ÜRÜNLER

ATOMOKSETİN

EC / Liste no.: 617-427-9
CAS no.: 83015-26-3

Diğerlerinin yanı sıra Strattera markası altında satılan atomoksetin, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunu (DEHB) tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır.
Atomoksetin tek başına veya psikostimulanlarla birlikte kullanılabilir.
Atomoksetin kullanımı sadece en az altı yaşında olanlar için tavsiye edilir.
Atomoksetin ağızdan alınır.
Atomoksetin, 2002 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.
2018'de, 3 milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 162. ilaç oldu.

Atomoksetinin yaygın yan etkileri arasında karın ağrısı, iştahsızlık, mide bulantısı, yorgun hissetme ve baş dönmesi bulunur.
Ciddi yan etkiler arasında anjiyoödem, karaciğer sorunları, felç, psikoz, kalp sorunları, intihar ve saldırganlık sayılabilir.
Hamilelik sırasında güvenliğine ilişkin veri eksikliği vardır; 2019 itibariyle hamilelikte ve emzirme döneminde kullanım güvenliği kesin değildir.

Atomoksetin bir norepinefrin geri alım inhibitörüdür ve beyindeki norepinefrin ve dopamin seviyelerini artırarak çalıştığına inanılmaktadır.

Atomoksetin nasıl çalışır?
Atomoksetin bir noradrenalin geri alım inhibitörüdür.

Atomoksetin bir merkezi sinir uyarıcısı değildir, bu da onu diğer dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) tedavilerinden farklı kılar.
Bunun yerine, beyninizde daha fazla noradrenalin bulunmasını sağlar.

Hala atomoksetinin tam olarak nasıl çalıştığından emin değiliz – ancak şu ana kadar bildiklerimiz bunlar:

Beyindeki kimyasallardan birine noradrenalin (norepinefrin olarak da bilinir) denir.
Bu verici, beyindeki mesajları bir sinir hücresinden diğerine taşımak için sinir uçlarından salınır.
Mesaj gönderildikten sonra, noradrenalin bir geri dönüşüm sürecinde sinir uçları tarafından geri alınır. Atomoksetin bu süreci durduran bir moleküldür.
Bu, beyindeki aktif noradrenalin seviyelerinin arttığı anlamına gelir.
Beyindeki daha yüksek noradrenalin seviyeleri, insanları daha uyanık ve eyleme hazır hale getirmeye yardımcı olur.
Daha fazla refah ve daha fazla enerjiye sahip olduklarını hissediyorlar.
Atomoksetin, dikkat sürenizi ve konsantrasyonunuzu artırmaya yardımcı olmalı ve düşünmeden dürtüyle hareket etmenizi önlemelidir.
Beynin dışında, daha yüksek noradrenalin seviyeleri, kalp, bağırsak ve akciğerler dahil olmak üzere vücudun farklı bölgelerinde başka etkilere sahiptir.
Bu istenmeyen yan etkilere neden olabilir.
Atomoksetin, her insan farklı olduğu için etkilenip etkilenmeyeceğinizi ve nasıl etkileneceğinizi tahmin etmek zordur.

Tıbbi kullanımlar
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu
Atomoksetin, çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde kullanım için onaylanmıştır.
Bununla birlikte, etkinliği altı yaşın altındaki çocuklarda çalışılmamıştır.
DEHB için standart uyarıcı tedavilere göre birincil avantajı, çok az bilinen kötüye kullanım potansiyeline sahip olmasıdır.
Dikkat eksikliği ve hiperaktif semptomları önemli ölçüde azalttığı gösterilmiş olsa da, yanıtlar uyarıcılara verilen yanıttan daha düşüktü.
Ek olarak, atomoksetin ile tedavi edilen katılımcıların %40'ı artık DEHB semptomları yaşadı.

Etkinliği uyarıcı ilaçlardan daha az olsa da, uyarıcılarla kombinasyon halinde kullanılabileceğine dair bazı kanıtlar vardır.
Bir kişi uyarıcılardan rahatsız edici yan etkilere sahip olduğunda, doktorlar atomoksetin dahil uyarıcı olmayan ilaçları reçete edebilirler; bir uyarıcı etkili olmadığında; etkinliği artırmak için bir uyarıcı ile kombinasyon halinde; veya uyuşturucu kullanım bozukluğu öyküsü olan bir hastada psikostimulanların kötüye kullanım potansiyeli hakkında endişeler olduğunda.

