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La 1,3-diméthylxanthine est une méthylxanthine qui agit comme un bronchodilatateur faible.
La 1,3-diméthylxanthine est utile en traitement chronique, mais inefficace lors des exacerbations aiguës.
La 1,3-diméthylxanthine est un alcaloïde méthylxanthique qui inhibe de manière compétitive la phosphodiestérase (PDE ; Ki = 100 µM).
CAS : 58-55-9
Formule de formule brute : C7H8N4O2
Masse moléculaire : 180,16
EINECS : 200-385-7
Synonymes :
1,3-Diméthyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione ; 1,3-diméthyl-xanthine ; 1H-Purine-2,6-dione, 3,7-dihydro-1,3-diméthyl- ; 3,7-dihydro-1,3-diméthyl-1H-purine-6-dione ; 3H)-dione, 1,3-diméthyl-purine-6(1H) ; 6-dione, 3,7-dihydro-1,3-diméthyl-1H-Purine-2 ; accurbron ; acét-théocine
La 1,3-diméthylxanthine est également un antagoniste non sélectif des récepteurs A1 de l’adénosine (Ki = 14 μM pour A1 et A2).
La 1,3-diméthylxanthine induit la relaxation du muscle lisse des bronchioles félines précontractées par l'acétylcholine (CE40 = 117 μM ; CE80 = 208 μM).
Des formulations contenant de la 1,3-diméthylxanthine ont été utilisées dans le traitement de l'asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
La 1,3-diméthylxanthine est une diméthylxanthine dont les deux groupes méthyle sont situés en positions 1 et 3.
La 1,3-diméthylxanthine est structurellement similaire à la caféine et se trouve dans le thé vert et le thé noir.
La 1,3-diméthylxanthine agit comme vasodilatateur, bronchodilatateur, myorelaxant, inhibiteur de l'EC3.1.4.* (phosphodiester hydrolase), antiasthmatique, anti-inflammatoire, immunomodulateur, antagoniste des récepteurs de l'adénosine et… Métabolite d'un médicament, métabolite fongique et métabolite du sérum sanguin humain.
La 1,3-diméthylxanthine est un médicament qui inhibe la phosphodiestérase et bloque les récepteurs de l'adénosine.
Elle est utilisée pour traiter la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l'asthme.
Sa pharmacologie est similaire à celle d'autres méthylxanthines (par exemple, la théobromine et la caféine).
On trouve naturellement des traces de 1,3-diméthylxanthine dans le thé, le café, le chocolat, le maté, le guarana et la noix de kola.
Propriétés chimiques de la 1,3-diméthylxanthine :
Point de fusion : 271-273 °C
Point d'ébullition : 312,97 °C (estimation approximative)
Densité : 1,3640 (estimation approximative)
Indice de réfraction : 1,6700 (estimation)
Point de fusion : 11 °C
Température de stockage : 2-8 °C
Solubilité : soluble dans HCl 0,1 M
Forme : poudre
pKa : 8,77 (à 25 °C)
Couleur : blanc
Solubilité dans l'eau : 8,3 g/L (20 °C)
Merck : 149285
BRN : 13463
Classe BCS : 3,1
Stabilité : stable. Incompatible avec les agents oxydants puissants.
Ingrédient cosmétique - Fonctions : Soin de la peau - Divers
InChI : 1S/C7H8N4O2/c1-10-5-4(8-3-9-5)6(12)11(2)7(10)13/h3H,1-2H3,(H,8,9)
InChIKey : ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N
LogP : -0,020
Référence CAS : 58-55-9
CIRC : 3 (Vol. 51) 1991
Référence chimique NIST : 1,3-Diméthylxanthine (58-55-9)
Système d'enregistrement des substances de l'EPA : Théophylline (58-55-9)
Propriétés physiques
Aspect :poudre cristalline blanche, inodore, au goût amer.
Solubilité : très soluble dans les solutions d'hydroxydes alcalins et dans l'ammoniaque ; peu soluble dans l'alcool, le chloroforme et l'éther ; légèrement soluble dans l'eau.
Solubilité dans l'eau : 7,36 g/L (20 °C) ; densité : 1,62 g/cm³ ; point de fusion : 270–274 °C ; point d'ébullition : 390,1 °C (760 mmHg) ; point d'éclair, 189,7 °C ; pression de vapeur, 2,72 × 10⁻⁶ mmHg (25 °C).
Utilisations
Dérivé de la xanthine aux propriétés diurétiques, stimulantes cardiaques et myorelaxantes ; isomère de la théobromine.
On en trouve de faibles quantités dans le thé.
La 1,3-diméthylxanthine est un tonique et un soin pour la peau.
Son activité cosmétique n'est pas clairement établie.
La 1,3-diméthylxanthine est fréquemment présente dans les produits anti-cellulite.
La 1,3-diméthylxanthine appartient à la même famille de composés biochimiques que la caféine.
La 1,3-diméthylxanthine est naturellement présente dans le thé.
Utilisations médicales
Les principaux effets de la théophylline sont les suivants :
relaxation des muscles lisses bronchiques
augmentation de la contractilité et de l'efficacité du muscle cardiaque (effet inotrope positif)
augmentation de la fréquence cardiaque (effet stimulant). Effets chronotropes
Augmentation de la pression artérielle
Augmentation du débit sanguin rénal
Effets anti-inflammatoires
Effet stimulant sur le système nerveux central, principalement sur le centre respiratoire bulbaire
Les principales indications thérapeutiques de la théophylline sont le traitement de :
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Asthme
Apnée du nourrisson
Elle bloque l’action de l’adénosine, un neurotransmetteur inhibiteur qui induit le sommeil, contracte les muscles lisses et relâche le muscle cardiaque.
