ПРОДУКТЫ

ЦИКЛОДЕКСТРИН

Циклодекстрины (CD / CD) = Celdex

Cas №: 12619-70-4

Циклодекстрины состоят из 5 или более единиц α-D-глюкопиранозида, связанных 1-> 4, как в амилозе (фрагмент крахмала).
Самый большой циклодекстрин содержит 32 1,4-ангидроглюкопиранозидных звена, в то время как в качестве плохо охарактеризованной смеси также известны по меньшей мере 150-членные циклические олигосахариды.
Типичные циклодекстрины содержат ряд мономеров глюкозы от шести до восьми звеньев в кольце, образующих форму конуса:

α (альфа) -циклодекстрин: 6 субъединиц глюкозы
β (бета) -циклодекстрин: 7 субъединиц глюкозы
γ (гамма) -циклодекстрин: 8 субъединиц глюкозы

Циклодекстрины входят в состав более чем 30 различных одобренных лекарств.
Обладая гидрофобным внутренним и гидрофильным внешним видом, циклодекстрины образуют комплексы с гидрофобными соединениями.
Альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин в целом признаны безопасными FDA США.
Их применяли для доставки различных лекарств, включая гидрокортизон, простагландин, нитроглицерин, итраконазол, хлорамфеникол.
Циклодекстрин придает растворимость и стабильность этим лекарствам.
Циклодекстриновые соединения включения циклодекстринов с гидрофобными молекулами способны проникать в ткани организма, их можно использовать для высвобождения биологически активных соединений в определенных условиях.
В большинстве случаев механизм контролируемой деградации таких комплексов основан на изменении pH водных растворов, что приводит к потере водородных или ионных связей между молекулами хозяина и гостями.
Альтернативные способы разрушения комплексов используют нагревание или действие ферментов, способных расщеплять -1,4-связи между мономерами глюкозы. Было также показано, что циклодекстрины усиливают проникновение лекарств через слизистые оболочки.

Хроматография
β-циклодекстрины используются для получения сред с неподвижной фазой для разделения ВЭЖХ.

Другой
Циклодекстрины связывают ароматы. Такие устройства способны выделять ароматы во время глажки или при нагревании человеческим телом.
Такое обычно используемое устройство представляет собой типичный «сушильный лист».
Тепло сушилки для белья выделяет аромат на одежду.
Они являются основным ингредиентом Febreze, который утверждает, что β-циклодекстрины «улавливают» соединения, вызывающие запах, тем самым уменьшая запах.

Циклодекстрины также используются для производства спиртового порошка путем инкапсуляции этанола. При смешивании с водой из порошка получается алкогольный напиток.

Состав
Структура тороида γ-CD, показывающая пространственное расположение.
Типичные циклодекстрины состоят из 6-8 глюкопиранозидных единиц.
Эти субъединицы связаны 1,4-гликозидными связями.
Циклодекстрины. Циклодекстрины имеют тороидальную форму, при этом большее и меньшее отверстия тороида подвергаются воздействию вторичных и первичных гидроксильных групп растворителя соответственно.
Благодаря такому расположению внутренняя часть тороидов не является гидрофобной, но значительно менее гидрофильной, чем водная среда, и, таким образом, способна принимать другие гидрофобные молекулы.
Напротив, внешний вид является достаточно гидрофильным, чтобы придать циклодекстринам (или их комплексам) растворимость в воде.
Они не растворяются в типичных органических растворителях.

Синтез
Циклодекстрины получают путем ферментативной обработки крахмала.
Обычно циклодекстрингликозилтрансфераза (CGTase) используется вместе с α-амилазой.
Сначала крахмал разжижается либо тепловой обработкой, либо с использованием α-амилазы, затем добавляется CGTase для ферментативного превращения.
CGTases продуцируют смеси циклодекстринов, таким образом, продукт превращения приводит к смеси трех основных типов циклических молекул в соотношениях, которые строго зависят от используемого фермента: каждая CGTase имеет свое собственное характерное соотношение синтеза α: β: γ.
Очистка трех типов циклодекстринов использует различную растворимость молекул в воде: β-ЦД, который плохо растворим в воде (при 25 ° C), может быть легко извлечен путем кристаллизации, в то время как более растворимые α- и γ-ЦД (145 и 232 г / л соответственно) обычно очищают дорогостоящими и трудоемкими методами хроматографии.
В качестве альтернативы на стадии ферментативного превращения можно добавить «комплексообразующий агент»: такие агенты (обычно органические растворители, такие как толуол, ацетон или этанол) образуют комплекс с желаемым циклодекстрином, который впоследствии осаждается.
Образование комплекса приводит к превращению крахмала в синтез осажденного циклодекстрина, тем самым обогащая его содержание в конечной смеси продуктов.
Wacker Chemie AG использует специальные ферменты, которые могут продуцировать альфа-, бета- или гамма-циклодекстрин.
Циклодекстрин очень ценен, особенно для пищевой промышленности, так как только альфа- и гамма-циклодекстрин можно потреблять без ограничения суточного потребления.
Кристаллическая структура ротаксана с макроциклом α-циклодекстрина.

Производные
Интерес к циклодекстринам усиливается, потому что их поведением хозяин-гость можно манипулировать путем химической модификации гидроксильных групп.
О-метилирование и ацетилирование являются типичными превращениями.
Оксид пропилена дает гидроксипропилированные производные.
Первичные спирты циклодекстрина могут быть тозилированы.
Степень дериватизации циклодекстрина является регулируемой, то есть полное метилирование или частичное.

Как β-циклодекстрин, так и метил-β-циклодекстрин (MβCD) удаляют холестерин из культивируемых клеток.
Метилированная форма циклодекстрина MβCD оказалась более эффективной, чем β-циклодекстрин.
Водорастворимый циклодекстрин MβCD, как известно, образует растворимые комплексы включения с холестерином, тем самым повышая его растворимость в водном растворе.
MβCD используется для получения продуктов, не содержащих холестерин: громоздкая и гидрофобная молекула холестерина легко оседает внутри циклодекстриновых колец.
MβCD также используется в исследованиях для разрушения липидных плотностей путем удаления холестерина с мембран.
Исследовать
В супрамолекулярной химии циклодекстрины являются предшественниками механически связанных молекулярных архитектур, таких как ротаксаны и катенаны.
Иллюстративно, α-циклодекстрин образует координационный комплекс второй сферы с тетрабромаурат-анионом.

Было показано, что комплексы бета-циклодекстрина с некоторыми пищевыми красителями каротиноидов усиливают цвет, повышают растворимость в воде и улучшают светостойкость.

История
Модель заполнения пространства β-циклодекстрином.
Циклодекстрины, как они известны сегодня, были названы «целлюлозином», когда их впервые описал А. Вильерс в 1891 году.
Вскоре после этого Ф. Шардингер идентифицировал три встречающихся в природе циклодекстрина -α, -β и -γ.
Поэтому эти соединения были названы «сахарами Шардингера».
В течение 25 лет, с 1911 по 1935 год, Прингсхайм в Германии был ведущим исследователем в этой области, демонстрируя, что циклодекстрины образуют устойчивые водные комплексы со многими другими химическими веществами.
К середине 1970-х каждый из природных циклодекстринов был структурно и химически охарактеризован, и было изучено гораздо больше комплексов.
С 1970-х годов Сейтли и другие провели обширную работу по изучению инкапсуляции циклодекстринами и их производными для промышленных и фармакологических применений.
Среди процессов, используемых для комплексообразования, процесс замешивания кажется одним из лучших.

Безопасность
Циклодекстрины представляют большой интерес отчасти потому, что они нетоксичны.
LD50 (перорально, крысы) составляет порядка граммов на килограмм.
Тем не менее, попытки использовать β-циклодекстрин для профилактики атеросклероза, возрастного накопления липофусцина и ожирения наталкиваются на препятствие в виде повреждения слухового нерва и нефротоксического эффекта.

Циклодекстрины представляют собой семейство циклических олигосахаридов, широко используемых в медицине, промышленности и фундаментальных науках благодаря их способности солюбилизировать и стабилизировать гостевые соединения.
В медицине циклодекстрины в первую очередь действуют как комплексообразующий носитель и, следовательно, служат мощными средствами доставки лекарств.
В последнее время не входящие в комплекс циклодекстрины стали самостоятельными мощными терапевтическими соединениями, основанными на их способности связывать и мобилизовать клеточные липиды. Циклодекстрин, в частности 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPβCD), привлек внимание из-за его хелатирующих свойств холестерина, которые, по-видимому, лечат редкое нейродегенеративное расстройство и способствуют регрессу атеросклероза, связанного с инсультом и сердечными заболеваниями.

