2-ГИДРОКСИПРОПИЛ-β-ЦИКЛОДЕКСТРИН

НОМЕР КАС: 128446-35-5

НОМЕР ЕС: 420-920-1

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ФОРМУЛА: (C6H9O5) 7 (C3H7O)

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ВЕС: 1541,6

2-гидроксипропил-β-циклодекстрин является наиболее широко используемым модифицированным циклодекстрином.
Было показано, что 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин изменяет физико-химические свойства липофильных соединений при совместном введении.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин функционирует за счет образования комплекса включения с вводимым 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином для облегчения диффузии через биологические мембраны.
Популярность 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина можно объяснить его большим размером полости, равной 7 единицам глюкозы.
Некоторыми полезными эффектами являются уменьшение отрицательных эффектов, повышенная растворимость в воде и повышенная стабильность.
Было обнаружено, что эффекты 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина зависят от дозы, при этом как благоприятные, так и неблагоприятные результаты возникают при спорадических концентрациях.

2-гидроксипропил-β-циклодекстрин может также увеличивать противомикробную эффективность химических агентов за счет увеличения скорости их высвобождения.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин также известен как гидроксипропил-бета-циклодекстрин, (2-гидроксипропил) -бета-циклодекстрин, 2-гидроксипропиловые эфиры β-циклодекстрина и HP-β-CD.
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин представляют собой циклические олигосахариды, состоящие из 6, 7 или 8 единиц глюкопиранозы, обычно называемые α-, β- или γ-циклодекстринами соответственно.
Эти соединения имеют жесткую структуру в форме пончика, что делает их естественными комплексообразователями.
Уникальные структуры этих соединений обязаны своей стабильностью внутримолекулярным водородным связям между C2- и C3-гидроксильными группами соседних единиц глюкопиранозы.

Молекула принимает форму тора с C2- и C3-гидроксилами, расположенными вокруг большего отверстия, и более реакционноспособным C6-гидроксилом, выровненным вокруг меньшего отверстия.
Расположение C6-гидроксилов напротив связанных водородом C2- и C3-гидроксилов заставляет кислородные связи располагаться в непосредственной близости внутри полости, что приводит к богатой электронами гидрофобной внутренней части.
Размер этой гидрофобной полости зависит от количества единиц глюкопиранозы, образующих циклодекстрин.

Растворимость природных циклодекстринов очень низкая.
В конце 1960-х было обнаружено, что химические замещения в 2, 3 и 6 гидроксильных сайтах могут значительно увеличить растворимость.
Большинство химически модифицированных циклодекстринов способны достигать концентрации в воде 50% (мас. / Об.).
Размер полости является основным фактором, определяющим, какой циклодекстрин используется при комплексообразовании.

Диаметр полости
Соединения 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина или β-глюкопиранозы хорошо подходят для использования с молекулами размером с гормоны, витамины и многие соединения, часто используемые в приложениях для культивирования тканей и клеток.
По этой причине ß-циклодекстрин чаще всего используется в качестве комплексообразователя.
Циклодекстрины представляют собой семейство циклических олигосахаридов, состоящих из макроциклического кольца субъединиц глюкозы, соединенных α-1,4-гликозидными связями.

Циклодекстрины производятся из крахмала путем ферментативного превращения.
Они используются в пищевой, фармацевтической, фармацевтической и химической промышленности, а также в сельском хозяйстве и экологической инженерии.
Циклодекстрины состоят из 5 или более единиц α-D-глюкопиранозида, связанных 1-> 4, как в амилозе (фрагмент крахмала).
Самый большой циклодекстрин содержит 32 1,4-ангидроглюкопиранозидных звена, в то время как в качестве плохо охарактеризованной смеси также известны по меньшей мере 150-членные циклические олигосахариды.
2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин - нетоксичные солюбилизаторы.