Traitement des céphalées post-ponction durale.
Utilisation clinique
L’indication principale de la 1,3-diméthylxanthine est la prise en charge de l’asthme.
La 1,3-diméthylxanthine est également utilisée pour traiter la composante réversible de l’obstruction des voies respiratoires associée à la BPCO et pour soulager la dyspnée associée à l’œdème pulmonaire secondaire à l’insuffisance cardiaque congestive.
Pharmacologie
La 1,3-diméthylxanthine peut réduire la tension des muscles lisses et dilater les voies respiratoires ; elle peut favoriser la libération d’adrénaline et de noradrénaline endogènes et relâcher les muscles lisses des voies respiratoires ; elle inhibe la libération d’ions calcium par le réticulum endoplasmique des muscles lisses, réduisant ainsi la concentration d’ions calcium intracellulaires et induisant une dilatation des voies respiratoires.
La 1,3-diméthylxanthine exerce un puissant effet relaxant sur les muscles lisses, mais moins efficace que les agonistes des récepteurs β.
Le 27 octobre 2017, la liste préliminaire des substances cancérogènes publiée par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) a été établie à titre de référence.
La 1,3-diméthylxanthine a été classée dans la catégorie 3 des substances cancérogènes.
Pharmacologie
Pharmacodynamie
Comme les autres dérivés méthylés de la xanthine, la 1,3-diméthylxanthine est un inhibiteur compétitif non sélectif de la phosphodiestérase. Elle augmente les concentrations intracellulaires d'AMPc et de GMPc, active la PKA, inhibe le TNF-α et la synthèse des leucotriènes, et réduit l'inflammation et l'immunité innée.
La 1,3-diméthylxanthine agit également comme un antagoniste non sélectif des récepteurs de l'adénosine, antagonisant de façon quasi équivalente les récepteurs A1, A2 et A3, ce qui explique nombre de ses effets cardiaques.
La 1,3-diméthylxanthine active les histones désacétylases.
Pharmacocinétique
Distribution
La 1,3-diméthylxanthine se distribue dans le liquide extracellulaire, le placenta, le lait maternel et le système nerveux central.
Son volume de distribution est de 0,5 L/kg.
Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.
Métabolisme
La 1,3-diméthylxanthine est fortement métabolisée par le foie.
Elle subit une N-déméthylation via le cytochrome P450 1A2.
Son métabolisme s'effectue selon deux voies parallèles : une voie de premier ordre et une voie de Michaelis-Menten.
Le métabolisme peut devenir saturé (non linéaire), même aux doses thérapeutiques.
De faibles augmentations de dose peuvent entraîner des augmentations disproportionnées de la concentration sérique.
La méthylation en caféine est également importante chez le nourrisson. Le métabolisme est différent chez les fumeurs et les personnes présentant une insuffisance hépatique.
Le tabagisme (cigarettes et cannabis) induit le métabolisme de la 1,3-diméthylxanthine, augmentant ainsi sa clairance métabolique.
Excrétion
La 1,3-diméthylxanthine est excrétée sous forme inchangée dans les urines (jusqu'à 10 %). L'élimination du médicament est accélérée chez les enfants (de 1 à 12 ans), les adolescents (de 12 à 16 ans), les fumeurs adultes et âgés, ainsi qu'en cas de mucoviscidose et d'hyperthyroïdie.
Elle est ralentie chez les personnes âgées, en cas d'insuffisance cardiaque congestive aiguë, de cirrhose, d'hypothyroïdie et d'infections virales fébriles.
La demi-vie d'élimination est variable : 30 heures chez les prématurés, 24 heures chez les nouveau-nés, 3,5 heures chez les enfants de 1 à 9 ans, 8 heures chez les adultes non-fumeurs, 5 heures chez les adultes fumeurs, 24 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique, 12 heures chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA I-II, 24 heures chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III-IV et 12 heures chez les personnes âgées.
Effets secondaires
La 1,3-diméthylxanthine possède une marge thérapeutique étroite et provoque des effets secondaires qui peuvent être graves, voire mortels.
Il est important de noter que la concentration plasmatique de théophylline ne peut être prédite avec précision à partir de la dose.
Dans une étude, la dose orale de théophylline nécessaire pour atteindre des concentrations plasmatiques thérapeutiques (c.-à-d. entre 10 et 20 μg/mL) variait entre 400 et 3 200 mg/jour.
L’hétérogénéité interindividuelle du métabolisme de la théophylline semble être le principal facteur responsable de la variabilité des concentrations plasmatiques.
Des pathologies telles que l’insuffisance cardiaque, les maladies hépatiques et l’obstruction respiratoire sévère ralentissent le métabolisme de la théophylline.
Synthèse
La 1,3-diméthylxanthine est présente en faibles quantités dans les feuilles de thé. La 1,3-diméthylxanthine est synthétisée par la méthode de Traube, une méthode générale proposée pour la préparation des bases puriques.
Dans l'exemple donné, la réaction de la N,N-diméthylurée avec l'éther cyanoacétique en présence d'anhydride acétique conduit à la cyanoacétylméthylurée, qui se cyclise en 6-amino-1,3-diméthyluracile.
Le composé obtenu se transforme en 5-nitroso-6-amino-1,3-diméthyluracile par réaction avec l'acide nitrique.
La réduction du groupe nitroso donne le 5,6-diamino-1,3-diméthyluracile, dont la réaction ultérieure avec le formamide conduit à la 1,3-diméthylxanthine recherchée.