Вступление
Ототоксичность в виде ятрогенной потери слуха, вызванной различными фармакологическими методами лечения, хорошо описана более 1000 лет назад.
Циклодекстрин в этих случаях, медикаментозное лечение, часто назначаемое при опасных для жизни заболеваниях, ставит перед собой дилемму, уравновешивающую риск для слуха с желанием вылечить болезнь.
Недавно был идентифицирован новый класс ототоксичных соединений - циклодекстрины.
Хотя эти соединения играют важную роль в промышленных и медицинских применениях в качестве растворителей и стабилизаторов, риск для слуха стал очевиден только тогда, когда высококонцентрированные дозы циклодекстрина оценивались как средство лечения разрушительного неврологического расстройства, болезни Ниманна-Пика типа C (NPC). .
Циклодекстрин В этой обзорной статье мы суммируем природу этих соединений, доказательства потери слуха, вызванной циклодекстрином, у людей и животных моделей, а также рассуждаем о потенциальных механизмах, которые могут лежать в основе этой ототоксичности.

Типы и структура циклодекстрина
Циклодекстрины представляют собой олигосахариды кольцевой формы, образованные в природе в результате переваривания целлюлозы бактериями.
Они состоят из различного количества единиц глюкозы, удерживаемых вместе α-1,4-гликозидными связями.
Встречающиеся в природе разновидности содержат не менее шести единиц глюкозы, наиболее распространенные из которых содержат шесть, семь или восемь (так называемые, α-, β- и γ-циклодекстрины, соответственно).
Циклодекстрины, содержащие более восьми глюкозных элементов, менее распространены в природе и менее хорошо охарактеризованы, а соединения с пятью глюкозными единицами являются только синтетическими. Было проведено множество исследований α-, β- и γ-циклодекстринов, и их свойства хорошо изучены.
Циклодекстриновое кольцо, которое образуют эти молекулы, часто изображают как чашеобразный тороид.
Циклодекстрин снаружи чашки гидрофильный, а внутри - более гидрофобный.
Таким образом, эти химические вещества растворимы в воде и способны содержать в себе гидрофобные гостевые молекулы, по отдельности или в виде димеров.
Циклодекстрин, приводящий к увеличению растворимости и стабильности гостевых соединений, является преобладающей основой для обширного медицинского, промышленного и научного использования циклодекстринов.
Много усилий было затрачено на улучшение и настройку этой характеристики путем химического замещения водорода в гидроксильных группах, которые образуют устья тороидальных отверстий, отходящих от единиц глюкозы.
Некоторые общие замены в этих сайтах представляют собой метильные, гидроксилпропильные и сульфобутиловые группы.
Добавление этих групп происходит с разной эффективностью и приводит к разным наборам примесей вместе с предполагаемым продуктом реакции.
С помощью циклодекстрина химически сложно добиться замещения всех возможных сайтов, поэтому процесс реакции приводит к «степени замещения», часто выражаемой как среднее количество замещенных групп, присутствующих на молекулу или на единицу глюкозы.
Различные способы производят различную степень замещения, и это может иметь преимущества, поскольку как природа группы заместителя, так и степень замещения влияют на характеристики циклодекстрина способами, которые могут быть полезными.

Абстрактный
Циклодекстрины (ЦД) представляют собой циклические олигомеры звеньев d - (+) - глюкопиранозы, связанных посредством α-1,4-гликозидной связи.
Компакт-диски производятся из крахмала, а не из ископаемых источников, и практически не токсичны.
Компакт-диски распознают гидрофобные гостевые соединения, форма и размер которых соответствуют полости, с образованием комплексов включения в водной среде.
Таким образом, компакт-диски широко используются в промышленности и в академических кругах в качестве функциональных соединений со способностью распознавания молекул.
В этой статье рассматриваются компакт-диски; исторический фон, основные характеристики и поведение включения, промышленные приложения и передовые приложения.

Циклодекстрины
Компакт-диски представляют собой семейство классических циклических олигосахаридов, образующихся при бактериальном переваривании целлюлозы, и были открыты в 1891 году Вильерсом.
Эти циклические олигосахариды состоят из (α-1,4) -связанных α-d-глюкопиранозных единиц и содержат значительно гидрофобную центральную полость и гидрофильную внешнюю поверхность.
Из-за конформации стула глюкопиранозных единиц компакт-диски имеют форму усеченного конуса.
Центральная полость циклодекстрина выстлана скелетными атомами углерода и эфирными атомами кислорода остатков глюкозы, что придает ей гидрофобный характер и способствует связыванию неполярных алкильных и арильных остатков.
Полярность циклодекстрина в полости была оценена как аналогичная полярности раствора этанола.
Гидроксильные функции циклодекстрина ориентированы по внешней стороне конуса, при этом первичные гидроксильные группы сахарных остатков находятся на узком крае конуса, а вторичные гидроксильные группы - на более широком крае.
Такое расположение обеспечивает дополнительные сайты водородных связей для связывания органических гостей, особенно анионных гостевых молекул.
Циклодекстриновые природные α-, β- и γ-ЦД состоят из шести, семи и восьми единиц глюкопиранозы соответственно.
CD являются первыми рецепторными молекулами, чьи связывающие свойства с органическими молекулами были признаны и широко исследованы, что дало множество результатов, касающихся физических и химических особенностей молекулярного комплексообразования.
Константы связывания комплексов хозяин-гость на основе CD обычно составляют от 10 до 105 M - 1,18,19, что требует миллимолярных концентраций макроцикла для достижения значительного комплексообразования гостевых молекул в водном растворе.
Хотя природные ЦД и их комплексы гидрофильны, их растворимость в воде довольно ограничена, особенно растворимость β-ЦД (16 мМ).
Циклодекстрин накладывает ограничения на широкое использование систем хост-гость на основе CD в различных приложениях, поскольку количественное комплексообразование часто бывает трудно достичь при субмиллимолярных концентрациях гостей.
Циклодекстрин, однако, важно отметить, что гидрофильные CD нетоксичны при пероральных дозах от низких до умеренных, и они имеют огромные перспективы в медицине, особенно в лекарственной форме.

Циклодекстрины были открыты в конце 19 века; красивые кристаллы наблюдались при переваривании крахмала Bacillus amylobacter, имеющем представленный химический состав.
При заражении Bacillus macerans циклодекстрины продуцировались нечистыми бактериальными культурами.
В 1903 году Шардингер выделил кристаллические продукты, такие как декстрины A и B, и сообщил об их отсутствии у них минимизирующей силы.

В 1904 году Шардингер использовал крахмал и сахаросодержащий растительный материал для выделения нового организма, который может производить производные алкоголя.
В 1911 году он назвал штамм Bacillus macerans, который отвечает за производство значительного количества кристаллических декстринов из крахмала.
Шардингер дал название своему кристаллическому продукту, то есть кристаллизованному декстрину α и декстрину β.
В 1935 году, до выделения γ-декстрина, были разработаны различные схемы фракционирования для получения циклодекстринов.
В этот период структура циклодекстринов была еще неизвестна, но в 1942 году с помощью метода рентгеновской кристаллографии были выявлены структуры α-циклодекстрина и β-циклодекстрина.
В 1948 году было установлено, что уникальная структура γ-циклодекстринов может образовывать комплексы включения хозяин-гость.

Циклодекстрины состоят из первичных (C6) и вторичных (C2 и C3) гидроксильных групп, которые были распознаны рентгеновскими структурами CD.
Первичные группы циклодекстрина расположены на краю колец ЦД, а вторичные группы расположены на внешнем крае кольца ЦД, а эфироподобные кислородные и полярные С3 и С5 водородные группы внутри тора ЦД.
Циклодекстрин такой структуры представляет собой полярную полость внутри, которая обеспечивает липофильную матрицу и гидрофильную внешнюю среду, которая может растворяться в воде, и «микрогетерогенную среду».

Химия циклодекстринов
Циклодекстрины (ЦД) производятся ферментативным расщеплением сахара и крахмала.
Это циклические олигосахариды, состоящие из единиц глюкозы, связанных α-1,4-гликозидными связями.
Циклодекстрины доступны в трех формах, таких как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин, которые состоят из шести, семи и восьми α-1,4-гликозидных связей. Они являются липофильными изнутри, в них могут находиться гостевые молекулы, такие как масла, воски и жиры.
Способность циклодекстрина образовывать комплексы хозяин-гость жизненно важна для стабилизации и солюбилизации гидрофобных соединений в растворителях.

