22, 25, 26, 29).

Aller à:
CONTAMINATION ENVIRONNEMENTALE
Dans un rapport de 2006, l'EPA a reconnu la toxicité des BAC pour le milieu aquatique et ses habitants, tels que les poissons, les huîtres, les crevettes et les invertébrés, déconseillant le rejet de BAC dans les lacs, les océans ou d'autres eaux (3). Depuis lors, leur toxicité pour les organismes aquatiques, ainsi que pour d'autres animaux, a été bien établie par plusieurs groupes de recherche (30, 31). Malgré cela, des BAC ont été détectés dans les effluents d'eaux usées et dans d'autres environnements (tableau 1).

Les données concernant la détection des BAC dans l'environnement sont rares dans la littérature et les mesures récentes font défaut. Des taux d'alcoolémie ont été signalés dans les effluents d'eaux usées des hôpitaux, atteignant des concentrations de l'ordre du milligramme par litre (32, –34). D'autres effluents, comme ceux de la blanchisserie, des produits laitiers, des piscines communautaires, présentaient également des taux d'alcoolémie (32, 33) à diverses concentrations généralement inférieures à celles provenant des hôpitaux. Les usines de traitement des eaux usées typiques ne sont pas conçues pour traiter les contaminants du CAQ, ce qui entraîne le rejet d'au moins une partie d'entre eux dans l'environnement sous forme de micropolluants (35). Des concentrations variant de l'ordre du microgramme par litre ou microgramme par gramme ont été trouvées dans l'eau souterraine et recyclée (36), ainsi que dans des échantillons de sol (37). Des BAC ont également été détectés dans jusqu'à 3,5% des plus de 4 000 échantillons alimentaires analysés par l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) (38).

De tous les QAC testés par différents groupes de recherche, les BAC, principalement C12, C14 et C16, ont été trouvés à des concentrations plus élevées que dans les autres QAC (32, 33). L'incidence élevée des BAC pourrait être attribuée, au moins en partie, à leur popularité dans diverses applications, des produits de consommation tels que les gouttes pour les yeux, les shampooings et les mos
quito insecticides, aux désinfectants et antiseptiques utilisés dans les hôpitaux et les industries alimentaires. On ignore si l'utilisation généralisée de ces composés, le manque d'élimination appropriée ou une combinaison des deux ont contribué à l'incidence observée dans l'environnement. Nous estimons que l'élimination du BAC dans l'environnement est encore considérable, en particulier dans les pays qui ont une législation moins restrictive, comme les États-Unis. Des recherches plus approfondies sont toutefois nécessaires pour établir les niveaux actuels de BAC dans l'environnement, ainsi que les liens potentiels pour le développement de souches microbiennes résistantes, dont nous discuterons ensuite.

Aller à:
TOLÉRANCE ET RÉSISTANCE MICROBIENNES
L'utilisation de BAC pour des applications multiples, dont beaucoup entraînent inévitablement la génération et la libération de biocide résiduel, peut entraîner la présence d'environnements dans lesquels il existe une pression de sélection sur les microbes pour faire évoluer la résistance à ces produits chimiques (35). La capacité des bactéries à survivre et à se développer dans les BAC a été démontrée par le suivi des épidémies généralement associées à une mauvaise utilisation ou à une mauvaise dilution et stockage des désinfectants et des solutions antiseptiques (39). En fait, plusieurs éclosions ont été associées à des taux d'alcoolémie pendant 4 décennies (39), ce qui a motivé une série de recommandations visant à interrompre leur utilisation comme antiseptique (40, 41).

Les préoccupations concernant l'utilisation des BAC comme antiseptiques ne sont pas nouvelles, et les chercheurs ont observé des souches résistantes capables de survivre dans des solutions de BAC (0,1 à 0,4%) dès les années 1960 (42, 43). On sait que les bactéries peuvent s'adapter et augmenter leur tolérance aux produits chimiques stressants (44, 45), et de tels phénomènes ont été démontrés à plusieurs reprises pour les BAC. Fréquemment, les mutations adaptatives qui sélectionnent pour une tolérance ou une résistance accrue sont stables au niveau de la population et peuvent encore être observées pour les souches évoluées même après que la pression de sélection a été levée (46). Même si les concentrations rapportées varient en fonction de l'étude et des genres bactériens (tableau 1), il a été démontré que les bactéries peuvent évoluer pour survivre à des concentrations de BAC similaires à celles trouvées dans l'environnement et dans les produits de consommation (tableau 1).

