ACIDE BENZILIQUE

Acide benzilique est un composé organique de formule C14H12O3 ou (C6H5)2(HO)C(COOH).
L'acide benzilique est un acide aromatique cristallin blanc, soluble dans de nombreux alcools primaires.
L'acide benzilique, également connu sous le nom d'acide diphényl glycolique ou d'acide hydroxydiphényl acétique, est utilisé dans la synthèse organique comme point de départ pour la préparation de produits pharmaceutiques à base de glycolate.
Les produits non classés fournis par Spectrum indiquent une qualité adaptée à un usage industriel général ou à des fins de recherche et ne conviennent généralement pas à la consommation humaine ou à un usage thérapeutique.

Numéro CAS : 76-93-7
Numéro CE : 200-993-2
Nom IUPAC : Acide hydroxydi(phényl)acétique
Formule chimique : C14H12O3

Autres noms : Acide benzilique, 76-93-7, Acide diphénylglycolique, Acide 2-hydroxy-2,2-diphénylacétique, Acide benzylique, Acide hydroxy(diphényl)acétique, Acide diphénylhydroxyacétique, Acide glycolique, diphényl-, Acide hydroxydiphénylacétique, Acide diphénylhydroxyacétique, Benzilsaeure, Acide alpha-hydroxy-2,2-diphénylacétique, Acide 2,2-diphényl-2-hydroxyacétique, Acide alpha-hydroxy-alpha-phénylbenzèneacétique, NSC 2830, Acide alpha-phénylmandélique, MFCD00004447, Acide benzèneacétique, .alpha.-hydroxy-.alpha.-phényl-, 8F6J993XXR, Acide mandélique, .alpha.-phényl-, Acide alpha,alpha-diphénylglycolique, CHEBI:39414, Acide benzèneacétique, alpha-hydroxy-alpha-phényl-, NSC-2830, acide .alpha.,.alpha.-diphénylglycolique, acide .alpha.-hydroxy-2,2-diphénylacétique, acide alpha,alpha-diphényl-alpha-hydroxyacétique, acide .alpha.-hydroxy-.alpha.-phénylbenzèneacétique, acide .alpha.,.alpha.-diphényl-.alpha.-hydroxyacétique, acide mandélique, alpha-phényl-, EINECS 200-993-2, Acide diphénylhydroxyacétique [français], BRN 0521402, UNII-8F6J993XXR, Acide benzillique, AI3-06300, HSDB 7709, 4hnc, acide 2-hydroxy-2,2-diphényl-acétique, Acide benzilique, >=99 %, ACIDE BENZILIQUE [MI], SCHEMBL7066, Oprea1_231381, ACIDE BENZILIQUE [HSDB], CHEMBL578171, DTXSID0058805, BDBM81768, NSC2830, acide .alpha.-hydroxydiphénylacétique, BBL013081, ICCB1_000122, STK315343, AKOS000120948, NSC_5311391, NCGC00165988-01, AC-13764, VS-03659, acide alpha-phényl-alpha-hydroxyphénylacétique, CAS_6581-06-2, B0052, NS00037863, D88594, A838905, Q411740, SR-01000400770, IMPURETÉ A DE CHLORURE DE TROSPIUM [IMPURETÉ EP], SR-01000400770-1, W-104335, ACIDE DIPHÉNYL-HYDROXY-ACÉTIQUE (ACIDE BENZILIIQUE), impureté A de trospium, étalon de référence de la Pharmacopée européenne (EP), 0UT, InChI=1/C14H12O3/c15-13(16)14(17,11-7-3-1-4-8-11)12-9-5-2-6-10-12/h1-10,17H,(H,15,16

Utilisations de l'acide benzilique :
L'acide benzilique est utilisé dans la fabrication de produits pharmaceutiques à base de glycolate, notamment le clidinium, la dilantine, le flutropium et le mépenzolate, qui sont des antagonistes des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine.
L'acide benzilique est utilisé dans la fabrication de l'agent incapacitant 3-quinuclidinyl benzilate (BZ) et est réglementé par la Convention sur les armes chimiques.

L'acide benzilique est également surveillé par les forces de l'ordre de nombreux pays, en raison de son utilisation dans la fabrication de drogues hallucinogènes.
Utilisation : L'acide benzilique est une impureté du Trospium.
Le trospium est un dérivé de la tropine ayant une propriété anticholinergique, qui est utilisé dans le traitement de l'incontinence urinaire comme antispasmodique.