Guanfasin ve klonidin gibi a2 adrenoseptör agonistlerinin aksine, atomoksetinin kullanımı, belirgin kesilme etkileri görülmeden aniden durdurulabilir.

Atomoksetinin başlangıçtaki terapötik etkilerinin ortaya çıkması genellikle 1 ila 4 hafta sürer.
Tam terapötik etkilerin görülmesi için 2 ila 4 hafta daha gerekebilir.
Kademeli olarak artan yanıt 1 yıl veya daha uzun bir süreye kadar ortaya çıkabilir.
70 kg'ın üzerindeki çocuklarda ve adolesanlarda ve yetişkinlerde önerilen maksimum toplam günlük doz 100 mg'dır.

Diğer kullanımlar:
Atomoksetin, DEHB ve bipolar bozukluğu olanlarda kullanılabilir, ancak bu tür kullanım iyi çalışılmamıştır.
DEHB ve otizmli kişilerde de bazı faydalar görülmüştür.
Diğer norepinefrin geri alım inhibitörlerinde olduğu gibi, dikkat esas olarak eşzamanlı DEHB veya metamfetamin bağımlılığı olanlar gibi belirli hasta gruplarına odaklanmış olsa da, anksiyete ve depresyon semptomlarını azalttığı görülmektedir.

Kontrendikasyonlar
Kontrendikasyonlar şunları içerir:

Atomoksetine veya üründeki aktif olmayan bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
Aşağıdakileri içeren semptomatik kardiyovasküler hastalık:
- orta ila şiddetli hipertansiyon
-atriyal fibrilasyon
-atriyal çarpıntı
-ventriküler taşikardi
-ventriküler fibrilasyon
-ventriküler çarpıntı
-ileri damar sertliği
Şiddetli kardiyovasküler bozukluklar
Feokromositoma
Monoamin oksidaz inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi
Dar açılı glokom
Zayıf metabolizörler (atomoksetinin CYP2D6 tarafından metabolizması nedeniyle)

Etkileşimler
Atomoksetin, CYP2D6 için bir substrattır.
Bupropion, fluoksetin veya paroksetin gibi bir CYP2D6 inhibitörü ile eşzamanlı tedavinin, plazma atomoksetini %100 veya daha fazla arttırdığı, ayrıca N-desmetilatomoksetin seviyelerini arttırdığı ve plazma 4-hidroksiatomoksetin seviyelerini benzer derecede azalttığı gösterilmiştir.

Atomoksetinin, aritmiye neden olma potansiyeline sahip 6,3 μM IC50 ile hERG potasyum akımlarını doğrudan engellediği bulunmuştur.
Terapötik dozlarda ve aşırı dozda atomoksetin ile QT uzaması rapor edilmiştir; atomoksetinin, QT aralığını uzatabilecek diğer ilaçlarla birlikte CYP2D6 inhibitörleriyle birlikte kullanılmaması ve zayıf metabolizörlerde kullanılmasına dikkat edilmesi önerilir.

Diğer dikkate değer ilaç etkileşimleri şunları içerir:

Dolaylı bir sempatomimetik olarak hareket eden atomoksetin nedeniyle antihipertansif ajanlar
Psödoefedrin, norepinefrin geri alım inhibitörleri veya MAOI'ler gibi dolaylı etkili sempatomimetikler
Dobutamin veya izoprenalin gibi baskılayıcılar ve β2 adrenoseptör agonistleri dahil olmak üzere fenilefrin veya diğer α1 adrenoseptör agonistleri gibi doğrudan etkili sempatomimetikler
Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar: atomoksetin, bu ilaçları ters veya toksik etkilerini güçlendirebilecek plazma proteinlerinden ayırma potansiyeline sahiptir.
İn vitro olarak, atomoksetin aspirin, desipramin, diazepam, paroksetin, fenitoin veya varfarinin plazma proteinlerine bağlanmasını etkilemez.