Il est important de souligner que les termes «tolérance» et «résistance» ont été utilisés de manière interchangeable, en particulier lorsqu'ils sont liés aux biocides, ce qui pourrait conduire à une mauvaise interprétation des données (47, 48). La résistance est généralement comprise comme «l'insensibilité d'un micro-organisme à un traitement particulier dans un ensemble particulier de conditions» (47, 48). Plusieurs chercheurs ont défini la résistance en se basant uniquement sur une augmentation de la CMI (49, 50). Le terme tolérance a été utilisé à plusieurs reprises. Les souches tolérantes ont été définies comme celles dans lesquelles la CMI de l'antimicrobien pour elles n'a pas augmenté, mais la souche a pu survivre à la destruction, par exemple en réduisant la croissance (51). Les souches tolérantes ont également été définies comme celles dans lesquelles la CMI des antimicrobiens augmentait par rapport aux témoins (48). Nous pensons que le terme général «diminution de la sensibilité» est souvent plus approprié pour décrire les augmentations observées de la CMI pour les biocides, y compris les exemples suivants.

Des souches de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA) ont évolué dans les BAC (52), doublant la CMI des BAC de 5 à 10 mg / litre, après une période d'adaptation. Les CMI des BAC ont été multipliées par 4 pour Campylobacter coli après une exposition au produit chimique pendant 15 jours (46). Les souches d'Escherichia coli K-12 exposées à des concentrations croissantes de BAC ont pu survivre à une concentration de 92 mg / litre de BAC, ce qui était huit fois plus élevé que la concentration à laquelle la souche mère pouvait survivre (53). Une autre étude a montré que les CMI des alcoolémie étaient passées de 4 à 256 mg / litre pour Salmonella enterica serovar Virchow et dépassaient 1 000 mg / litre pour E. coli O157 (54). Le principal pathogène d'origine alimentaire aux États-Unis, Listeria monocytogenes, est également capable de diminuer sa sensibilité aux BAC. Trois souches différentes (H7550, SK2802 et J0161) de L. monocytogenes provenant d'épidémies et de cas de maladie ont été exposées à des BAC, et des isolats avec des augmentations jusqu'à 3 fois (10 à 30 mg / litre) dans les CMI des BAC ont été obtenus pour toutes les souches (55).

Le Pseudomonas sp. les souches peuvent naturellement résister aux concentrations les plus élevées de BAC. Pseudomonas aeruginosa survit à des taux d'alcoolémie allant jusqu'à 1 600 et 1 200 mg / litre avec ou sans adaptation préalable au produit chimique, respectivement (56). La CMI des BAC pour la souche isolée Pseudomonas sp. BIOMIG1 était de 1 024 mg / litre (57). La récalcitance plus élevée de Pseudomonas spp. peut expliquer pourquoi, après avoir exposé des communautés microbiennes complexes à des BAC, il y a eu un enrichissement en espèces de Pseudomonas, avec une diminution de la diversité microbienne (58, 59). Dans une autre étude, P. aeruginosa NCIMB 10421 a été cultivé en culture continue et la concentration en BAC a été progressivement augmentée pendant environ 30 jours. Les CMI des BAC sont passées de 25 mg / litre à plus de 350 mg / litre, et la souche adaptée avait une meilleure aptitude.
lors de la compétition avec la souche mère en présence de BAC, en particulier avec une déplétion en magnésium et la présence de glucose dans le milieu (60).