Растворимость лекарств линейно увеличивается с концентрацией 2-гидроксипропил-b-циклодекстрина в водном буфере.
Образование комплексов лекарственное средство / циклодекстрин является быстро обратимой реакцией, и комплексы существуют как в растворе, так и в кристаллическом состоянии. Растворы многих таких комплексов можно лиофилизировать для получения легко растворимых порошков, которые можно прессовать в таблетки.
Комплексообразование с циклодекстрином лишь незначительно влияет на биоэффекты. Клетки в среде с добавлением сыворотки могут вырасти до 1-2%.
В бессывороточной среде допустимы концентрации 0,5-1%. Было обнаружено, что гидроксипропил-b-циклодекстрин не токсичен для мышей и кроликов.

2-гидроксипропил-g-циклодекстрин с его 8 единицами глюкозы имеет немного большую полость и может вмещать более крупные субстраты, чем бета-форма.
Использование циклодекстринов в анализах связывания рецепторов не рекомендуется.
(2-Гидроксипропил) -β-циклодекстрин (HP-β-CD, HP-β-циклодекстрин, гидроксипропилбетадекс, гидроксипропил-β-циклодекстрин), хорошо известный сахар, используемый для доставки лекарств, генетического вектора, защиты окружающей среды и лечения Болезнь Ниманна-Пика типа C1 (NPC1) является ингибитором агрегации амилоида-β.
Молекулы HP-β-CD не только нетоксичны для клеток, но также значительно ингибируют фибрилляцию Aβ и снижают индуцированную Aβ токсичность в зависимости от концентрации.
Слишком низкие концентрации HP-β-CD вызывали недостаточное взаимодействие с Aβ, в то время как слишком высокие концентрации HP-β-CD вызывали самоагрегацию HP-β-CD в неактивные виды. HP-β-CD взаимодействует преимущественно с некоторыми гидрофобными остатками Aβ, что предотвращает дальнейший рост олигомеров Aβ в зрелые фибриллы за счет удлинения пептида и латеральной ассоциации.

2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, благодаря своей превосходной биосовместимости, широко используется в системах доставки лекарств, восстановлении окружающей среды, пищевых добавках и фармакотерапии.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин может легко проходить через ГЭБ и нервные клетки-мишени.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин хорошо переносится тестируемыми видами животных (крысы, мыши и собаки), особенно при пероральном введении, и проявляет лишь ограниченную токсичность.
Выведение с фекалиями и выдыхаемым воздухом было минимальным.

Период полувыведения из плазмы составил 0,4 часа у крыс и 0,8 часа у собак. После перорального введения HP-β-CD как крысам, так и собакам 86% выводилось с фекалиями у обоих видов, из которых менее 5% выводилось с мочой.
Абсолютная биодоступность была оценена на уровне 3,3% у собак и менее у крыс.
Как у крыс, так и у собак после внутривенного введения распределение в тканях было ограниченным: у крыс самая высокая концентрация была обнаружена в почках и легких, а у собак самые высокие концентрации были в почках и печени.

Уровни неизмененного HP-β-CD в плазме быстро снижались и демонстрировали двухфазное снижение после однократного внутривенного и перорального введения у здоровых добровольцев.
Использование 45% мас. / Об. Водного дозирующего носителя HP-β-CD в доклинических исследованиях очень распространено.
Этот носитель полезен с лекарствами, не содержащими воды.
Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPβCD) состоит из семи молекул сахара, связанных вместе в кольцо (циклический олигосахарид).

Кольцевая трехмерная структура имеет в центре гидрофобную полость, которая способна удерживать холестерин и липиды.
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин широко использовался в качестве вспомогательного вещества в пищевой, дезодорирующей и фармацевтической промышленности на протяжении последнего столетия, и в целом признан безопасным (GRAS).
В качестве активного ингредиента HPβCD захватывает и удаляет внутриклеточный холестерин и липиды, которые могут вызвать повреждение почек и других органов, включая мозг и печень.