Farmakoloji
farmakodinamik
Atomoksetin, presinaptik norepinefrin taşıyıcısını (NET) inhibe ederek beyin boyunca norepinefrinin geri alımını önler ve dopamin taşıyıcı (DAT) ekspresyonunun minimum olduğu prefrontal korteks gibi belirli beyin bölgelerinde dopaminin geri alımını engeller.

farmakokinetik
Oral olarak uygulanan atomoksetin hızla ve tamamen emilir.
Karaciğer tarafından ilk geçiş metabolizması CYP2D6 aktivitesine bağlıdır, bu da hızlı metabolizörler için %63 ve zayıf metabolizatörler için %94 mutlak biyoyararlanım ile sonuçlanır.
Maksimum plazma konsantrasyonuna 1-2 saat içinde ulaşılır.
Yemekle birlikte alındığında maksimum plazma konsantrasyonu %10-40 oranında azalır ve tmax'ı 3 saat geciktirir.
Gastrik pH'ı etkileyen ilaçların oral biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Atomoksetin, kırmızı kan hücrelerine sınırlı bölünme ile 0,85 L/kg dağılım hacmine sahiptir.
Atomoksetin, α1-asit glikoprotein (%77) ve IgG (%15) ile birlikte başlıca albümin olmak üzere plazma proteinlerine (%98.7) yüksek oranda bağlanır.
Metaboliti N-desmetilatomoksetin, plazma proteinlerine %99,1 oranında bağlanırken, 4-hidroksiatomoksetin yalnızca %66.6 oranında bağlanır.

Atomoksetinin yarı ömrü bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir ve ortalama 4,5 ila 19 saat arasındadır.
Atomoksetin CYP2D6 tarafından metabolize edildiğinden, CYP2D6'yı yavaş metabolize edenlerde maruziyet 10 kat artabilir.

Atomoksetin, N-desmetilatomoksetin ve 4-hidroksiatomoksetin, CYP1A2 ve CYP2C9'u minimal düzeyde inhibe eder veya hiç inhibe etmez, ancak 3,6-17 µmol/L arasındaki konsantrasyonlarda insan karaciğer mikrozomlarında CYP2D6'yı inhibe eder.
Kararlı durumda 4-hidroksiatomoksetin ve N-desmetilatomoksetinin plazma konsantrasyonları, CYP2D6'yı hızlı metabolize edenlerde atomoksetininkinin %1.0 ve %5'idir ve CYP2D6'yı yavaş metabolize edenlerde atomoksetinin %5 ve %45'idir.

Atomoksetin, hem hızlı hem de zayıf CYP2D6 metabolizörlerinde <%3 oranında idrarla değişmeden atılır ve toplam dozun sırasıyla >%96 ve %80'i idrarla atılır.
4-hidroksiatomoksetin ve glukuronid olarak idrarla atılan fraksiyonlar, hızlı metabolize edicilerde belirli bir dozun %86'sını oluştururken, zayıf metabolize edicilerde sadece %40'ını oluşturur.
CYP2D6 zayıf metabolize ediciler, daha büyük miktarlarda minör metabolitler, yani N-desmetilatomoksetin ve 2-hidroksimetilatomoksetin ve bunların konjugatlarını salgılar.

farmakogenomik
Hipoaktif CYP2D6*10 aleli için homozigot Çinli yetişkinlerin, hızlı metabolizörlere kıyasla iki kat daha yüksek eğri altı alan (EAA) ve 1.5 kat daha yüksek maksimum plazma konsantrasyonları sergilediği bulunmuştur.

CYP2D6*10 için homozigot Japon erkeklerinin benzer şekilde hızlı metabolizörlere kıyasla iki kat daha yüksek EAA'ları deneyimledikleri bulunmuştur.

Kimya
Atomoksetin veya (-)-metil[(3R)-3-(2-metilfenoksi)-3-fenilpropilamin, suda oldukça çözünür olan beyaz, granül bir tozdur.

Biyolojik sıvılarda algılama
Atomoksetin, ilacı terapötik olarak alanlarda yoğun ve zayıf metabolizörleri ayırt etmek, potansiyel zehirlenme kurbanlarında tanıyı doğrulamak veya ölümcül doz aşımı durumunda adli soruşturmaya yardımcı olmak için plazma, serum veya tam kanda ölçülebilir.

Tarih
Atomoksetin, orijinal patent başvurusu şirketi ve mevcut ABD patent sahibi olan Eli Lilly and Company tarafından Strattera markası altında hidroklorür tuzu (atomoksetin HCl) olarak Amerika Birleşik Devletleri'nde üretilir, pazarlanır ve satılır.
Atomoksetin başlangıçta bir antidepresan olarak geliştirilmek üzere tasarlanmıştı, ancak depresyon tedavisinde yeterince etkili olmadığı bulundu.
Ancak atomoksetinin DEHB için etkili olduğu bulundu ve FDA tarafından 2002 yılında DEHB tedavisi için onaylandı.
Patenti Mayıs 2017'de sona erdi.
12 Ağustos 2010'da Lilly, Strattera üzerindeki patentine itiraz eden bir davayı kaybetti ve ABD pazarına daha erken bir jenerik giriş olasılığını artırdı.
1 Eylül 2010'da Sun Pharmaceuticals, Amerika Birleşik Devletleri'nde jenerik üretimine başlayacağını duyurdu. Ancak 29 Temmuz 2011 tarihli bir konferans görüşmesinde Sun Pharmaceutical'ın Başkanı, "Lilly temyizde bu davayı kazandı, bu yüzden [jenerik Strattera]'nın ertelendiğini düşünüyorum. "