Une étude récente a remis en question l'utilisation de solutions aqueuses de BAC pour déterminer leur activité contre les micro-organismes, démontrant que les BAC dans des formulations à usage réel (avec des tensioactifs et des agents chélatants) sont plus efficaces pour contrôler la croissance microbienne (59). Malgré cette découverte, les souches présentant une sensibilité réduite aux BAC peuvent non seulement se développer et être sélectionnées dans des conditions de laboratoire contrôlées, mais elles ont également été isolées directement à partir de scénarios de cas réels, des environnements dans lesquels les BAC sont fréquemment utilisés comme biocide. Des souches du pathogène L. monocytogenes isolées dans divers environnements, tels que des usines de transformation des aliments, des produits alimentaires, des patients et des animaux, ont été signalées comme ayant une sensibilité réduite aux BAC. Ces souches allaient de 8% (49) et 10% (50) à 40% (61) et 45% (62) du nombre total d'isolats dans ces environnements.
MÉCANISMES MICROBIENS DE TOLÉRANCE ET DE RÉSISTANCE
Le mode d'action des QAC, y compris les BAC, implique la perturbation et la rupture des bicouches membranaires par les chaînes alkyle et la perturbation de la distribution de charge de la membrane par l'azote chargé (63). En conséquence, la sensibilité aux BAC peut émerger par une combinaison de mécanismes (56), dont beaucoup sont liés à la membrane cellulaire. Les mécanismes proposés dans la littérature incluent les changements dans la composition globale de la membrane, la régulation négative des porines, la surexpression ou la modification des pompes d'efflux, le transfert horizontal de gènes des éléments de transposon et des facteurs de stress, la formation de biofilm et la biodégradation (Fig.1B).
Les changements dans la composition de la membrane ont longtemps été associés à une diminution de la sensibilité aux BAC (64, 65). Il a été démontré que les souches résistantes de P. aeruginosa avaient des compositions de phospholipides et d'acides gras différentes par rapport à une souche sensible (64). D'autres travaux ont démontré que l'exposition de Bacillus cereus aux BAC induisait des gènes impliqués dans le métabolisme des acides gras et provoquait des changements dans la composition en acides gras de la membrane (66). Cependant, les auteurs n'ont pas évalué si les souches exposées présentaient un phénotype tolérant. Une souche d'E. Coli avec une sensibilité réduite aux BAC s'est avérée avoir une composition en lipopolysaccharides différente de celle de la souche sensible (64). Récemment, il a été suggéré que les souches de Pseudomonas pourraient partiellement s'adapter aux BAC en stabilisant la charge membranaire grâce à l'augmentation de l'expression du gène de synthèse de la polyamine et des mutations dans pmrB (56).
Il a été suggéré que l'afflux réduit de BAC contribue à une diminution de la sensibilité au biocide. Comme on pense que l'adsorption des QAC se produit à travers les porines (63), une diminution de la sensibilité pourrait être obtenue, en théorie, par une régulation négative des porines. Conformément, la régulation négative des gènes pour plusieurs porines a été associée à des souches de Pseudomonas (56, 67) et d'E. Coli (53) moins sensibles aux BAC. Un niveau inférieur de la porine OmpF dans la membrane d'E. Coli a diminué la sensibilité de la souche aux BAC (64). Une relation causale entre un produit désinfectant contenant des BAC et la régulation négative des porines a été démontrée pour Mycobacterium smegmatis; les mutants knock-out pour les porines Msp étaient moins sensibles au biocide que ne l'était le type sauvage (68). Cependant, l'utilisation d'une formulation désinfectante par les auteurs limite la mesure dans laquelle l'effet observé peut être attribué aux BAC, aux autres composants de la formule ou au mélange. Des études complémentaires sont nécessaires pour renforcer le lien entre la tolérance aux BAC et la régulation négative des porines.
La présence ou la régulation à la hausse de certaines familles de pompes à efflux a été associée à une résistance multidrogue et à une diminution de la sensibilité aux BAC dans plusieurs genres de bactéries. La résistance via un efflux accru abaisse la concentration de biocide à l'intérieur de la cellule, permettant aux bactéries de survivre contre des concentrations environnementales plus élevées du produit chimique. Un tel cas est celui des protéines Qac, un groupe de protéines d'efflux multidrogues fréquemment associées à la résistance aux BAC (69). Dans le pathogène d'origine alimentaire L. monocytogenes, la pompe d'efflux Mrdl (70) et la pompe d'efflux EmrE (71) ont été associées à une résistance aux BAC. Dans les isolats de L. monocytogenes, la sensibilité aux BAC et aux antimicrobiens pouvait être rétablie lorsque l'inhibiteur d'efflux était ajouté au milieu contenant une souche préalablement adaptée et résistante. Cela suggère au moins un rôle partiel des pompes d'efflux pour la résistance aux BAC dans cet organisme (55). La protéine d'efflux MdfA a contribué à une résistance accrue aux BAC chez E. coli (72). Pour le phytopathogène Pseudomonas syringae, le mutant de type pompe MexAB-OprM knockout de type résistance-nodulation-division (RND) a montré une sensibilité accrue aux BAC (73). Une autre pompe à efflux, la PmpM de la famille des multi-médicaments et extrusion de toxines (MATE), de P. aeruginosa, a contribué à une diminution de la sensibilité aux BAC lorsqu'elle est exprimée dans un plasmide d'E. Coli (74). En conséquence, l'exposition des souches de Pseudomonas aux BAC pendant une longue période a entraîné la surexpression de gènes de pompe à efflux multidrogues (56). Des mutations dans le nfxB, un régulateur du système d'efflux Mex, ainsi que la surexpression des systèmes d'efflux MexAB-OprM et MexCD-OprJ et la régulation à la baisse de mexR, un répresseur du système Mex, étaient également corrélées à une diminution de la sensibilité aux BAC dans P aeruginosa (60).