Компакт-диски представляют собой химически и физически стабильные макромолекулы.
Они синтезируются ферментативным расщеплением крахмала.
С химической точки зрения они представляют собой циклические олигосахариды, состоящие из α-1,4-гликозидно связанных звеньев d-гликопиранозы.
Они принадлежат к семейству клеточных молекул.
Компакт-диски классифицируются на основе количества остатков глюкозы в их структуре; например, CD с гексамером глюкозы называется α-CD, гептамер - β-CD, а октомер - γ-CD.
Молекулы CD имеют форму усеченного конуса или тора с двумя открытыми концами из-за конформации их кресла из единиц глюкопиранозы.
Единицы глюкопиранозы находятся в конформации 4C1, где C обозначает конформацию «кресло» моносахаридного кольца, а числа указывают расположение атомов углерода, которые находятся выше и ниже остальных атомов углерода.
Из-за этой конформации все вышеперечисленные вторичные гидроксильные группы находятся на одном крае кольца, а первичная гидроксильная группа - на другом.
Вторичная гидроксильная сторона циклодекстрина открывается немного больше, чем первичная гидроксильная сторона, поэтому полости имеют V-образную форму.
Полость циклодекстрина выстлана атомами водорода и гликозидными кислородными мостиками соответственно.
Циклодекстриновые несвязывающие электронные пары гликозидных кислородных мостиков направлены внутрь полости, создавая в ней высокую электронную плотность и придавая ей некоторые характеристики основания Льюиса.

Многие метаболически важные соединения, такие как жирорастворимые витамины и гормоны, имеют очень низкую растворимость в водных растворах.
Для солюбилизации этих соединений в культуре тканей, клеточных культурах или других применениях на водной основе использовались различные методы.
Часто используемый подход заключается в использовании циклодекстрина в качестве молекулы «носителя» для облегчения растворения этих соединений.

Растворимость природных циклодекстринов очень низкая, и первоначально это препятствовало превращению циклодекстринов в эффективные комплексообразователи.
В конце 1960-х годов было обнаружено, что химические замещения в 2-, 3- и 6-гидроксильных сайтах могут значительно увеличить растворимость.
Степень химического замещения циклодекстрина и природа групп, используемых для замещения, определяют конечную максимальную концентрацию циклодекстрина в водной среде.
Большинство химически модифицированных циклодекстринов способны достигать концентрации в воде 50% (мас. / Об.).

Размер полости является основным фактором, определяющим, какой циклодекстрин используется при комплексообразовании.
«Соответствие» имеет решающее значение для достижения хорошего включения циклодекстринов.
α-Циклодекстрины имеют небольшие полости, которые не способны принимать многие молекулы.
γ-Циклодекстрины имеют гораздо большие полости, чем многие молекулы, которые необходимо включить, и гидрофобные заряды циклодекстрина не могут эффективно взаимодействовать для облегчения комплексообразования.
Было обнаружено, что диаметр полости для β-циклодекстринов является наиболее подходящим размером для гормонов, витаминов и других соединений, часто используемых в тканях и культурах клеток.
По этой причине β-циклодекстрин чаще всего используется в качестве комплексообразователя.

Гидрофобные молекулы включаются в полость циклодекстринов за счет вытеснения воды.
Циклодекстриновой реакции способствует отталкивание молекулы водой.
Циклодекстрин эффективно инкапсулирует интересующую молекулу в циклодекстрин, делая молекулу водорастворимой.
Когда водорастворимый комплекс разбавляется в гораздо большем объеме водного растворителя, процесс меняется на противоположный, тем самым высвобождая интересующую молекулу в раствор.

Наша линейка водорастворимых комплексов включает циклодекстрины и растворимые циклодекстриновые комплексы биохимических веществ, обычно используемые в тканях и культурах клеток.

Большинство лекарств, вводимых перорально, обладают низкой растворимостью в воде и низкой скоростью растворения.
Циклодекстрин и его производные используются в качестве фармацевтических адъювантов для преодоления этих проблем и помогают в разработке стабильной композиции с повышенной биодоступностью.
Циклодекстрины представляют собой уникальную структуру с универсальными физико-химическими свойствами, которая помогает ученым-фармацевтам преодолевать проблемы доставки лекарств для плохо растворимых в воде лекарств.
Циклодекстрин и его производные широко используются в качестве солюбилизаторов, способствующих приготовлению различных лекарственных форм, таких как жидкие пероральные, твердые и парентеральные препараты.
Циклодекстрины взаимодействуют с молекулами-гостями подходящего размера с образованием комплекса включения и повышают растворимость в воде, физико-химическую стабильность и биодоступность лекарств.
В различных публикациях в обзоре освещается концепция циклодекстрина и его производных в повышении растворимости и биодоступности плохо растворимых в воде лекарственных средств.

Пероральная биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств остается одним из наиболее сложных аспектов для исследователей при разработке лекарственных форм.
Около 70% существующих молекул нового лекарственного средства плохо растворимы в воде и требуют подходящего кандидата для повышения пероральной биодоступности и растворимости.
Лекарства, имеющие водорастворимость <10 мг / мл в диапазоне pH 1-7 при 37 ° C, демонстрируют проблемы с биодоступностью.
Согласно системе биофармацевтической классификации (BCS), препараты, которые плохо растворимы, но высокопроницаемы, подпадают под категорию BCS класса II.
Эти плохо растворимые в воде молекулы лекарственного средства демонстрируют медленное всасывание лекарственного средства, что приводит к плохой и неустойчивой биодоступности и, в конечном итоге, вызывает токсичность для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Низкая растворимость, низкая скорость растворения и нарушение всасывания при пероральном введении являются основными проблемами препаратов класса II BCS, и, следовательно, повышение растворимости таких активных веществ является серьезной проблемой для фармацевтических и академических исследователей.

Циклодекстрины (ЦД) представляют собой один из фармацевтических вспомогательных веществ в решении этой проблемы. Компакт-диски - это молекулы природного происхождения, открытые ранее Вильерсом в 1891 году.
Интерес к циклодекстрину в применении компакт-дисков был позже изучен австрийским микробиологом Францем Шардингером в двадцатом веке, что стало самой важной темой, вызывающей интерес в фармацевтической и других областях с конца 1970-х годов и до более поздних времен.
Он описал около двух кристаллических соединений, выделенных из бактериального перевариваемого картофельного крахмала, под названием α-декстрин и β-декстрин, которые позже и теперь называются α-CD и β-CD.
С течением времени компакт-диски создали качественную платформу для различных приложений, таких как повышение растворимости и стабильности лекарств, маскирование запахов и вкусов, усиление абсорбции лекарств, 6 контроля профилей высвобождения лекарств, смягчение местной и системной токсичности и улучшение проницаемости лекарств через биологические барьеры. .
Композиции, содержащие CD, доставлялись через различные системы доставки, такие как оральная, глазная, назальная, кожная и ректальная.
С точки зрения применения компакт-диски обладают различными преимуществами, такими как нетоксичность, низкая стоимость, безопасность (признанная органами безопасности и гигиены труда) и легкость доступа.
Различные опубликованные отчеты демонстрируют широкое применение CD для повышения пероральной биодоступности плохо растворимых в воде лекарств.

Структура компакт-дисков
CD представляют собой циклические олигосахариды, полученные в результате разложения крахмала амилазами циклогликозилтрансферазы, продуцируемыми различными бациллами (Bacillus macerans и B circus). В зависимости от точных условий реакции получают три основных типа CD, α-, β- и γ-CD, каждый из которых содержит от шести до восьми единиц декстрозы соответственно.
CD представляют собой кольцевые молекулы, в которых отсутствует свободное вращение на уровне связей между звеньями глюкопиранозы, они не цилиндрические, а тороидальные или конусообразные. Компакт-диски состоят из полой конической полости толщиной 0,79 нм, в которую встроена активная молекула.
Первичные гидроксильные группы расположены на узкой стороне, а вторичные группы - на более широкой стороне.
Свойства компакт-дисков могут быть изменены путем замены различных функциональных групп на ободе компакт-дисков.
Замена гидроксильной группы ЦД с помощью химических и ферментативных реакций множеством замещающих групп, таких как гидроксипропил-, метил-, карбоксиалкил-, тио-, тозил-, амино-, мальтозил-, глюкозил- и сульфобутиловые эфирные группы, на β-ЦД может увеличить растворимость.
Растворимость неполярных растворенных веществ происходит из-за неполярной природы (липофильности) внутренней полости ЦД, тогда как полярная природа (гидрофильная) внешней части ЦД помогает солюбилизировать ЦД и лекарственное средство в водном растворе.
Из-за такой характерной природы компакт-диски приобрели большой интерес как кандидаты для солюбилизации и преодолели биофармацевтические недостатки различных лекарств в последние годы.
Компакт-диски широко растворимы в некоторых полярных апротонных растворителях, но не растворимы в большинстве органических растворителей.
Хотя CD проявляют более высокую растворимость в некоторых органических растворителях, чем в воде, комплексы включения не образуются в неводных растворителях из-за повышенного сродства молекулы-гостя к растворителю по сравнению с ее сродством к воде.
Сильные кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, могут гидролизовать компакт-диски. Эта скорость гидролиза зависит от температуры и концентрации кислоты. Компакт-диски устойчивы к базам.
Гидрофобная полость циклодекстрина в компакт-дисках может частично вмещать низкомолекулярные липофильные молекулы лекарственного средства и полимеры.
Гидрофильные комплексы лекарственное средство-ЦД образуются путем включения липофильного лекарственного средства или молекулы липофильного лекарственного средства в центральную полость.
Таким образом, липофильная полость защищает липофильную гостевую молекулу от водной среды, в то время как внешняя полярная поверхность CD обеспечивает солюбилизирующий эффект.