2-гидроксипропил-β-циклодекстрин показал многообещающие доклинические результаты при заболевании почек.
Прогрессирование заболевания почек было предотвращено на мышиных моделях фокального сегментарного гломерулосклероза (FSGS) 1 и синдрома Альпорта (AS) 2, а диабетическая болезнь почек была предотвращена или частично предотвращена в двух доклинических исследованиях3.
Обнадеживающие доклинические результаты были также продемонстрированы при непочечных показаниях, включая болезнь Альцгеймера4, атеросклероз5, неалкогольную жировую болезнь печени6 и болезнь Штаргардта7.
Успешно завершено испытание фазы 1 с HPβCD у пациентов с синдромом Ниманна-Пика, типом С1, сиротским состоянием, связанным с накоплением липидов в головном мозге и печени, и в настоящее время проводится испытание фазы 2b / 3.

Гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPCD), производное с высокой растворимостью в воде, был синтезирован путем замены гидроксильных групп в глюкопиранозных единицах β-циклодекстрина (β-CD) гидроксипропильными группами для улучшения его растворимости в водном растворе и биосовместимость. β-ЦД имеет только ограниченную растворимость в воде (~ 1,8 г / мл при температуре окружающей среды), тогда как HPCD показал высокую растворимость в воде и также растворен в таких растворителях, как метанол, этанол, ДМФ и ДМСО.
Чтобы исследовать возможность их применения для трансдермальной доставки, комплексы включения HPCD, содержащие несколько липофильных гостевых молекул (ретинол, токоферол и генистеин), были получены путем комплексообразования с использованием преимуществ особой молекулярной структуры HPCD, которая имеет гидрофобную внутреннюю полость и гидрофильную структуру. экстерьер.
Молярная эффективность включения гостевых молекул в HPCD составляла ок. 8-12%, когда молярное отношение молекул гостя к CD было.

На эффективность включения влияли молярное соотношение сырья и тип молекулы-гостя.
Стабильность комплексов включения исследовали в зависимости от температуры, pH и растворителя.
Комплексы HPCD проявляли повышенную стабильность по сравнению с таковыми исходного β-CD.
Из исследования проницаемости кожи in vitro с использованием диффузионных клеток Франца, ок. 70-90% проникновение гостевых молекул наблюдалось в течение 7 дней.

ИСПОЛЬЗУЕТ:

2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HBC) представляет собой широко используемый модифицированный циклодекстрин, липофильная полость образована 7 единицами глюкозы.
Растворимость лекарства в воде значительно повышается за счет образования комплекса с 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином.
Способность циклодекстринов удерживать гостевые соединения использовалась разными способами.

Пищевая промышленность использовала это свойство для улавливания различных ингредиентов, маскировки или сохранения вкуса в пищевых продуктах.
В качестве пищевых добавок натуральные α-, β- и γ-циклодекстрины имеют маркировку «Общепризнано как безопасные» (GRAS) Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA; уведомления 000155, 000074, 000046, соответственно) при соблюдении определенного процента пределы состава.
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин не проникает через кишечный барьер в значительных количествах и ферментируется кишечными бактериями или выводится из организма целиком; -циклодекстрины метаболизируются -амилазами млекопитающих в линейные олигосахариды.
Следовательно, циклодекстрины, содержащиеся в пище или иным образом потребляемые перорально, обычно не попадают в кровоток в значительных количествах (Frijlink et al., 1990) и, следовательно, в целом безопасны.

