VITAMIN B12

La vitamine B12, également appelée cobalamine ou facteur extrinsèque, est une vitamine hydrosoluble impliquée dans le métabolisme.
Faisant partie des huit vitamines B, la vitamine B12 est un cofacteur essentiel à la synthèse de l'ADN et au métabolisme des acides gras et des acides aminés.
Elle joue un rôle primordial dans le système nerveux en participant à la synthèse de la myéline et est indispensable à la maturation des globules rouges dans la moelle osseuse.

CAS : 13408-78-1
Formule formule brute : C63H88CoN14O14P
Masse molaire : 1355,37
EINECS : 236-500-2

Synonymes : Vitamine B12 ; cyanure d’α-(5,6-diméthylbenzimidazolyl)cobamide ; vitamine B antianamique ; cyanocobalamine ; méthylcobalamine ; cytacon ; cytamen ; cyanocobalamine
Cobinamide, dihydrogénophosphate (ester), sel interne, ester 3′ avec (5,6-diméthyl-1-α-D-ribofuranosyl-1H-benzimidazole-κN3), ion(1+); Cobinamide, hydroxyde, ion(1+), dihydrogénophosphate (ester), sel interne, ester 3′ avec 5,6-diméthyl-1-α-D-ribofuranosylbenzimidazole; Cobinamide, hydroxyde, ion(1+), dihydrogénophosphate (ester), sel interne, ester 3′ avec 5,6-diméthyl-1-α-D-ribofuranosyl-1H-benzimidazole; Cobinamide, ion(1+), dihydrogénophosphate (ester), sel interne, ester 3′ avec 5,6-diméthyl-1-α-D-ribofuranosyl-1H-benzimidazole ; Cobalamine ; Cobalamine ; 58846-82-5

Une cobalamine dont l’atome de cobalt central présente un état d’oxydation de +3.
Si les animaux ont besoin de vitamine B12, les plantes, elles, n’en ont pas besoin et utilisent des voies enzymatiques alternatives.
La vitamine B12 est la plus complexe chimiquement de toutes les vitamines et est synthétisée exclusivement par certaines archées et bactéries.
On la trouve naturellement dans la viande, les fruits de mer, le foie, le poisson, la volaille, les œufs et les produits laitiers.
La vitamine B12 est également ajoutée à de nombreuses céréales de petit-déjeuner par enrichissement et est disponible sous forme de compléments alimentaires et de médicaments.
Les compléments sont généralement pris par voie orale, mais peuvent être administrés par injection intramusculaire pour traiter les carences.

La carence en vitamine B12 est fréquente dans le monde entier, en particulier chez les personnes consommant peu ou pas de produits animaux, comme celles qui suivent un régime végétalien ou végétarien, ou celles qui ont un faible statut socio-économique. La cause la plus fréquente dans les pays développés est une malabsorption due à une carence en facteur intrinsèque gastrique (FI), indispensable à l'absorption.
Une autre cause possible est la diminution de la production d'acide gastrique liée à l'âge ou à l'utilisation prolongée d'inhibiteurs de la pompe à protons, d'antagonistes des récepteurs H2 ou d'autres antiacides.
Une carence est particulièrement néfaste pendant la grossesse, l'enfance et chez les personnes âgées.
La vitamine B12 peut entraîner une neuropathie, une anémie mégaloblastique et une anémie pernicieuse, provoquant des symptômes tels que fatigue, paresthésies, déclin cognitif, ataxie, voire des lésions nerveuses irréversibles.

Chez le nourrisson, une carence non traitée peut entraîner des troubles neurologiques et une anémie. Une carence maternelle augmente le risque de fausse couche, d'anomalies du tube neural et de retards de développement chez l'enfant.
Le taux de folate peut modifier la présentation des symptômes et l'évolution de la maladie.
La vitamine B12 est un complexe de coordination du cobalt, qui occupe le centre d'un ligand corrine et est lui-même lié à un ligand benzimidazole et à un groupe adénosyle. Plusieurs espèces apparentées présentent des propriétés similaires et fonctionnent comme des vitamines.

Cet ensemble de composés est parfois appelé « cobalamines ».
Ces composés chimiques possèdent une structure moléculaire similaire et présentent chacun une activité vitaminique dans un organisme carencé en vitamines.
On les appelle vitamères, car ils agissent comme coenzymes et sont donc nécessaires à certaines réactions enzymatiques.

Adénosylcobalamine
Cyanocobalamine : le ligand adénosyle de la vitamine B12 est remplacé par du cyanure.
Hydroxocobalamine : le ligand adénosyle de la vitamine B12 est remplacé par un hydroxyde.
Méthylcobalamine : le ligand adénosyle de la vitamine B12 est remplacé par un méthyle.
La cyanocobalamine est une forme synthétique de vitamine B12.
La fermentation bactérienne produit l’AdoB12 et la MeB12, qui sont ensuite converties en cyanocobalamine par l’ajout de cyanure de potassium en présence de nitrite de sodium et de chaleur. 
Une fois ingérée, la cyanocobalamine est convertie en ses formes biologiquement actives, l'AdoB12 et la MeB12.