Les éléments de résistance, comme les pompes à efflux, semblent souvent associés à d'autres gènes, tels que les éléments mobiles et les transposases (75), ce qui contribue à leur dissémination dans les populations bactériennes et au maintien de phénotypes tolérants et résistants. Le transposon Tn6188 était associé à des souches de L. monocytogenes avec une tolérance accrue aux BAC. Il comprenait trois transposases et une protéine similaire aux protéines d'efflux Smr, EmrE et Qac (75). Les souches de L. monocytogenes responsables d'éclosions au Canada avaient une isla génomique
nd contenant une résistance multiple, une réponse au stress et des gènes associés à la virulence (76), qui comprenaient une pompe d'efflux impliquée dans la résistance aux BAC (71). Un transfert de gène horizontal réussi de gènes associés à la résistance de Listeria innocua et de Listeria welshimeri non pathogènes résistants au BAC vers le L. monocytogenes pathogène se produit, et cela suggère que des souches non pathogènes plus courantes fréquemment exposées au biocide dans les usines de transformation des aliments peuvent agir comme résistance réservoirs (77).
Des facteurs tels que la présence de biofilms peuvent affecter la capacité d'un biocide à contrôler et éliminer les micro-organismes (78). Les biofilms sont des communautés de micro-organismes mono- ou multi-espèces attachés à des surfaces solides entourées de leur matrice d'exopolysaccharides sécrétées. La formation de biofilm représente l'un des mécanismes de résistance et de tolérance explorés par les bactéries pour éviter et se protéger contre les environnements stressants (79). Les communautés bactériennes des biofilms ont une capacité accrue de survivre aux antiseptiques et aux désinfectants, tels que les BAC, par rapport aux cellules planctoniques (80). L'exposition de Salmonella enterica à 0,02% des BAC (2 fois plus élevée que la CMI pour les cellules planctoniques) pendant 10 à 90 minutes, bien qu'elle réduise le nombre de cellules, n'a pas réussi à éradiquer le biofilm (79).
La tolérance aux BAC peut être plus élevée pour les biofilms multi-espèces que pour les biofilms mono-espèces, comme ce fut le cas pour un biofilm bi-espèce avec L. monocytogenes et Pseudomonas putida (78, 81). Ce résultat peut s'expliquer en partie par la pression de sélection pour la déformation ayant une résistance intrinsèque plus élevée au biocide (78). Comme mentionné précédemment, les espèces de Pseudomonas ont naturellement une meilleure capacité à survivre à des concentrations plus élevées de BAC (56, 57). Leur présence dans la communauté des biofilms pourrait contribuer à une tolérance accrue par rapport aux autres biofilms monospécifiques.
Les cas mentionnés ci-dessus démontrent la meilleure capacité des cellules individuelles et des cellules multi-espèces à survivre à la présence de biocides dans les biofilms par rapport aux cellules planctoniques. De plus, l'exposition au biocide peut occasionnellement augmenter la formation de biofilm par les bactéries (82, –84). L'exposition continue des bactéries aux BAC a entraîné des biofilms plus épais, comme observé avec la microscopie électronique à balayage (SEM) (84). Les souches d'E. Coli isolées de l'industrie laitière qui étaient moins sensibles aux BAC et aux antibiotiques avaient également une capacité accrue à former des biofilms (82). Les souches sensibles sont également devenues des formateurs de biofilm puissants après une période d'adaptation (exposition) aux BAC (82). L'exposition aux BAC a induit la formation de biofilm par Staphylococcus epidermidis CIP53124, bien que le même effet n'ait pas été observé pour les autres espèces testées (83).
Enfin, certaines communautés microbiennes et espèces telles que Pseudomonas spp. sont capables de dégrader les BAC, de les convertir en produits chimiques moins toxiques et de les utiliser comme substrats secondaires et sources d'énergie (58, 85). La dégradation des BAC par désalkylation diminue sa toxicité pour les microorganismes (86). Une étude des communautés microbiennes a suggéré que Pseudomonas sp. la souche BIOMIG1 était responsable de la biodégradation des BAC, probablement via la dioxygénase (57). La dégradation des BAC dans des conditions de réduction des nitrates en présence d'une culture méthanogène obtenue à partir d'un digesteur anaérobie a également été démontrée (87). La transformation a été déterminée comme abiotique par une substitution nucléophile avec du nitrite qui a généré du benzonitrile (87).
Compte tenu du mode d'action des BAC par rupture membranaire (63) et des mécanismes généraux décrits ci-dessus de réponse bactérienne par modification membranaire (64, 65), surexpression des pompes d'efflux multidrogues (56, 70, -74) et formation de biofilm ( 78, 79, 81), nous prévoyons un certain niveau de résistance croisée à d'autres antimicrobiens, qui est décrit ci-après.