2017 yılında FDA, dört ilaç firması tarafından atomoksetinin jenerik üretimini onayladı.

toplum ve kültür
Marka isimleri
Hindistan'da atomoxetine, Axetra, Axepta, Attera, Tomoxetin ve Attentin gibi markalar altında satılmaktadır.
Avustralya, Portekiz, ABD, Kanada, İtalya ve Romanya'da atomoxetine Strattera markası altında satılmaktadır.
İran'da atomoksetin, Stramox dahil marka isimleri altında satılmaktadır. 2017'de Amerika Birleşik Devletleri'nde genel bir sürüm onaylandı.

Atomoksetin, öncelikle dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun tedavisi için kullanılan seçici bir norepinefrin geri alım inhibitörüdür.
Atomoksetin, düşük oranda serum aminotransferaz yükselmeleri ve nadir görülen akut, klinik olarak belirgin karaciğer hasarı vakaları ile ilişkilendirilmiştir.

Atomoksetin, metil ve 3-(2-metilfenoksi)-3-fenilpropan-1-il ikamelerine sahip ikincil bir amino bileşiğidir.
Atomoksetin adrenerjik alım inhibitörü, antidepresan, ksenobiyotik ve çevresel kirletici olarak rol oynar.
Atomoksetin aromatik bir eter, ikincil bir amino bileşiği ve toluenlerin bir üyesidir.

Atomoksetin, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun (DEHB) tedavisinde kullanılan seçici bir norepinefrin (NE) geri alım inhibitörüdür.
Pazarlanan ürün Strattera olarak da bilinen atomoksetin, dikkat dağınıklığı, kısa dikkat süresi, hiperaktivite, duygusal kararsızlık ve dürtüsellik dahil olmak üzere DEHB ile ilişkili gelişimsel olarak uygun olmayan semptomları iyileştirmek için diğer tedavi yöntemleriyle (psikolojik, eğitimsel, bilişsel davranış terapisi vb.) birlikte kullanılır.
DEHB'ye neden olan altta yatan patofizyoloji belirsizliğini koruyor olsa da, kanıtlar noradrenerjik ve dopaminerjik yolaklardaki düzensizliğin, beynin dikkat ve bellekle ilgili prefrontal bölgelerindeki optimal olmayan yürütme işlevlerinde kritik bir rol oynadığını göstermektedir.
Atomoksetinin prefrontal kortekste NA ve DA'yı spesifik olarak arttırdığı, ancak çekirdek akumbens (NA) veya striatumda olmadığı gösterilmiştir.
Subkortikal NA ve striatumda DA aktivasyonu birçok uyarıcı ile ilişkili yan etki ve [DB00422] gibi uyarıcı ilaçların kullanımı ile ilişkili sınırlayıcı bir faktör olan kötüye kullanım potansiyelinde bir artış ile ilişkili olduğundan, bu DEHB tedavisinde faydalıdır. , [DB01576] ve [DB01255].
Atomoksetin gibi uyarıcı olmayan ilaçların kullanımının bu nedenle DEHB tedavisi için geleneksel ilaçların kullanımına göre klinik bir avantaj sunduğu düşünülmektedir.
Daha yakın zamanlarda, rhesus maymunlarında pozitron emisyon tomografisi (PET) görüntüleme çalışmaları, atomoksetinin ayrıca serotonin taşıyıcısına (SERT) bağlandığını ve N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptörünü bloke ettiğini göstermiştir, bu da glutamaterjik sistem için bir role işaret etmektedir. DEHB patofizyolojisinde.
Psikostimulanların uzun etkili formülasyonları ([DB00422], [DB01576] ve [DB01255] gibi), CADDRA (Kanada DEHB Kaynak İttifakı) tarafından tavsiye edildiği gibi, yetişkinlerde ve çocuklarda tipik olarak DEHB için en etkili ve birinci basamak tedavi olarak kabul edilir.
Bununla birlikte, bu uyarıcı ilaçlar, doza bağlı yan etkiler ve kötüye kullanım endişeleri ile sınırlıdır.
Birçoğu, metilfenidat içeren ürünler ve amfetaminler dahil olmak üzere CNS uyarıcılarının kötüye kullanım ve bağımlılık için yüksek bir potansiyele sahip olduğunu belirten bir kara kutu uyarısı içerir.
Özellikle, bu uyarıcı ilaçların neden olduğu kilit alanlarda artan dopamin, takviye edici ve bağımlılık yapan özellikleriyle ilişkilidir ve hatta amfetaminler gibi diğer kötüye kullanılan ilaçların gücünü ve takviye edici etkilerini artırarak DEHB hastalarını bağımlılık etkilerine karşı daha duyarlı hale getirir.
Kötüye kullanım potansiyeli ile ilgili endişeler, DA üzerinde daha az etkisi olan ilaçlara ve atomoksetin dahil olmak üzere uyarıcı olmayan DEHB ilaçlarının kullanımına yönelik araştırmaları teşvik etmiştir.
Uyarıcı olmayan norepinefrin/dopamin geri alım inhibitörünün (genellikle depresyon tedavisinde ve sigarayı bırakmada kullanılır) DEHB tedavisinde de etkili olduğu gösterilmiştir.