производное β ‒ CD при пероральной доставке
Некоторые компакт-диски ограничивают его применение в фармацевтике из-за их низкой растворимости и низкой безопасности.
Один из них включает β-ЦД, который проявляет низкую растворимость и обладает гемолитической активностью и сильным раздражением.
Однако некоторые производные β-CD могут преодолеть эти недостатки.
Тем не менее из-за низкой цены производные β-CD широко используются в фармацевтических составах.
Растворимость β-ЦД в воде относительно низкая (примерно 18,5–54 мг / мл при 25 ° C), тогда как его производное гидроксипропил-β-циклодекстрин имеет более высокую растворимость в воде (примерно 600–55 мг / мл при 25 ° C). .
Основываясь на опубликованных отчетах, гидроксипропил-β-циклодекстрин является широко используемым производным β-CD для улучшения растворимости гидрофобных лекарственных средств благодаря его лучшей растворимости в воде и более высокой безопасности.
В таблице 1 представлены природные CD и его доступные производные.
Были опубликованы различные отчеты о β-CD как хозяине в комплексах включения с молекулами-гостями, и они были запатентованы.
Комплекс включения включает стехиометрический молекулярный феномен.
CD в качестве хозяина образуют гидрофильные комплексы включения (когда эта полость заполнена молекулой другого вещества, это называется комплексом включения) с гидрофобными лекарственными частицами (гостем) путем включения молекулы-гостя во внутреннюю полость в соотношении 1 : 1 и тем самым изменяя физико-химические свойства активной молекулы без каких-либо изменений внутренних свойств активной молекулы.
Такие изменения физико-химических свойств молекул лекарства, таких как растворимость, скорость растворения, стабильность и биодоступность, делают CD подходящими кандидатами для пероральной доставки лекарств в фармацевтической области.
На рис. 1 изображено образование комплексов включения «гость-хозяин».
Комплексы включения лекарственное средство / ЦД обычно получают с помощью простых единичных процессов, таких как осаждение, замешивание, выпаривание растворителя, лиофилизация и распылительная сушка растворов или суспензий компонентов.
Сила связывания гостевой молекулы в этих комплексах включения включает гидрофобное, ван-дер-ваальсовое, водородное связывание или дипольное взаимодействие.

Циклодекстрины - это циклические олигосахариды, используемые для улучшения водорастворимости и биодоступности лекарств.
Из-за разнообразия типов применения циклодекстринов несколько типов лекарственных средств могут содержать циклодекстрины.
Они используются, например, в таблетках, водных парентеральных растворах, спреях для носа и растворах для глазных капель.
Примерами использования циклодекстринов в лекарственных средствах на европейском рынке являются β-ЦД в таблетках цетиризина и цизапридных суппозиториях, γ-ЦД в
раствор миноксидила, а примерами использования производных β-циклодекстрина являются SBE-β-CD во внутривенном антимикотическом вориконазоле, HP-β-CD в противогрибковом итраконазоле, растворах для внутривенного и перорального введения и RM-β-CD в назальном спрее. для заместительной гормональной терапии 17β-эстрадиолом.
В Германии и Японии на рынке имеются инфузионные продукты, содержащие алпростадил (простагландин E1, PGE1) с α-CD.
Циклодекстрины в настоящее время не включены в Руководство Европейской комиссии по вспомогательным веществам на этикетке и в листке-вкладыше лекарственных препаратов для человека. Как α-CD (Alphadex), так и β-CD (Betadex) перечислены в Европейской фармакопее (Ph.Eur.) и γCD упоминается в Японском фармацевтическом кодексе (JPC) и будет включен в Ph.Eur. Монография по HP-β-CD (гидроксипропил-бетадекс) доступна в Ph.Eur. В 2000-2004 годах α-ЦД, β-ЦД и γ-ЦД были внесены в список безопасных пищевых продуктов (GRAS) FDA для использования в качестве пищевой добавки.
Альфа- и бета-ЦД одобрены Комиссией в качестве новых пищевых ингредиентов.
Бета-ЦД одобрен в Европе как пищевая добавка (E 459) с ADI (допустимая суточная доза) 5 мг / кг / день. SBE-β-CD и HP-β-CD указаны в списке неактивных фармацевтических ингредиентов FDA.

Циклодекстрины с момента их открытия в конце 19 века в основном рассматривались как вспомогательные вещества.
Тем не менее, они могут быть использованы в конкретных лечебных целях.
Настоящий обзор, представляет всестороннее описание биологических активностей циклодекстринов и их значения для применения в медицине.

Статья разделена на два основных раздела, один из которых посвящен свойствам и применению циклодекстринов в качестве активных фармацевтических ингредиентов при различных патологиях, от инфекционных заболеваний до сердечно-сосудистых дисфункций и нарушений обмена веществ.

Второй раздел посвящен использованию циклодекстринов в ряде биомедицинских технологий.

Исторический обзор
Циклодекстрины (компакт-диски), о которых впервые сообщил Вильерс в 1891 году, исполнилось 128 лет. Эти молекулы, описанные Вилльерсом как углеводы, которые медленно осаждаются (среди продуктов ферментации крахмала) в форме «красивых сияющих кристаллов», в течение первых пяти десятилетий, последовавших за их открытием, сохраняли такую привлекательность, как загадочность.

В первые 50 лет своего знакомства с людьми циклодекстрины были предметом пристального научного интереса.
Ученые разных групп стремились понять происхождение их образования, их реакционную способность (включая способность принимать другие молекулы) и, что наиболее важно, их структуру. Циклическая природа циклодекстринов была постулирована в 1939 г .; однако это первое предложение, основанное только на моделировании, также ошибочно определило α-ЦД - наименьший циклодекстрин - как имеющий пять единиц глюкозы. Только в 1948 году, при адекватной очистке и разрешении кристаллической структуры каждого из природных циклодекстринов, их состав был точно определен, состоящий из шести, семи и восьми единиц глюкозы для α-CD, β-CD и γ- CD .

Циклодекстрин Во второй половине 20 века, когда структура и свойства циклодекстринов стали известны более подробно, исследования были направлены на изучение их способности образовывать комплексы включения с различными молекулами.
Было обнаружено, что циклодекстрины защищают чувствительные органические гостевые молекулы от улетучивания и от окисления, а их солюбилизирующее действие на неполярных гостей сделало их привлекательными для множества применений.
Когда промышленное производство циклодекстринов начало делать их доступными в больших количествах и была подтверждена токсикологическая безопасность, их применение в фармацевтической, косметической и пищевой химии расцвело, а в последнее время их применение распространилось на (вновь) новые области, такие как нутрицевтики. и натуральные продукты.
Циклодекстрин Все эти продукты, циклодекстрины, по существу, рассматривались как вспомогательные вещества или инертные материалы.