Фармацевтические применения в первую очередь включают использование циклодекстринов для повышения стабильности и растворимости лекарственных соединений, но способность образовывать комплексы включения также использовалась в приложениях по очистке, где введенные циклодекстрины могут связываться с активными соединениями и прекращать их действие на системы-мишени.
В качестве компонентов лекарственных препаратов несколько модифицированных и немодифицированных циклодекстринов находятся в базе данных неактивных ингредиентов FDA, что позволяет предположить, что они относительно инертны до определенных доз. Безопасность значительно повышается за счет замещения гидроксипропила и сульфобутилового эфира, что позволило вводить таким образом модифицированные циклодекстрины парентерально в высоких дозах экспериментальным животным с низкой заболеваемостью и смертностью и с небольшими очевидными побочными эффектами (Gould and Scott, 2005).
Высокая дозировка из-за относительной безопасности замещенных версий открыла дверь для использования циклодекстринов для их собственных лекарственных эффектов, а не только для действия соединений-гостей.
Новые медицинские применения возникли благодаря пониманию того, что несложные циклодекстрины - циклодекстрины с пустой центральной полостью - могут извлекать и перемещать мембранные липиды.
Терапевтические применения включают лечение атеросклероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инфекционных заболеваний и нарушений накопления липидов (Dass and Jessup, 2000; Graham et al., 2003; Yao et al., 2012; Ottinger et al., 2014; Oliveri and Vecchio, 2016; Zimmer et al., 2016).

Недавний отчет вызвал значительный интерес, показав, что 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин обращает вспять атеросклероз и ограничивает образование новых склеротических бляшек у мышей, даже когда мышей кормили диетой, богатой холестерином (Zimmer et al., 2016).
Доступность и (сообщаемая) безопасность 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина делает его привлекательным по сравнению с другими методами лечения сердечно-сосудистых заболеваний, особенно для пациентов, которые чувствительны к статинам или не могут соблюдать диету с низким содержанием жиров и холестерина.
Подобное дозирование успешно использовалось для лечения модели болезни Альцгеймера у мышей (Yao et al., 2012), что еще больше повысило клинический интерес к HPβCD.
Однако настоящий всплеск внимания к 2-гидроксипропил-β-циклодекстрину был вызван его способностью нормализовать гомеостаз липидов и продлевать выживаемость в моделях NPC на животных.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин можно использовать в качестве селективного модулятора рецепторов эстрогена для профилактики остеопороза.

-солюбилизатор
-вставочный агент
-стабилизатор
маскирующий агент

ПРИЛОЖЕНИЯ:

2-гидроксипропил-β-циклодекстрин входит в состав более чем 30 различных одобренных лекарств.
Обладая гидрофобным внутренним и гидрофильным внешним видом, циклодекстрины образуют комплексы с гидрофобными соединениями.
Все 2-гидроксипропил-β-циклодекстрины признаны безопасными FDA США.
Их применяли для доставки различных лекарств, включая гидрокортизон, простагландин, нитроглицерин, итраконазол, хлорамфеникол.

2-гидроксипропил-β-циклодекстрин придает растворимость и стабильность этим лекарствам.
Соединения включения циклодекстринов с гидрофобными молекулами способны проникать в ткани организма, их можно использовать для высвобождения биологически активных соединений в определенных условиях.
В большинстве случаев механизм контролируемой деградации таких комплексов основан на изменении pH водных растворов, что приводит к потере водородных или ионных связей между молекулами хозяина и гостями.
Альтернативные способы разрушения комплексов используют нагревание или действие ферментов, способных расщеплять -1,4-связи между мономерами глюкозы.

Было также показано, что 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин усиливает проникновение лекарств через слизистые оболочки.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин связывает ароматизаторы.
Такие устройства способны выделять ароматы во время глажки или при нагревании человеческим телом.
Такое обычно используемое устройство представляет собой типичный сушильный лист. Тепло сушилки для белья выделяет аромат на одежду.

Они являются основным ингредиентом Febreze, который утверждает, что β-циклодекстрины «улавливают» соединения, вызывающие запах, тем самым уменьшая запах.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин также используется для производства порошка спирта путем инкапсуляции этанола.
При смешивании с водой из порошка получается алкогольный напиток.