TANIMLAMA VE KULLANIM:
Atomoksetin, Strattera olarak Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) tedavisinde endikedir.

farmakokinetik
Atomoksetin, GI kanalından iyi emilir ve esas olarak metabolizma tarafından atılır, dozun büyük kısmı idrarla atılır.
Atomoksetin esas olarak CYP2D6 tarafından glukuronid olarak elimine edilen ana aktif metaboliti 4-hidroksiatomoksetin'e metabolize edilir.
Atomoksetinin doruk plazma konsantrasyonları, oral uygulamadan 1 ila 2 saat sonra ortaya çıkar.
Normal metabolize edenler, hızlı metabolize edenler ve zayıf metabolize edenler arasında eliminasyon yarı ömründe önemli farklılıklar görülür.
Atomoksetin, normal ve hızlı metabolizörler için 3 ila 6 saatlik ve zayıf metabolizörler için 17 ila 21 saatlik bir eliminasyon yarı ömrü sergilemiştir.
CYP2C19, minör metaboliti N-desmetilatomoksetinin oluşumundan başlıca sorumlu olan diğer enzimdir.

Klinik Kullanım:
Atomoksetin, hem yetişkinlerde hem de çocuklarda DEHB'nin ve depresyonun güvenli ve iyi tolere edilen "uyarıcı olmayan" bir tedavisi olarak kullanılır.
8 ila 18 yaş arasındaki çocuklar ve ergenler arasında atomoksetin, DEHB semptomlarını azaltmada ve sosyal ve aile işlevselliği semptomlarını iyileştirmede plasebodan üstündü.
Oral atomoksetin, metilfenidat, dekstroamfetamin ve pemolin ile geleneksel DEHB tedavisine bir alternatif olarak tanıtılmaktadır.
Atomoksetin ayrıca bupropion veya TCA'ların yerini alabilir.
Etki başlangıcı yaklaşık 7 gündür.