На рубеже нового тысячелетия разработки в области биомедицинских исследований циклодекстрина еще раз удивили научное сообщество, продемонстрировав, что эти молекулы не совсем инертны и что они могут быть использованы для лечения некоторых человеческих недугов.
Такие лечебные свойства являются основной темой данного обзора и подробно представлены в разделе 2.
Нормативный статус циклодекстринов
Собственные компакт-диски считаются в Японии натуральными продуктами, и по этой причине они используются без особых ограничений как в лекарствах, так и в продуктах питания.
В западных странах потребление природных циклодекстринов регулируется JECFA (Объединенный комитет экспертов ВОЗ / ФАО по пищевым добавкам), при этом фармацевтические применения относятся к Европейскому агентству по лекарственным средствам (EMA) в Европе и к Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в Европе. Соединенные Штаты Америки.
Собственные компакт-диски можно проглатывать без значительного поглощения, поэтому FDA «в целом считает их безопасными»; их обычно называют молекулами со статусом GRAS. α-ЦД и γ-ЦД можно принимать без ограничений, в то время как пероральное потребление β-ЦД должно быть ограничено максимум 5 мг на килограмм веса каждый день. Что касается парентерального применения, нативные циклодекстрины имеют гораздо более строгие ограничения. Действительно, EMA не рекомендует вводить α-CD и β-CD непосредственно в кровоток из-за токсичности для почек.
Добавление циклодекстрина, нативные ЦД, как известно, вызывают гемолиз in vitro в концентрациях 6, 3 и 16 мМ для α-, β- и γ-ЦД, соответственно, из-за экстракции фосфолипидов и холестерина из мембраны эритроцитов.

Нативные компакт-диски могут быть функционализированы, чтобы обеспечить большое разнообразие и количество производных, превышающих 1500 различных молекул, согласно отчету 2012 года.

Из них только несколько одобрены для использования людьми в области фармацевтики.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) перечисляет 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPβCD) и 2-гидроксипропил-γ-CD (HPγCD) в качестве утвержденных инертных материалов (наполнителей), при этом HPβCD подходит для перорального и внутривенного введения, в то время как HPγCD может использоваться только в продуктах для местного применения и в максимальной концентрации 1,5% (мас. / об.).
В пределах О-метилированных CD статус одобрения варьируется от одной молекулы к другой.
Например, гептакис-2,3,6-трис-O-метил β-CD (TRIMEB) считается небезопасным для использования человеком из-за его гемолитического действия и токсичности для почек.
Циклодекстрин, сестринский циклодекстрин, гептакис-2,6-ди-O-метил-β-CD (DIMEB), также проявляет некоторую токсичность, в основном нацеленную на печень: дозы 300 мг / кг у мышей вызывали повышенный уровень глутамат-пируваттрансаминазы ( GPT) и глутамат-оксалоацетаттрансаминаза (GOT), два биомаркера повреждения печени.
Несмотря на это, DIMEB одобрен FDA для коммерческого использования в нескольких инъекционных вакцинах, вероятно, из-за того, что он присутствует в таких продуктах в небольших количествах.
Циклодекстрины, подвергшиеся О-метилированию в случайных положениях, имеют разные профили безопасности в соответствии с разной степенью замещения. RAMEB (из случайно метилированного бета-циклодекстрина), имеющий в среднем 1,8 метоксильных групп на единицу глюкозы, оказывает некоторое гидролитическое действие на эритроциты, а также почечную токсичность, которая выше, чем у исходного βCD.

По этим причинам EMA не рекомендует использовать RAMEB для парентерального введения.

CRYSMEB (названный в честь того факта, что это твердый кристаллический метилированный бета-циклодекстрин) имеет намеренно низкую степень замещения (в среднем 0,56 метильных групп на единицу глюкозы, т.е. только четыре метильных группы в каждой молекуле CD), потому что он был разработан для высокой биостойкости.

CRYSMEB не вызывает гемолиза и уже одобрен для применения на коже и в качестве ингредиента в косметике.

Другой биосовместимый CD - это сульфобутиловый эфир β-CD (SBEβCD), который не является нефротоксичным и присутствует в нескольких лекарственных препаратах, одобренных FDA для перорального и внутривенного введения.

Циклодекстрины состоят из нескольких строительных блоков глюкозы, связанных вместе в кольцо.
В зависимости от размера кольца различают α-циклодекстрин с шестью, β-циклодекстрином с семью и γ-циклодекстрином с восемью звеньями глюкозы.

WACKER - единственная компания в мире, которая производит все три встречающихся в природе циклодекстрина, продавая их под торговыми названиями CAVAMAX® W6 (α-циклодекстрин), W7 (β-циклодекстрин) и W8 (γ-циклодекстрин).

Производные циклодекстрина, полученные путем модификации этих α-, β- и γ-циклодекстринов гидроксипропилированием или метилированием, продаются компанией WACKER под названием CAVASOL®.

Благодаря особым свойствам циклодекстринов они могут применяться в самых разных областях.
Например, циклодекстрины можно использовать для стабилизации чувствительных веществ, для контролируемого высвобождения биологически активных веществ, маскировки нежелательных ароматов, контроля реологии или для улучшения растворимости и биодоступности. И это только начало потенциала циклодекстринов.

Атеросклероз - воспалительное заболевание, связанное с повышением концентрации холестерина в крови.
Несмотря на постоянные успехи в профилактике и лечении атеросклероза, сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти во всем мире.
Постоянное удержание липопротеинов, содержащих аполипопротеин B, в субэндотелиальном пространстве вызывает локальный переизбыток свободного холестерина.
Поскольку накопление холестерина и отложение кристаллов холестерина (CC) вызывают сложную воспалительную реакцию, мы протестировали эффективность циклического олигосахарида 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина (CD), соединения, которое увеличивает растворимость холестерина в предотвращении и обращении атеросклероза.
Мы показали, что лечение CD атеросклероза мышей уменьшало размер атеросклеротических бляшек и нагрузку CC и способствовало регрессу бляшек даже при продолжении диеты, богатой холестерином.
Механически CD увеличивал продукцию оксистерина как в макрофагах, так и в атеросклеротических бляшках человека и способствовал репрограммированию транскрипции,опосредованному X-рецептором печени (LXR), для улучшения оттока холестерина и оказания противовоспалительного действия.
Cyclodextrin vivo, этот CD-опосредованный агонизм LXR был необходим для антиатеросклеротического и противовоспалительного действия CD, а также для увеличения обратного транспорта холестерина.
Поскольку лечение БК у людей безопасно, а БК благотворно влияет на ключевые механизмы атерогенеза, его можно использовать в клинических условиях для предотвращения или лечения атеросклероза человека.

Циклодекстрины - это циклические олигосахариды, имеющие форму полого усеченного конуса.
Их внешняя часть гидрофильна, а их полость гидрофобна, что дает циклодекстринам способность размещать в полости гидрофобные молекулы / фрагменты.
Эта особая молекулярная структура объясняет множество положительных эффектов, которые циклодекстрины оказывают на белки, что широко используется в фармакологии.
Мы исследовали взаимодействие между бета - циклодекстрина и четырех не являющихся - углеводных - связывание модельных белков: убиквитина, химотрипсин ингибитор (2) CI2, S6 и инсулина SerB9Asp с помощью спектроскопии ЯМР на различных структурных деталей.
Показано , что взаимодействие беты - циклодекстрин и наши модельные белки происходит в определенных местах на поверхности белка, и что растворитель доступность этих сайтов является необходимым , но не убедительным условием для возникновения взаимодействия.
Если это поведение можно обобщить, оно может объяснить широкий спектр различных эффектов циклодекстринов на разные белки: подавление агрегации (если остатки, ответственные за агрегацию, легко доступны для растворителя), защита от деградации (если точка атаки протеазы стерически '' маскируется циклодекстрином), изменение функции (если остатки, участвующие в функции, «маскируются» циклодекстрином).
Точный эффект циклодекстринов на данный белок всегда будет связан с конкретной структурой этого белка.

Циклодекстрины (ЦД) представляют собой природные циклические олигосахариды, которые образуются путем ферментативного разложения крахмала.
Существует три нативных CD, обозначенных как αCD, βCD и γCD, которые состоят из 6, 7 и 8 единиц D-глюкопиранозы, связанных α- (1, 4) гликозидом, соответственно.

Молекулы обычно описываются как усеченный конус, ведро или пончик, с гидрофильной внешней поверхностью и относительно гидрофобной внутренней полостью, которая позволяет захватывать небольшие гидрофобные молекулы лекарственного средства или гидрофобные части более крупных молекул, тем самым предоставляя лекарствам новые физико-химические характеристики. без изменения их внутренних свойств.
В таблице 1 приведены характеристики различных компакт-дисков.
Природные компакт-диски предпочтительны для комплексообразования; однако их применимость ограничена небольшим размером полости αCD, плохой растворимостью βCD в воде и низкой производительностью γCD.
Дериватизированные CD могут быть получены путем замены их гидроксильных групп желаемыми функциональными группами.