Propriétés chimiques de l'acide benzilique
L'acide benzilique se présente sous la forme d'une poudre blanche
Un acide aromatique cristallin blanc soluble dans de nombreux alcools primaires, qui peut être préparé en chauffant un mélange de benzyle, d'alcool et d'hydroxyde de potassium.

Utilisations de l'acide benzilique
L'acide benzilique est une impureté du Trospium (T892800), un dérivé de tropine avec une activité anticholinergique et un agent antispasmodique.

Préparation de l'acide benzilique
L'acide benzilique peut être préparé en chauffant un mélange de benzyle, d'éthanol et d'hydroxyde de potassium.
Une autre préparation, réalisée par Liebig en 1838, est la dimérisation du benzaldéhyde en benzile, qui est transformé en produit par la réaction de réarrangement de l'acide benzilique.

Le réarrangement de l'acide benzilique se produit avec un rendement supérieur à 90 % pour le benzile lui-même et avec des rendements inférieurs pour les benziles substitués, selon le type et le nombre de groupes.
Dans plusieurs cas où les groupes de substitution étaient en position ortho par rapport aux groupes carbonyle, le réarrangement se déroule avec des rendements de 60 à 70 %, par exemple, l'o-tolil et la mésityl phényl dicétone.

Il a été constaté que Nesitil était suffisamment gêné pour qu'aucun réarrangement détectable ne se produise.
Le but de ce travail était de localiser le point au-delà duquel le réarrangement n'a plus lieu en raison d'un encombrement stérique.
Le plan consistait à augmenter progressivement l'encombrement jusqu'à ce que le réarrangement soit empêché ; la réaction a été réalisée en utilisant trois dicétones encombrées.

L'acide benzilique est utilisé dans la fabrication de produits pharmaceutiques à base de glycolate, notamment le clidinium, la dilantine, le flutropium et le mépenzolate, qui sont des antagonistes des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine.

L'acide benzilique est un acide aromatique cristallin blanc soluble dans de nombreux alcools primaires.
L'acide benzilique peut être préparé en chauffant un mélange de benzyle, d'alcool et d'hydroxyde de potassium.
L'autre mode de préparation est le benzaldéhyde, qui se dimérise en benzile et est ensuite transformé par réarrangement de l'acide benzilique en acide benzilique.
Cette réaction fut également le premier exemple de réarrangement de l'acide benzilique réalisé par Liebig en 1838.

Principe : Dans la première étape, le groupe alcool de la benzoïne est oxydé en groupe cétone formant du benzyle en présence d'acide nitrique concentré.
La nitration du cycle aromatique ne se produit pas car l’acide sulfurique est totalement absent dans l’ensemble du processus.
Dans la deuxième étape du traitement avec l'ion hydroxyde, un réarrangement moléculaire se produit en 1,2-dicétone formant un sel de potassium d'acide α-hydroxy qui, lors de l'acidification, donne de l'acide α-hydroxy (acide benzilique).

Depuis sa découverte, le réarrangement de l'acide benzilique a fait l'objet d'un certain nombre d'études mécanistiques et a été utilisé avec succès dans des étapes clés de la synthèse d'un certain nombre de molécules cibles importantes.
Dans cette revue, nous examinons les progrès qui ont été réalisés au cours des 20 dernières années dans la compréhension du mécanisme de ce réarrangement (y compris les aspects stéréochimiques), tout en passant en revue certaines synthèses importantes où ce réarrangement particulier a été utilisé comme étape clé.

Conseils généraux
Consultez un médecin. Montrez cette fiche de données de sécurité au médecin traitant.
Sortez de la zone dangereuse.

Référence(s) de synthèse
Journal de chimie organique, 29, p. 1631, 1964 DOI: 10.1021/jo01029a509

Profil de sécurité
Modérément toxique par voie sous-cutanée.
Légèrement toxique par ingestion.
Lorsqu'il est chauffé jusqu'à décomposition, il émet une fumée âcre et des vapeurs irritantes.

Méthodes de purification
Cristalliser l'acide benzilique à partir de *benzène (environ 6 ml/g) ou d'eau chaude.

Pour la plupart des expériences que nous avons réalisées ce semestre, nous avons cherché à convertir un produit chimique en un autre à l'aide de différentes méthodes.
Pour un chimiste organique synthétique, le produit d’une réaction est souvent utilisé comme réactif dans une autre.
C'est également la situation qui se produit en biochimie, où différentes voies chimiques utilisent un produit nouvellement synthétisé comme réactif pour la réaction suivante dans cette voie.