Açıklama
Atomoksetin, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun (DEHB) tedavisi için pazarlanan ilk uyarıcı olmayan maddedir.
Atomoksetin, rasemat tomoksetinin R-stereoizomeridir ve monoamin reseptörüne bağlanmayan seçici ve güçlü bir norepinefrin alım inhibitörüdür (Ki=0.7-1.9 nM).
Atomoksetinin ayrıca dopamin ve serotonin geri alımı veya asetilkolin, H1 histamin, alfa1 veya alfa1-adrenerjik veya dopamin reseptörleri üzerinde çok az etkisi vardır.
Atomoksetin, arzu edilen S-stereoizomeri alkol olarak bırakarak seçici bir enzimatik asilasyon yoluyla rasemik 1-fenilbut-3-en-1-ol'den hazırlanır.
Bu alkol, orto-kresol ile bir Mitsunobu reaksiyonu yoluyla izomerik R-konfigürasyonu ile karşılık gelen etere dönüştürülür.
Ozonoliz ve indirgeme adımları, mesilatlanan ve metilamin ile yer değiştiren terminal alkolü sağladı.
Dopamin inhibisyonuna göre norepinefrin için seçiciliği, klinik öncesi in vivo olarak gösterilmiştir.
Sincap maymunlarında yapılan iki kollu (iki koşullu) bir ayırt edici uyaran etkisi çalışmasında, tomoksetin ve diğer norepinefrin alım inhibitörleri, düşük dozlu eğitim koşulları altında kokain yerine kullanılırken, hem düşük hem de yüksek doz koşullarında kokain yerine dopamin alım inhibitörleri ikame edilmiştir.
Ergenlerde yapılan klinik DEHB çalışmalarında, 1.2 ve 1.8 mpk/gün dozlamada plasebodan önemli ölçüde farklıydı.
CAARS ölçeğini kullanan yetişkinlerde yapılan klinik çalışmada, 95 mg/gün dozu, toplam puanlarda %30'dan fazla iyileşme sağlamıştır.
Atomoksetin oral olarak biyoyararlanımı yaklaşık %63'tür, yüksek oranda proteine bağlıdır (öncelikle albümine %98) ve yaklaşık 5.2 saatlik bir yarı ömre sahiptir.
Atomoksetin, CYP2D6 tarafından metabolize edilir ve bu da, hızlı metabolize edicilere kıyasla zayıf metabolizörler için (19 saatlik yarı ömür ve 10 kat daha yüksek EAA ile) diferansiyel klirens ile sonuçlanır.
Çocuklar, ergenler ve yetişkinler için toplam günlük doz maksimum 100 mg/gün'dür.
Çocuklarda ve yetişkinlerde sık görülen yan etkiler mide bulantısı, iştah azalması ve baş dönmesini içerir.
Yetişkinlerde de uykusuzluk olabilir.

Biyolojik aktivite
Güçlü ve seçici noradrenalin yeniden alım inhibitörü (Ki değerleri, insan NET, SERT ve DAT'ye radyoligand bağlanmasının inhibisyonu için sırasıyla 5, 77 ve 1451 nM'dir).
Bir dizi başka nörotransmitter reseptörü ve taşıyıcısı için minimum afinite gösterir (Ki > 1 μ M). Antidepresan.

kimyasal sentez
3-ariloksi ikame edicisi, Mitsunobu reaksiyonu veya nükleofilik aromatik yer değiştirme ile bir kiral alkol kullanılarak dahil edildi.
Mitsunobu reaksiyonunun büyük ölçekte maliyeti ve zorluğu nedeniyle, ticari işlem nükleofilik aromatik ikame yöntemini benimser.
3- Kloropropiofenon (37) boran ve katalitik miktardaki (S)-oksazaborolidin (8) ile 0°C'de THF'de asimetrik olarak indirgenerek %99 verim ve %94 e.e. kiral alkol 38 elde edildi.
Kiral alkol, %99 e.e.'den daha fazlasına yeniden kristalleştirme yoluyla daha da saflaştırıldı. Klor 38'in etanol içinde fazla dimetilamin (su içinde %40) ile müteakip muamelesi, %90 verimle dimetilamin alkol 39'u verdi.
Alkol 39 daha sonra 2-florobenzaldehitten (40) yüksek verimle hazırlanan 1-floro-2-(t-bütilimino)benzen (41) ile DMSO içinde NaH varlığında nükleofilik aromatik yer değiştirmeye tabi tutuldu.
Yer değiştirme ürünü 42, %98 verimle elde edildi ve ardından imin 42, düşük sıcaklıkta su içinde asetik asit ile hidrolize edilerek karşılık gelen aldehit 43'ü %96 verimle verdi.
Aldehit 43'ü soğuk metanol içinde alkole indirgemek için sodyum borohidrit kullanıldı ve ara alkol, tionil klorür ile klorür 44'e dönüştürüldü.
Klorür 44 daha sonra asidik koşullar altında çinko metali ile indirgenerek %95 verim ve %94 e.e.
Son olarak, dimetilamin 45'i monometil amine dönüştürmek için fenil kloroformat ve trietilamin kullanıldı, bu daha sonra geri akış altında EtOAc içinde HC1 ile muamele edilerek atomoksetin hidroklorür (IV) %98 verim ve %99 e.e. 45'ten.

Atomoksetin, psikolojik, sosyal ve diğer tedaviler dahil olmak üzere toplam tedavi planının bir parçası olarak dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunu (DEHB) tedavi etmek için kullanılır.
Atomoksetin, dikkat etme, konsantre olma, odaklanmış kalma ve kıpırdamayı bırakma yeteneğini artırmaya yardımcı olabilir.
Atomoksetinin beyindeki belirli doğal maddelerin (nörotransmiterler) dengesini geri kazandırarak çalıştığı düşünülmektedir.