Производные метил- (MeβCD и MeγCD) 4, 5, гидроксипропил- (HPαCD, HPβCD и HPγCD) 6-8 и сульфобутилового эфира (SEBβCD) часто встречаются в фармацевтических продуктах и обладают улучшенной растворимостью и способностью к включению по сравнению с природными CD.

Фармацевтические применения как природных ЦД, так и их производных являются обычным явлением, когда комплексы лекарственное средство / ЦД используются для увеличения растворимости лекарственного средства, улучшения органолептических свойств, усиления проникновения лекарственного средства и повышения стабильности лекарственного средства, что приводит к увеличению срока хранения продукта и биодоступности лекарственного средства.
Кроме того, спонтанная самосборка комплексов лекарство / CD в агрегаты может привести к созданию инновационных систем доставки лекарств, таких как CD-содержащие липосомы и микросферы, а также микро- и наночастицы.
Полимеризованные CD (например, Epi-αCD и Epi-βCD) также были синтезированы для повышения способности CD к самосборке и для усиления их взаимодействия с лекарствами и биологическими мембранами.
Было показано, что по сравнению с другими фармацевтическими вспомогательными веществами CD снижают токсичность некоторых лекарств и являются биосовместимыми.
В результате они привлекательны для использования при разработке фармацевтических составов, включая изменение рецептуры существующих лекарственных препаратов.

Циклодекстрины представляют собой семейство циклических олигосахаридов, состоящих из макроциклического кольца субъединиц глюкозы, соединенных α-1,4-гликозидными связями.
Циклодекстрины производятся из крахмала путем ферментативного преобразования.
Они используются в пищевой, фармацевтической, фармацевтической и химической промышленности, а также в сельском хозяйстве и экологической инженерии.
Циклодекстрины состоят из или нескольких α-D-глюкопиранозидных единиц, связанных 1-> 4, как в амилозе (фрагмент крахмала).
Самый крупный циклодекстрин содержит 1,4-ангидроглюкопиранозидные звенья, в то время как в качестве плохо охарактеризованной смеси также известны по меньшей мере 150-членные циклические олигосахариды.

Типичные циклодекстрины содержат ряд мономеров глюкозы в диапазоне от шести до восьми единиц в кольце, образующих форму конуса: α (альфа) -циклодекстрин: субъединицы глюкозы β (бета) -циклодекстрин: субъединицы глюкозы γ (гамма) -циклодекстрин: субъединицы глюкозы

Что такое циклодекстрины и почему они интересны?
ЦД, представляющие биомедицинский и фармацевтический интерес, представляют собой циклические олигосахариды, состоящие из шести-восьми единиц декстрозы (α-, β- и γ-ЦД соответственно), соединенных от одной до четырех связей.
Эти так называемые «родительские компакт-диски» уже много лет используются в пищевых и фармацевтических продуктах, хотя их использование в США было более ограниченным, чем в Японии и Европе.
Обобщенная химическая структура этих компакт-дисков показана в таблице 1, которая также содержит названия и сокращения некоторых компакт-дисков, которые обычно обсуждаются в биомедицинских статьях, связанных с компакт-дисками.

Циклодекстриновое фармацевтическое использование компакт-дисков, которому посвящена данная статья, обсуждалось в многочисленных обзорах и книгах и является основной темой проводимого раз в два года Международного симпозиума по циклодекстрину.
Кроме того, ежегодно проводится симпозиум Общества циклодекстринов, Япония.
Читатели Cyclodextrin могут обратиться к этим публикациям и материалам этих симпозиумов как для исторической перспективы, так и для более всестороннего обсуждения, чем может быть выполнено здесь

Компакт-диски являются фармацевтически полезными, поскольку они могут взаимодействовать с молекулами лекарственного средства с образованием комплексов включения.

Это образование комплекса включения, часто взаимодействие 1: 1, обычно описывается уравнением 1 или схемой 1, хотя часто наблюдаются или постулируются комплексы более высокого порядка.

При образовании комплекса физико-химические и биологические свойства лекарственного средства могут быть изменены для получения преимущества.

Циклодекстриновая почечная токсичность α-CD и β-CD после парентерального введения, а также проблемы с рядом модифицированных CD были хорошо задокументированы.

Безопасность некоторых компакт-дисков с помощью циклодекстрина будет обсуждаться позже в этой статье.
Было установлено, что два модифицированных CD имеют хорошее комплексное включение и максимальную безопасность in vivo для различных биомедицинских применений.
Это SBE-β-CD или каптизол, полианионный переменно замещенный сульфобутиловый эфир β-CD, и HP-β-CD, модифицированный CD, коммерчески разработанный Janssen.
SBE-β-CD и HP-β-CD прошли обширные исследования безопасности и в настоящее время используются как минимум в шести продуктах, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
В последнее время проявился интерес к двум дополнительным производным, сугаммадексу или Org-25969, в которых 6-гидроксильные группы (всего восемь) на γ-CD были заменены карбокситиоацетатными эфирными связями, и гидроксибутенил-β-CD.
Возобновился интерес к самому γ-CD и модифицированным γ-CD, включая HP-γ-CD.

Что могут циклодекстрины и чего они не могут?
При образовании комплексов включения были хорошо задокументированы основные изменения свойств-кандидатов в лекарственные средства, включая повышенную растворимость, физическую и химическую стабильность и другие физико-химические свойства.
Эти изменения затем привели к лучшим биологическим характеристикам и, таким образом, к использованию компакт-дисков в различных коммерчески успешных фармацевтических продуктах.

Безусловно, наибольшее преимущество было получено в области повышенной растворимости проблемных лекарств.
Однако важно понимать, что повышение растворимости в воде с помощью CD отличается, говоря с точки зрения механики, от растворимости, увеличиваемой за счет использования сорастворителей и поверхностно-активных веществ.
В случае коктейлей сорастворителей растворимость в воде повышается за счет изменения объемных свойств раствора.
Например, растворители, такие как диметилсуфоксид (ДМСО), диметилацетамид (ДМА), полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, этанол и т. Д., Могут повышать растворимость при смешивании с водой, но очень нелинейным образом.
То есть лекарство может быть очень растворимым в этих чистых растворителях, но после того, как смесь лекарственное средство-растворитель разбавляется водным растворителем, плохо растворимое в воде лекарство часто выпадает в осадок.

Эта нелинейность не является проблемой при использовании компакт-дисков, особенно тех, которые образуют комплексы 1: 1.
Значительное повышение растворимости часто наблюдается только в композициях, содержащих> 30-40% органических веществ.
Смеси поверхностно-активных веществ и поверхностно-активных веществ-сорастворителей, как правило, способны растворять низкокристаллические, хорошо растворимые в липидах лекарственные средства (не все плохо растворимые в воде лекарственные средства являются растворимыми в липидах), но обладают значительной токсичностью после парентерального введения у некоторых видов животных.
Хорошим примером являются трудности, наблюдаемые при использовании Cremophor EL в составе паклитаксела.
Липидные эмульсии с лекарством, растворенным в липидной фазе, нашли некоторое применение.

С момента открытия циклодекстринов, семейства циклических олигосахаридов, основанных на α (1 → 4) связи между субъединицами глюкопиранозы, эти универсальные супрамолекулярные хозяева привлекли огромное внимание для научных исследований.

Благодаря своей способности образовывать комплекс включения типа хозяин-гость, циклодекстрины и их синтетические производные обладают широким спектром полезности в различных областях, а именно. фармацевтика, системы доставки лекарств, косметика, продукты питания и питание, текстильная и химическая промышленность и т. д.

Цель: цель этого обзора - выделить свойства, преимущества, недавние исследования и разносторонние преимущества циклодекстринов, а также укрепить их перспективные применения в новых направлениях для будущих исследований.

Методы: в этой статье кратко описаны различные применения циклодекстринов в различных промышленных продуктах, технологиях, аналитических и химических процессах, а также последние промышленные достижения путем обширного поиска литературы в различных научных базах данных, Google и на веб-сайтах различных связанных фармацевтических отраслей и патентных органов по всему миру.
Результаты и заключение: из-за возможности многомерных изменений физических и химических свойств молекул при комплексообразовании включения в циклодекстрины, эти соединения представляют большой коммерческий интерес и могут предложить решение многих научных проблем современного мира.
Циклодекстрины (ЦД) определяются как класс циклических олигосахаридов, которые содержат единицы глюкопиранозы и которые связаны друг с другом связями α- (1,4).
Три встречающихся в природе циклодекстрина, также известные как CD первого поколения или родительские CD, это: α-циклодекстрин (α-CD), β-циклодекстрин (β-CD) и γ-циклодекстрин (γ-CD), содержащие 6, 7 и 8 единиц глюкопиранозы, соответственно.