Ceci est particulièrement important pour l’expérience actuelle car la première transformation chimique se produit en utilisant une vitamine comme « coenzyme » pour la synthèse de la benzoïne.
Alors que les enzymes sont normalement considérées comme les catalyseurs biologiques des cellules, l’acide benzilique est souvent une coenzyme, dérivée d’une vitamine, qui effectue réellement la transformation biochimique.
La thiamine, vitamine B1, sera utilisée dans l’expérience actuelle pour convertir le benzaldéhyde en benzoïne.

La benzoïne produite lors de la première expérience sera ensuite utilisée dans la seconde pour produire du benzile.
De même, le benzile sera ensuite utilisé pour synthétiser l’acide benzilique.
D’où une synthèse en plusieurs étapes de différents composés.
Ces nouveaux composés peuvent ensuite être utilisés dans diverses applications différentes, dont certaines à des fins médicinales.

L'étudiant peut rechercher leurs utilisations ultimes pour constater qu'aucune synthèse chimique n'est vaine.
La dernière expérience demande à l'étudiant de concevoir une méthode pour convertir le benzaldéhyde en acide benzoïque, en utilisant peut-être des méthodes d'oxydation utilisées précédemment, ou d'utiliser une méthode qui pourrait être nouvelle pour l'étudiant, voire quelque chose qui n'a pas été discuté auparavant pendant le cours ou le laboratoire.
Par conséquent, pour fournir une variété de méthodes de production d'acide benzoïque, les étudiants doivent travailler de manière indépendante, en examinant les méthodes générales d'oxydation pour convertir les aldéhydes en acides obtenus en recherchant dans la littérature chimique.

Mécanisme de réaction
La réaction est représentative des réarrangements 1,2.
Le mécanisme de réaction établi de longue date a été proposé pour la première fois dans son intégralité par Christopher Kelk Ingold, et a été mis à jour avec des données in silico comme indiqué ci-dessous.
La réaction est globalement du second ordre en termes de vitesse, étant du premier ordre en dicétone et du premier ordre en base.

Un anion hydroxyde attaque l'un des groupes cétone en 1 dans une addition nucléophile pour former l'alcoxyde.
L'étape suivante nécessite une rotation de liaison vers le conformère 3 qui place le groupe migrant R en position pour attaquer le deuxième groupe carbonyle.
Dans une étape concertée, le groupe R migrant attaque le groupe α-carbonyle formant un autre alcoxyde avec formation concomitante d'un groupe céto sur l'autre carbone.

Cette étape de migration est déterminante en termes de débit.
Cette séquence ressemble à une substitution acyle nucléophile.
Les calculs montrent que lorsque R est un méthyle, l'accumulation de charge sur ce groupe dans l'état de transition peut atteindre 0,22 et que le groupe méthyle est positionné entre la liaison carbone-carbone centrale !

Le réarrangement de l'acide benzilique est formellement le réarrangement 1,2 des 1,2-dicétones pour former des acides α-hydroxy-carboxyliques à l'aide d'une base.
Cette réaction tire son nom de la réaction du benzile avec l'hydroxyde de potassium pour former l'acide benzilique.
Réalisé pour la première fois par Justus von Liebig en 1838, l'acide benzilique est le premier exemple rapporté d'une réaction de réarrangement.

Masse molaire : 228,247 g·mol−1
Aspect : solide blanc
Densité : 1,08 g/cm3
Point de fusion : 150 à 152 °C

Point d'ébullition : 180 °C
Solubilité dans l'eau : 2 g/L (20 °C)
Poids moléculaire : 228,24 g/mol
XLogP3 : 2.3

Nombre de donneurs de liaisons hydrogène : 2
Nombre d'accepteurs de liaisons hydrogène : 3
Nombre de liaisons rotatives : 3
Masse exacte : 228,078644241 g/mol

Masse monoisotopique : 228,078644241 g/mol
Surface polaire topologique : 57,5 Ų
Nombre d'atomes lourds : 17
Complexité : 245
Nombre d'unités liées de manière covalente : 1
Le composé est canonisé : Oui

L'acide benzilique est devenu une réaction classique en synthèse organique et a été révisé à de nombreuses reprises auparavant.
L'acide benzilique peut être considéré comme une réaction de dismutation intramoléculaire, car un centre carboné est oxydé tandis que l'autre est réduit.