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RÉSISTANCE CROISÉE AUX ANTIBIOTIQUES
La résistance croisée est le phénomène dans lequel l'exposition à un produit chimique donne un avantage pour la survie dans un produit chimique distinct (44, 45). La résistance croisée entre les antiseptiques, les désinfectants et les antibiotiques a été complètement décrite dans la littérature, y compris des cas impliquant des BAC.
Les antibiotiques oxacilline, céfazoline et ofloxacine avaient des CMI plus élevées dans les souches de S. aureus résistantes à la méthicilline (SARM) évoluées en présence de BAC (52). Les souches de SARM non adaptées aux BAC étaient déjà résistantes à l'ofloxacine, tel que défini par les normes EUCAST (88), et les CMI de l'antibiotique ont été multipliées par 4 pour les souches adaptées (52). Des résultats similaires ont été observés avec E. coli (53, 54, 89). La souche de laboratoire E. coli K-12 s'est adaptée à des concentrations croissantes de BAC. Cela a abouti à plusieurs antibiotiques, tels que l'ampicilline, la ciprofloxacine et l'acide nalidixique, augmentant la CMI d'une telle souche (53). Les CMI pour plusieurs antibiotiques ont également augmenté après adaptation aux BAC pour la souche pathogène E. coli O157 (54), et la même chose a été observée pour E. coli ATCC 11775 et DSM 682 (89). Dans certains cas, des souches d'E. Coli adaptées aux BAC sont devenues résistantes aux
biotiques, tels que définis par EUCAST (88), tels que le chloramphénicol (54, 89) et l'ampicilline (89). Les CMI de plusieurs antibiotiques ont également augmenté après adaptation aux BAC pour les bactéries de Salmonella serovar Virchow (54). Ces souches sont devenues résistantes à l'amoxicilline, telle que définie par EUCAST (88), après exposition à des BAC. Les souches de L. monocytogenes adaptées aux BAC ont montré une sensibilité diminuée à la fois à la ciprofloxacine et à la gentamicine (55). P. aeruginosa a évolué en présence de BAC en culture continue, d'autre part, a présenté des sensibilités variées aux antibiotiques. La souche adaptée PA-29 était moins sensible à la ciprofloxacine mais plus sensible à la minocycline, qui est un antibiotique similaire à la tétracycline (60). Les auteurs pensaient que l'augmentation de la sensibilité à la minocycline était due à une diminution de l'expression du système de pompe à efflux MexXY-OprM observée pour la souche adaptée (60), qui joue un rôle dans la résistance à un analogue de la minocycline (90). Cependant, ils n'ont pas confirmé cette hypothèse.
Outre les souches isolées, des preuves de résistance croisée entre les BAC et les antibiotiques ont été démontrées pour les communautés microbiennes. L'exposition de communautés microbiennes complexes aux BAC a non seulement diminué la diversité globale de la population, mais a également entraîné une diminution de la sensibilité à trois antibiotiques cliniquement pertinents, la pénicilline, la tétracycline et la ciprofloxacine (58).
La preuve de la résistance croisée entre les BAC et les antibiotiques ne se limite pas exclusivement aux expériences et souches contrôlées en laboratoire. Suite à l'isolement des souches de S. aureus chez les patients, la CMI des BAC a augmenté pour plus de 100 isolats, ce qui correspond à environ la moitié des isolats. Les isolats résistants au BAC hébergeant des plasmides avec les gènes qacA et qacB étaient également moins sen

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