Когда крахмал реагирует с амилазой, которую получают из Bacillus macerans, неочищенная смесь α-ЦД ( ~ 60%), β-ЦД ( ~ 20%) и γ-ЦД ( ~ 20%) вместе образуется с некоторыми следами. компакт-дисков, содержащих более восьми единиц глюкозы.
Очистка этой смеси циклодекстрином очень трудна, потому что она содержит очень меньшее количество CD, а также другие линейные и разветвленные декстрины наряду с белками и другими примесями.
Различная хронология развития CD представлена в таблице 1. Наконец, в 1970-х годах несколько биотехнологических достижений привели к значительным улучшениям в производстве чистых α-CD, β-CD и γ-CD. Фермент циклодекстрингликозилтрансфераза (CGTase) использовали для получения высокочистых α-CD, β-CD и γ-CD.
Производство исходных компакт-дисков и некоторых их коммерчески важных производных представлено на Рисунке 1.

Хотя природные ЦД и их комплексы гидрофильны, но сообщается, что их растворимость в воде ограничена, в основном в случае β-ЦД.
Циклодекстрин возникает из-за того, что молекулы CD относительно прочно связываются в своем кристаллическом состоянии.
Компакт-диски содержат единицы глюкопиранозы, которые, кроме того, состоят из трех свободных гидроксильных групп, различающихся как по функциям, так и по реакционной способности.
Различные условия реакции, такие как pH, температура и реагенты, влияют на относительную реакционную способность C-2 и C-3 вторичных и C-6 первичных гидроксилов молекулы CD.

С замещением водорода и гидроксильной группы большим количеством замещающих групп, таких как алкил, гидроксилалкил, карбоксиалкил, амино, тио, тозил, глюкозил, мальтозил и т. Д., И тысячи простых и сложных эфиров, ангидро, дезокси, кислотные и основные и т. д., 21 гидроксильная группа β-ЦД может быть модифицирована для получения различных производных ЦД с помощью химических и ферментативных реакций.
Такие производные выполняются для достижения следующих целей:
для повышения растворимости различных производных ЦД и их комплексов;
для улучшения подгонки и / или ассоциации между CD и его гостем с сопутствующей стабилизацией гостя, снижением его реактивности и подвижности;
для получения нерастворимых, иммобилизованных CD-содержащих структур и полимеров, например, для хроматографических целей.

Производные CD в основном классифицируются как:
(а) химически модифицированные производные ЦД и
(б) природные ферментативно модифицированные производные ЦД.

Ферментативно модифицированные производные CD образуются с помощью фермента пуллуланазы и известны как разветвленные CD.
Когда гидроксилы β-CD вступают в реакцию с химическим реагентом, происходит замещение и образуется гетерогенный продукт.
Степень, в которой происходит замещение, можно определить и выразить по-разному следующим образом:

Степень замещения: она определяется как количество гидроксильных групп в глюкозной части молекулы CD, которая была замещена.
Следовательно, он может находиться в диапазоне от 1 до 3. Средняя степень замещения (DS) - это среднее количество гидроксильных групп, замещаемых в глюкозной единице CD.
Значение циклодекстрина может варьироваться от 0 до.

Молярная степень замещения: Циклодекстрин является критическим параметром, который в основном определяется как среднее количество заместителей, которые полностью реагируют с одним повторяющимся звеном глюкопиранозы.

Если значение молярной степени замещения (MS) равно 0, то замещения нет или до 3, когда два или более заместителя реагируют и образуют олигомерные или полимерные боковые цепи.

Производные CD, такие как гидроксипропильные производные β и γ-CD (HP-β-CD и HP-γ-CD), случайно метилированный β-CD (RM-β-CD), натриевая соль сульфобутилового эфира β-CD (SBE-β-CD ) и разветвленные CD, такие как мальтозил-β-CD (M-β-CD), представляют большой фармацевтический интерес.

Циклодекстрины (ЦД) представляют собой циклические олигосахариды, образованные α-1,4-связанными звеньями глюкозы, с гидрофильной внешней поверхностью и липофильной центральной полостью.

α-Циклодекстрин (αCD), β-циклодекстрин (βCD) и γ-циклодекстрин (γCD) - это натуральные продукты, которые можно найти в небольших количествах в различных ферментированных потребительских продуктах, таких как пиво.

Хотя незамещенные природные α-ЦД, β-ЦД и γ-ЦД и их комплексы являются гидрофильными, их растворимость в водных растворах несколько ограничена, особенно растворимость β-ЦД.

Следовательно, более растворимые производные βCD, такие как 2-гидроксипропил-βCD (HPβCD) и натриевая соль сульфобутилового эфира βCD (SBEβCD), предпочтительны для использования в водных фармацевтических растворах, таких как парентеральные лекарственные формы, хотя могут быть обнаружены как αCD, так и γCD. в низких концентрациях в парентеральных составах.

Монографии для αCD, βCD и γCD и двух производных βCD находятся в Европейской Фармакопее и Фармакопее США / Национальном формуляре (Таблица 1).

Компакт-диски входят в состав более 40 фармацевтических продуктов, продаваемых по всему миру, в дополнение к многочисленным продуктам питания, косметике и туалетным принадлежностям.

Из-за их способности изменять физико-химические свойства лекарств и других соединений CD часто называют вспомогательными фармацевтическими наполнителями.
Компакт-диски обеспечивают доставку в организм плохо растворимых в воде и химически нестабильных лекарств.
Следовательно, CD способны превращать биологически активные соединения, у которых отсутствуют лекарственные физиохимические свойства, в терапевтически эффективные лекарства.
CD (называемые молекулами-хозяевами) способны образовывать комплексы включения с лекарствами (называемые молекулами-гостями), принимая часть молекулы лекарства в центральную полость CD.

Это изменит физико-химические свойства включенного препарата.

Образование комплекса включения лекарственное средство / CD может, например, увеличивать растворимость лекарства в воде, увеличивать его химическую и физическую стабильность и улучшать доставку лекарства через биологические мембраны.

Во время образования комплекса ковалентные связи не образуются и не разрываются, а в водных растворах молекулы лекарства, связанные внутри комплекса включения CD, находятся в динамическом равновесии со свободными молекулами лекарства (рис. 1).

Молекулы лекарства легко высвобождаются из комплекса при разбавлении среды или в результате конкурентного комплексообразования.
Одна или несколько молекул лекарства могут образовывать комплекс с одной молекулой CD, а одна или несколько молекул CD могут образовывать комплекс с одной молекулой лекарства.
Однако чаще всего одна молекула лекарственного средства (D) образует комплекс с одной молекулой CD.
Стехиометрия комплекса лекарственное средство / ЦД (D / ЦД) тогда составляет 1: 1, а константа равновесия (K1: 1) определяется как

Физиохимические свойства циклодекстринов.

Вторичные гидроксильные группы в молекуле CD расположены на более широком ободе молекулы, а первичные гидроксильные группы на узком ободе делают их гидрофильными. Из-за их гидрофильной внешней поверхности и большого количества доноров и акцепторов водородных связей CD имеют очень отрицательное значение LogPo / w (то есть логарифмическое значение коэффициента распределения октанол / вода) (Таблица 2).

В водных растворах CD подвержены кислотному гидролизу при низком pH, что приводит к раскрытию цикла и образованию различных линейных олигосахаридов и звеньев глюкозы, но они стабильны в щелочных условиях. Гидроксильные группы, прикрепленные к ободу, начинают депротонировать при pH около 12.
В зависимости от метода определения и расположения гидроксильных групп, значения pKa природных CD составляют от 12,1 до 13,5.
Основное отличие циклодекстрина от трех природных ЦД, помимо размера их центральной полости, заключается в их растворимости в воде (таблица 2).
βCD является наименее растворимым, но в то же время обладает наиболее подходящим размером полости для образования комплексов со многими лекарствами.

Плохая растворимость циклодекстрина может быть объяснена с точки зрения молекулярной жесткости молекулы ЦД и эффекта, вызванного межмолекулярной водородной связью в кристаллическом состоянии.

В частности, образование водородной связи между соседними C2-OH и C3-OH в молекуле βCD приводит к так называемому полному вторичному поясу, что приводит к негибкой структуре и снижению способности молекулы βCD образовывать межмолекулярную водородную связь с окружающими молекулами воды.