Il a été démontré que la réaction fonctionne sur des substrats aromatiques, semi-aromatiques, aliphatiques et hétérocycliques.
La réaction fonctionne mieux lorsque les groupes fonctionnels cétones n'ont pas de protons énolisables adjacents, car cela permet à la condensation aldolique d'être compétitive.
La réaction est formellement une contraction d'anneau lorsqu'elle est utilisée sur des dicétones cycliques.
Il a été constaté que les groupes aryles de l'acide benzilique migrent plus facilement que les groupes alkyles et que les groupes aryles avec des groupes attracteurs d'électrons migrent plus rapidement.

L'acide carboxylique intermédiaire est moins basique que l'alcoxyde et par conséquent un transfert de protons réversible a lieu favorisant l'intermédiaire qui est protoné lors du traitement acide jusqu'à l'acide α-hydroxy-carboxylique final.
Les calculs montrent qu'une description précise de la séquence de réaction est possible avec la participation de molécules d'eau assumant la responsabilité de la stabilisation de l'accumulation de charge.
Ils fournissent également une navette pour le transfert efficace d'un proton dans la formation d'un intermédiaire.

Le mécanisme ci-dessus est cohérent avec toutes les preuves expérimentales disponibles.
L'équilibre entre les espèces 1 et 2 est confirmé par des expériences de marquage isotopique au 18O.
Dans l'eau deutérée, l'échange d'oxygène du carbonyle se produit beaucoup plus rapidement que le réarrangement, ce qui indique que le premier équilibre n'est pas l'étape déterminante de la vitesse.

D'autres expériences ont montré un taux relatif plus élevé dans un système de solvant deutéré par rapport à un système de solvant non deutéré de composition par ailleurs identique.
Cela a été expliqué comme étant dû à la plus grande basicité relative de l'anion hydroxyde deutéré par rapport à l'anion hydroxyde normal, et a été utilisé pour indiquer que la migration de l'hydrogène ne se produisait pas dans l'étape déterminante de la vitesse de la réaction.
Cela exclut un mécanisme concerté pour la réaction, car le transfert d’hydrogène se produirait lors de l’étape déterminante de la vitesse.

Variations
Réarrangement des esters benzyliques
Cette réaction est identique au réarrangement normal de l’acide benzilique, sauf qu’un anion alcoxyde ou amide est utilisé à la place d’un ion hydroxyde.
L'alcoxyde utilisé ne doit pas être facilement oxydable (comme l'éthoxyde de potassium) car cela favorise la voie de réduction de Meerwein-Ponndorf-Verley comme réaction secondaire.
La réaction est globalement du second ordre en termes de vitesse, du premier ordre en termes d'alcoxyde et du premier ordre en termes de dicétone.
Le produit de la réaction est un α-hydroxy-ester ou un α-hydroxy-amide.

Réarrangement alpha-cétol
Le réarrangement alpha-cétol est une interconversion d'un hydroxyle alpha en un carbonyle vers les groupes carbonyle et hydroxyle complémentaires, avec migration d'un substituant.
L'acide benzilique est mécaniquement équivalent au réarrangement de l'acide benzyllique au point suivant l'attaque du 1,2-dicarbonyle par le nucléophile.
Cette variation de la réaction est connue pour se produire dans de nombreux substrats portant le groupe fonctionnel acyloïne.

Question:
Pourquoi l'acide benzilique ne précipite-t-il qu'en solution acide et pourquoi le pH doit-il être < 2 pour précipiter l'acide benzilique ?

Effet du pH sur la structure :
Le pH de la solution peut être utilisé pour évaluer l’acidité ou l’alcalinité d’une solution.
Le pH de la solution est important car la structure de certains composés peut être modifiée à différentes valeurs de pH.
Certains composés ont des groupes dans leurs structures qui peuvent subir des réactions acido-basiques.

L'acide benzilique a été synthétisé par une réaction en plusieurs étapes à partir du matériau de départ, le benzaldéhyde, et par la formation de benzoïne et de benzile.
La première réaction a produit de la benzoïne en utilisant le catalyseur chlorhydrate de thiamine, suivie d'une réaction d'oxydation pour produire du benzile et d'un réarrangement pour synthétiser l'acide benzilique.
En utilisant la cristallisation, les produits solides purs de chaque étape ont été collectés et analysés par spectroscopie IR, RMN et autres propriétés physiques.

À propos de l'acide benzilique
L'acide benzilique est enregistré dans le cadre du règlement REACH et est fabriqué et/ou importé dans l'Espace économique européen, pour une utilisation intermédiaire uniquement.
L'acide benzilique est utilisé en formulation ou en reconditionnement, sur les sites industriels et en fabrication.