2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин был использован:

-изучить его влияние на гомеостаз холестерина
-для киндлинга у мышей и электрографического анализа гиппокампа
-для улучшения плохого предымпульсного подавления (PPI) у мышей

Гидроксипропил-β-циклодекстрин в водном растворе из-за комплекса между HBC и лекарственным средством.
Этот комплекс типа гость-хозяин образуется между лекарством и неполярной полостью в HBC, что приводит к повышенной растворимости.
Растворы можно лиофилизировать для получения легко растворимых порошков.
Не токсичен для кроликов и мышей.

-медицина
-еда
-косметические средства

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ:

2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин широко исследовался в фармацевтике и в основном использовался в качестве солюбилизатора гидрофобных молекул в пероральных жидкостях, пероральных твердых веществах, парентеральных средствах, ингаляторах отмеренных доз под давлением, ингаляторах сухих порошков и составах для местного применения.
Также было показано, что 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин действует как стабилизатор во время обработки и хранения составов.
Сообщалось, что комплексы включения 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина проявляют механические свойства, отличные от чистых материалов.
Сообщаемое преимущество гидроксипропилбетадекса перед незамещенным b-циклодекстрином заключается в его большей растворимости в воде.

ХАРАКТЕРИСТИКИ:

-Внешний вид: белый порошок, сладкий, без запаха, нетоксичен.
-Анализ: ≥99%
-Средняя подстановка: идеально
-Содержание влаги: ≤2,0%
-Отход зажигания: ≤2,0%
-Тяжелый металл (Pb): ≤0,0025%
-AS: ≤0,0002%
-Общее количество зародышей: ≤1000
-Общее количество форм: ≤100
-Физическое состояние: твердое тело
-Растворимость: растворим в воде (100 мМ).
-Хранение: хранить при комнатной температуре.
-Точка плавления: 305 ° C
-Оптическая активность: α20D +139, c = 1 в воде

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Порошок от белого до слегка желтоватого цвета.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин представляет собой белый или почти белый аморфный или кристаллический порошок.

СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА:

2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин получают обработкой щелочного раствора b-циклодекстрина пропиленоксидом.
На образец замещения можно влиять, варьируя pH.
Образованию O-6 и O-2 замещенных продуктов способствует высокая и низкая концентрация щелочи соответственно.
Смесь полученных продуктов может быть очищена препаративной хроматографией.

СОСТАВ:

2-гидроксипропил-β-циклодекстрины представляют собой олигосахариды в форме кольца, образованные в природе в результате переваривания целлюлозы бактериями.
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрины состоят из различного количества единиц глюкозы, удерживаемых вместе α-1,4-гликозидными связями.
Встречающиеся в природе разновидности содержат по крайней мере шесть единиц глюкозы, наиболее распространенные из которых содержат шесть, семь или восемь (так называемые, α-, β- и γ-циклодекстрины, соответственно). Циклодекстрины, содержащие более восьми глюкозных элементов, менее распространены в природе и менее хорошо охарактеризованы, а соединения с пятью глюкозными единицами являются только синтетическими.
Было проведено множество исследований α-, β- и γ-циклодекстринов, и их свойства хорошо изучены.

Кольцо, которое образуют эти молекулы (часто изображается как чашеобразный тороид (рис. 1В).
Внешняя сторона чашки гидрофильна, а внутренняя - более гидрофобна.
Таким образом, эти химические вещества растворимы в воде и способны содержать в себе гидрофобные гостевые молекулы, по отдельности или в виде димеров.
Результирующее повышение растворимости и стабильности соединений-гостей является преобладающей основой для обширного медицинского, промышленного и научного использования циклодекстринов. Много усилий было затрачено на улучшение и адаптацию этой характеристики путем химического замещения водорода в гидроксильных группах, которые образуют устья тороидальных отверстий, отходящих от единиц глюкозы.
Некоторые общие замены в этих сайтах представляют собой метильные, гидроксилпропильные и сульфобутиловые группы.