Молекулярно-динамическое моделирование показало высокую плотность воды и сильную упорядоченность молекул воды вокруг молекулы βCD.
Это указывает на то, что молекулы воды, окружающие растворенные молекулы βCD, имеют неблагоприятную энтальпию и низкую энтропию, что может объяснить низкую растворимость βCD в воде по сравнению с другими природными CD.

Напротив, αCD имеет неполный пояс водородных связей, а γCD имеет некопланарную структуру.

Следовательно, и αCD, и γCD обладают более высокой растворимостью в воде.

Циклодекстриновая молекулярная структура циклодекстринов создает полость, похожую на ведро, которая может функционировать, образуя комплекс с молекулами или функциональными группами на молекулах.
Замещение циклодекстрином гидроксильных групп нативных циклодекстринов с образованием гидроксипропил-β- или гидроксипропил-γ-циклодекстринов (HPBCD или HBGCD) значительно увеличивает их растворимость и делает их более подходящими для солюбилизации лекарств.
Этот механизм делает Cavitron и CAVASOL HPBCD и HPGCD способными маскировать неприятный вкус / запах и стабилизировать лекарственные средства, которые склонны к разложению, а также могут увеличивать растворимость плохо растворимых соединений в пероральных системах доставки лекарств.

Очистка циклодекстринов Cavitron от эндотоксинов позволяет использовать их для солюбилизации лекарств для парентеральных лекарственных препаратов.
Информация о соответствии нормативным требованиям для всей продукции Ashland зависит от семейства и класса продукции.
Для получения конкретных данных об интересующей вас степени, пожалуйста, обратитесь к нашему Информационному пакету по вспомогательным веществам, который теперь называется PRD, и Сертификату анализа (COA).

Книга о циклодекстрине посвящена универсальному и потенциальному ингредиенту циклодекстрину, семейству циклических олигосахаридов, состоящих из? - (1,4) -связанных субъединиц глюкопиранозы.

Явления молекулярного комплексообразования циклодекстрина и незначительные цитотоксические эффекты приписывают его применению, например, в фармацевтике, косметике, пище, сельском хозяйстве, текстиле, в процессах разделения, аналитических методах, катализе, защите окружающей среды и диагностике.
Также были предприняты усилия, чтобы сконцентрироваться на результатах недавних исследований, а также на будущих перспективах циклодекстринов, чтобы привлечь внимание ученых из промышленности и академических кругов.

Авторы глубоко признательны за вклад циклодекстрина, без которого эта компиляция была бы невозможна.

Синоним (ы)
BCD
betaCD
Циклодекстрин B
бета-Schardinger декстрин
Функциональные классы
Перевозчик
Стабилизатор
Загуститель

Большинство цитотоксических химиотерапевтических агентов плохо растворимо в воде.
Эти молекулы связаны с плохими физико-химическими и биофармацевтическими свойствами, что затрудняет составление рецептуры.
Важным подходом в этом отношении является использование комбинации циклодекстрина и нанотехнологий в системе доставки.
В этой статье представлен обзор ограничений, связанных с противораковыми лекарствами, их комплексообразованием с циклодекстринами, загрузкой / инкапсулированием комплексных лекарств в носители и различных подходов, используемых для доставки.
Целью настоящей обзорной статьи «Циклодекстрин» является оценка полезности носителей на основе циклодекстрина, таких как липосомы, ниосомы, наночастицы, мицеллы, миллироды и миРНК, для доставки противоопухолевых агентов.
Эти системы, основанные на комплексообразовании с циклодекстрином и нанотехнологиях, будут маскировать нежелательные свойства лекарства и приводить к синергетическому или аддитивному эффекту. Нанотехнология на основе циклодекстрина, по-видимому, обеспечивает лучший терапевтический эффект и поддерживает долгую жизнь здоровых и восстановленных клеток.
Тем не менее, необходимы значительные исследования системы доставки и путей введения носителей на основе циклодекстрина в отношении их фармакокинетики и токсикологии, чтобы обосновать их безопасность и эффективность.

В будущем можно будет решить обычные и текущие проблемы, связанные с разработкой и коммерциализацией противоопухолевых средств.

Гомологичная группа циклических GLUCANS, состоящая из альфа-1,4-связанных глюкозных единиц, полученных действием циклодекстринглюканотрансферазы на крахмал или аналогичные субстраты.

Фермент вырабатывается некоторыми видами Bacillus.
Циклодекстрины образуют комплексы включения с самыми разными веществами.

Синонимы

Celdex;
Celdex CH 20;
Celdex CH 30;
Celdex SH 20;
Celdex SH 40;
Celdex SH 50;

Циклоамилоза;
Rhodocap L 20;
Рингдекс П

Регистрационный номер CAS: 12619-70-4

Название продукта: ЦИКЛОДЕКСТРИН
Молекулярный вес: 0
Mol Файл: 12619-70-4

Циклодекстрины (ЦД) представляют собой циклические невосстанавливающие олигосахариды, связанные через α-1,4-гликозидные связи.
Из-за стерического отталкивания CD содержат более шести единиц глюкозы. α-, β- и γ-CD содержат шесть, семь и восемь единиц глюкозы соответственно.
Конформация стула глюкопиранозных единиц приводит к тому, что молекулы CD имеют форму усеченного конуса, с несколько гидрофобной центральной полостью и гидрофильной внешней поверхностью.
Структура циклодекстрина позволяет им взаимодействовать с плохо растворимыми в воде соединениями, тем самым солюбилизируя их за счет образования комплексов включения хозяин-гость.
Обычно гидрофобные цепи амфифилов входят в состав комплексов «хозяин-гость» со стехиометрией 1: 1 или 2: 1 с высокими константами связывания.
В конце 1960-х с появлением полиэфира и осознанием его способности распознавания возникла концепция химии хозяина и гостя.
Компакт-диски обладают превосходными свойствами с точки зрения молекулярного распознавания, молекулярного взаимодействия,
и молекулярная агрегация, и многие молекулы подходящего размера могут подвергаться комплексообразованию включения с CD.
Широкая доступность и низкая стоимость компакт-дисков облегчает их использование в различных областях, включая анализ, катализ и химию поверхности, а также во многих отраслях промышленности, таких как фармацевтика, косметика, текстиль и пищевая промышленность.
В последнее время надмолекулярная химия привлекла большое внимание как важный раздел химии, который разрабатывает молекулярные строительные блоки для создания новых систем с интересными свойствами, которые отличаются от их отдельных компонентов.
CD обычно состоят как из гидрофильных, так и из гидрофобных частей.
Посредством гидрофобных и других нековалентных взаимодействий молекулы ЦД могут образовывать различные самоорганизующиеся структуры в водных растворах, включая мицеллы, везикулы, лиотропные жидкие кристаллы и гели, все из которых нашли множество применений в области косметики, доставки лекарств, синтеза материалов, и микрореакторы.
Большое внимание было уделено созданию новых упорядоченных и функциональных узлов из-за их тонких и высокоорганизованных агрегатных структур.
Были разработаны различные подходы, включая модификацию молекулярной структуры для настройки гидрофильного / гидрофобного баланса амфифилов и введение молекулярных мотивов, таких как молекулы хозяина, для образования комплексов включения, и теперь CD считаются эффективными модуляторами самосборки.

амфифилов.

Взаимодействия CD-хозяин-гость происходят из многих аспектов, включая гидрофобные взаимодействия, взаимодействия Ван-дер-Ваальса, кольцевое натяжение CD, поверхностное натяжение растворителя и влияние водородных связей.

Многочисленные гостевые молекулы подходящего размера обычно способны образовывать комплексы включения с CD.

Полимерные системы на основе CD и некоторых гостевых молекул были разработаны в последние годы.

Например, применение макромолекулярных материалов из наночастиц и мицелл привлекло широкое внимание в медицинских и биологических областях, особенно для непрерывного высвобождения лекарств, адресной доставки и тканевой инженерии.

Многие реагирующие на стимулы полимерные сети с новыми структурами были созданы с помощью химического сшивания, физического агрегирования и других средств.

Полимерные системы на основе CD и комплексов включения гостевых молекул могут различаться по структуре и могут быть линейными, разветвленными, гребнеобразными или гиперразветвленными, как показано на.

Эти структуры могут впоследствии образовывать структуры более высокого порядка, такие как корки, мицеллы, везикулы и трубочки, которые можно использовать по-разному.
Супрамолекулярные системы часто напоминают встречающиеся в природе молекулы по структуре и функциям; следовательно, они считаются биомиметиками.
Ключевые жизненные процессы, включая фотосинтез и накопление кислорода, зависят от образования комплексов с помощью супрамолекулярных строительных молекул, таких как порфириноиды.