Les deux formes bioactives de la vitamine B12 sont la méthylcobalamine, présente dans le cytosol, et l'adénosylcobalamine, présente dans les mitochondries.
La cyanocobalamine est la forme la plus couramment utilisée dans les compléments alimentaires et l'enrichissement des aliments, car le cyanure stabilise la molécule et la protège de la dégradation.
La méthylcobalamine est également proposée comme complément alimentaire.
L'utilisation de l'adénosylcobalamine ou de la méthylcobalamine ne présente aucun avantage pour le traitement d'une carence en vitamine B12.
L'hydroxocobalamine peut être administrée par voie intramusculaire pour traiter une carence en vitamine B12.
La vitamine B12 peut également être administrée par voie intraveineuse pour traiter une intoxication au cyanure : le cyanure déplace le groupe hydroxyle, créant ainsi une cyanocobalamine non toxique qui est éliminée dans l'urine.

Utilisations médicales
Traitement des carences
En cas de carence sévère en vitamine B12, le traitement initial consiste en des injections intramusculaires quotidiennes de 1 000 µg de vitamine, suivies d'un traitement d'entretien par injections mensuelles de la même dose ou par voie orale quotidienne de 1 000 µg.
La dose orale quotidienne dépasse largement les besoins en vitamine, car l'absorption normale par les protéines de transport est absente, ne laissant place qu'à une absorption intestinale passive très peu efficace.
Les effets secondaires des injections incluent éruptions cutanées, démangeaisons, frissons, fièvre, bouffées de chaleur, nausées et vertiges.
Les études sont insuffisantes pour déterminer si les comprimés sont aussi efficaces que le traitement parentéral pour améliorer ou faire disparaître les symptômes.

Intoxication au cyanure
En cas d'intoxication au cyanure, une forte dose d'hydroxocobalamine peut être administrée par voie intraveineuse, parfois en association avec du thiosulfate de sodium. Le mécanisme d'action est simple : le ligand hydroxyde d'hydroxycobalamine est déplacé par l'ion cyanure toxique, et la cyanocobalamine non toxique ainsi formée est excrétée dans l'urine.

Chimie
La vitamine B12 est la plus complexe chimiquement de toutes les vitamines.
Sa structure repose sur un noyau corrine, similaire au noyau porphyrine présent dans l'hème.
L'ion métallique central est le cobalt.
Isolé sous forme de solide stable à l'air et disponible dans le commerce, le cobalt de la vitamine B12 (cyanocobalamine et autres vitamères) est présent à l'état d'oxydation +3.
Au niveau biochimique, le centre cobalt peut participer à des processus de réduction à deux électrons et à un électron pour accéder aux formes « réduite » (B12r, état d'oxydation +2) et « super-réduite » (B12s, état d'oxydation +1). La capacité de la vitamine B12 à passer d'un état d'oxydation à l'autre (+1, +2 et +3) lui confère une grande polyvalence chimique. Elle peut ainsi servir de donneur de radical désoxyadénosyle (source de radical alkyle) et d'équivalent de cation méthyle (source d'alkyle électrophile).

Quatre des six sites de coordination sont fournis par le cycle corrine et le cinquième par un groupe diméthylbenzimidazole.
Le sixième site de coordination, le centre réactif, est variable : il peut s'agir d'un groupe cyano (–CN), d'un groupe hydroxyle (–OH), d'un groupe méthyle (–CH3) ou d'un groupe 5′-désoxyadénosyle.
Historiquement, la liaison covalente carbone-cobalt est l'un des premiers exemples de liaisons carbone-métal découverts en biologie.
Les hydrogénases et, par conséquent, les enzymes impliquées dans l'utilisation du cobalt, font intervenir des liaisons métal-carbone. Les animaux peuvent convertir la cyanocobalamine et l'hydroxocobalamine en leurs formes bioactives, l'adénosylcobalamine et la méthylcobalamine, par substitution enzymatique des groupes cyano ou hydroxyle.

Synthèse
En 1960, l'équipe du biochimiste Konrad Bernhauer, à Stuttgart, a reconstitué la vitamine B12 à partir de l'un de ses dérivés naturels, l'acide cobyrique, par synthèse progressive de la boucle nucléotidique de la vitamine.
L'acide cobyrique a donc été choisi comme molécule cible pour la synthèse totale de la vitamine B12 (cobalamine).

Biosynthèse
La vitamine B12 est issue d'une structure tétrapyrrolique formée par les enzymes désaminase et cosynthétase, qui transforment l'acide aminolévulinique, via le porphobilinogène et l'hydroxyméthylbilane, en uroporphyrinogène III.
Ce dernier est le premier intermédiaire macrocyclique commun à l'hème, à la chlorophylle, au sirohème et à la vitamine B12 elle-même. Les étapes suivantes, notamment l'incorporation des groupements méthyle supplémentaires de sa structure, ont été étudiées à l'aide de S-adénosylméthionine marquée au ¹³C.
Ce n'est qu'avec l'utilisation d'une souche de <i>Pseudomonas denitrificans</i> génétiquement modifiée, dans laquelle huit des gènes impliqués dans la biosynthèse de la vitamine B12 avaient été surexprimés, que la séquence complète de méthylation et des autres étapes a pu être déterminée, identifiant ainsi tous les intermédiaires de la voie métabolique.