Добавление этих групп происходит с разной эффективностью и приводит к разным наборам примесей вместе с предполагаемым продуктом реакции.
В 2-гидроксипропил-β-циклодекстрине химически сложно добиться замещения всех возможных сайтов, поэтому процесс реакции приводит к «степени замещения», часто выражаемой как среднее количество замещенных групп, присутствующих на молекулу или на единицу глюкозы.
Различные способы производят различную степень замещения, и это может иметь преимущества, поскольку как природа группы заместителя, так и степень замещения влияют на характеристики циклодекстрина способами, которые могут быть полезными.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин состоит из 6-8 глюкопиранозидных единиц.

2-гидроксипропил-β-циклодекстрины связаны 1,4-гликозидными связями.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин имеет тороидальную форму, при этом большее и меньшее отверстия тороида открыты для вторичных и первичных гидроксильных групп растворителя соответственно. Благодаря такому расположению внутренняя часть тороидов не является гидрофобной, но значительно менее гидрофильной, чем водная среда, и, таким образом, способна принимать другие гидрофобные молекулы.
Напротив, внешний вид является достаточно гидрофильным, чтобы придать циклодекстринам (или их комплексам) растворимость в воде.
Они не растворяются в типичных органических растворителях.

СИНТЕЗ:

2-гидроксипропил-β-циклодекстрины получают ферментативной обработкой крахмала.
Обычно циклодекстрингликозилтрансфераза (CGTase) используется вместе с α-амилазой.
Сначала крахмал разжижается либо тепловой обработкой, либо с использованием α-амилазы, затем добавляется CGTase для ферментативного превращения.
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрины образуют смеси циклодекстринов, таким образом, продукт превращения приводит к смеси трех основных типов циклических молекул в соотношениях, которые строго зависят от используемого фермента: каждая CGTase имеет свою собственную характеристику α: Соотношение синтеза β: γ.

Очистка трех типов 2-гидроксипропил-β-циклодекстринов использует различную растворимость молекул в воде: β-ЦД, который плохо растворим в воде (18,5 г / л или 16,3 мМ) (при 25 ° C), может быть легко извлечен путем кристаллизации, в то время как более растворимые α- и γ-ЦД (145 и 232 г / л соответственно) обычно очищают с помощью дорогостоящих и трудоемких методов хроматографии.
В качестве альтернативы на стадии ферментативного превращения можно добавить «комплексообразующий агент»: такие агенты (обычно органические растворители, такие как толуол, ацетон или этанол) образуют комплекс с желаемым циклодекстрином, который затем осаждается. Образование комплекса приводит к превращению крахмала в синтез осажденного циклодекстрина, тем самым обогащая его содержание в конечной смеси продуктов.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин использует специальные ферменты, которые могут продуцировать альфа-, бета- или гамма-циклодекстрин.
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин очень ценен, особенно для пищевой промышленности, поскольку только альфа- и гамма-циклодекстрин можно потреблять без ограничения суточного потребления.

БЕЗОПАСНОСТЬ:

2-гидроксипропил-β-циклодекстрины представляют широкий интерес отчасти потому, что они нетоксичны.
LD50 (перорально, крысы) составляет порядка граммов на килограмм.
Тем не менее, попытки использовать β-циклодекстрин для профилактики атеросклероза, возрастного накопления липофусцина и ожирения наталкиваются на препятствие в виде повреждения слухового нерва.
и нефротоксический эффект.

УМЕНИЕ ОБРАЩАТЬСЯ:

По возможности, вы должны приготовить и использовать растворы в один и тот же день.
Однако, если вам необходимо заранее приготовить исходный раствор, мы рекомендуем хранить раствор в виде аликвот в плотно закрытых флаконах при -20 ° C.
Как правило, их можно использовать до одного месяца.
Перед использованием и перед открытием флакона мы рекомендуем дать вашему продукту уравновеситься до комнатной температуры в течение как минимум 1 часа.

МЕСТО ХРАНЕНИЯ:

2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин должен быть запечатан и затенен для хранения в сухом, прохладном, хорошо вентилируемом месте.