Atomoksetin Kapsül nasıl kullanılır?
Atomoksetin kullanmaya başlamadan önce ve her tekrar doldurduğunuzda eczacınız tarafından sağlanan İlaç Kılavuzunu okuyun.
Herhangi bir sorunuz varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.

Bu ilacı, doktorunuzun önerdiği şekilde, genellikle günde 1 ila 2 kez yemekle birlikte veya ayrı olarak alın.
İlk doz genellikle sabah uyandığınızda alınır.
İkinci bir doz reçete edilirse, doktorunuzun önerdiği şekilde, genellikle öğleden sonra/akşam erken saatlerde alınız. Bu ilacı günün geç saatlerinde almak uyku sorununa (uykusuzluk) neden olabilir.

Kapsülleri bütün olarak yutunuz.
Kapsülleri parçalamayınız, çiğnemeyiniz veya açmayınız.
Kapsül yanlışlıkla açılır veya kırılırsa, tozla temastan kaçının ve gevşek tozu mümkün olan en kısa sürede suyla yıkayın.
Toz gözünüze kaçarsa hemen bol su ile yıkayın ve doktorunuza başvurun.

Dozaj, tıbbi durumunuza, tedaviye verdiğiniz yanıta ve alabileceğiniz diğer ilaçlara bağlıdır.
Kullandığınız tüm ürünleri (reçeteli ilaçlar, reçetesiz ilaçlar ve bitkisel ürünler dahil) mutlaka doktorunuza ve eczacınıza söyleyiniz.
Dozunuzu artırmayın veya bu ilacı belirtilenden daha sık almayın.

Bundan en iyi şekilde yararlanmak için bu ilacı düzenli olarak kullanın.
Hatırlamanıza yardımcı olması için, her gün aynı saatte/saatlerde alın.

Durumunuz düzelmezse veya kötüleşirse doktorunuza söyleyiniz.

Önlemler
Atomoksetin almadan önce, alerjiniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz; veya başka alerjiniz varsa.
Bu ürün, alerjik reaksiyonlara veya başka sorunlara neden olabilecek aktif olmayan bileşenler içerebilir.
Daha fazla ayrıntı için eczacınızla konuşun.

Bu ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza tıbbi geçmişinizi, özellikle: belirli bir adrenal problem (feokromositoma), mesane veya prostat problemleri, glokom, kalp problemleri (düzensiz kalp atışı, kalp yetmezliği, önceki kalp krizi, kalp problemleri gibi) hakkında bilgi verin. yapı), ailede kalp sorunları öyküsü (ani kalp ölümü, düzensiz kalp atışı gibi), yüksek tansiyon, karaciğer hastalığı, kişisel/ailede zihinsel/duygudurum bozuklukları öyküsü (bipolar bozukluk, depresyon, psikoz, intihar düşünceleri gibi), inme .

Bu ilaç başınızı döndürebilir veya uykulu yapabilir. Alkol veya marihuana (esrar) sizi daha fazla baş dönmesi veya uykulu yapabilir.
Güvenli bir şekilde yapana kadar araba kullanmayın, makine kullanmayın veya uyanıklık gerektiren herhangi bir şey yapmayın.
Alkollü içecekleri sınırlayın.
Esrar (esrar) kullanıyorsanız doktorunuzla konuşun.

Ameliyat olmadan önce doktorunuza veya diş hekiminize kullandığınız tüm ürünleri (reçeteli ilaçlar, reçetesiz ilaçlar ve bitkisel ürünler dahil) hakkında bilgi verin.

Uzun süre kullanılırsa, bu ilaç çocuğun büyüme hızını, kilosunu ve son yetişkin boyunu etkileyebilir.
Riski azaltmak için doktor zaman zaman ilacı kısaca kesmeyi önerebilir.
Çocuğun kilosunu ve boyunu düzenli olarak kontrol edin ve daha fazla bilgi için doktorunuza veya eczacınıza danışın.

Hamilelik sırasında, bu ilaç sadece açıkça ihtiyaç duyulduğunda kullanılmalıdır.
Riskleri ve faydaları doktorunuzla tartışın.

Atomoksetin bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emzirmeden önce doktorunuza danışınız.

Bu ilaç neden reçete ediliyor?
Atomoksetin, DEHB'li çocuklarda ve yetişkinlerde dikkat yeteneğini artırmak ve dürtüselliği ve hiperaktiviteyi azaltmak için toplam tedavi programının bir parçası olarak kullanılır.
Atomoksetin, seçici norepinefrin geri alım inhibitörleri adı verilen bir ilaç sınıfındadır.
Atomoksetin, beyinde davranışı kontrol etmek için gerekli olan doğal bir madde olan norepinefrin düzeylerini artırarak çalışır.

Bu ilaç nasıl kullanılmalıdır?
Atomoksetin ağızdan almak için bir kapsül olarak gelir.
Atomoksetin genellikle sabahları günde bir kez veya sabahları ve öğleden sonraları veya akşamları günde iki kez alınır. Atomoksetin aç veya tok karnına alınabilir.
Atomoksetin'i her gün yaklaşık aynı saatte alın.
Reçete etiketinizdeki talimatları dikkatlice izleyin ve anlamadığınız herhangi bir kısmı doktorunuzdan veya eczacınızdan açıklamasını isteyin.
Atomoksetini aynen anlatıldığı gibi alın. Doktorunuzun önerdiğinden daha fazla veya daha az almayın veya daha sık almayın.

Atomoksetin kapsüllerini bütün olarak yutun; açmayın, çiğnemeyin veya ezmeyin.
Bir kapsül yanlışlıkla kırılır veya açılırsa, gevşek tozu hemen suyla yıkayın.
Pudraya dokunmamaya çalışın ve özellikle pudranın gözünüze gelmemesine dikkat edin.
Gözünüze toz kaçarsa, hemen suyla yıkayın ve doktorunuzu arayın.

Doktorunuz muhtemelen size düşük doz atomoksetin ile başlayacak ve en az 3 gün sonra dozunuzu artıracaktır. Doktorunuz 2-4 hafta sonra dozunuzu tekrar artırabilir.
Tedavinizin ilk haftasında semptomlarınızda iyileşme fark edebilirsiniz, ancak atomoksetinin tam faydasını hissetmeniz bir ay kadar sürebilir.

Atomoksetin, DEHB semptomlarını kontrol etmeye yardımcı olabilir, ancak durumu iyileştirmez.
Kendinizi iyi hissetseniz bile atomoksetin almaya devam edin. Doktorunuzla konuşmadan atomoksetin almayı bırakmayınız.

Bu ilacın diğer kullanımları
Bu ilaç başka kullanımlar için reçete edilebilir; daha fazla bilgi için doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Psikostimulanların uzun etkili formülasyonları (Metilfenidat, Dekstroamfetamin ve Lisdexamfetamin gibi), CADDRA (Kanada DEHB Kaynak İttifakı) tarafından tavsiye edildiği gibi, yetişkinlerde ve çocuklarda DEHB için tipik olarak en etkili ve birinci basamak tedavi olarak kabul edilir.
Bununla birlikte, bu uyarıcı ilaçlar, doza bağlı yan etkiler ve kötüye kullanım endişeleri ile sınırlıdır.
Birçoğu, metilfenidat içeren ürünler ve amfetaminler dahil olmak üzere CNS uyarıcılarının kötüye kullanım ve bağımlılık için yüksek bir potansiyele sahip olduğunu belirten bir kara kutu uyarısı içerir.
Özellikle, bu uyarıcı ilaçların neden olduğu kilit alanlarda artan dopamin, takviye edici ve bağımlılık yapan özellikleriyle ilişkilidir ve hatta amfetaminler gibi diğer kötüye kullanılan ilaçların gücünü ve takviye edici etkilerini artırarak DEHB hastalarını bağımlılık etkilerine karşı daha duyarlı hale getirir.
Kötüye kullanım potansiyeliyle ilgili endişeler, DA üzerinde daha az etkisi olan ilaçlara ve atomoksetin, Modafinil ve Guanfacine dahil olmak üzere uyarıcı olmayan DEHB ilaçlarının kullanımına yönelik araştırmaları teşvik etti.
Uyarıcı olmayan norepinefrin/dopamin geri alım inhibitörü Bupropion'un (genellikle depresyon tedavisinde ve sigarayı bırakmada kullanılır) DEHB tedavisinde de etkili olduğu gösterilmiştir.

atomoksetin nedir?
Atomoksetin, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunu (DEHB) tedavi etmek için kullanılır.

Atomoksetin, bu ilaç kılavuzunda listelenmemiş amaçlar için de kullanılabilir.

EŞ ANLAMLILARI:
atomoksetin
Atomoksetin EP Safsızlık C HCl
(R)-N-metil-3-fenil-3-(p-toliloksi)propan-1-amin
(R)-N-metil-3-fenil-3-(p-toliloksi)propan-1-amin hidroklorür
p-Toliloksi Atomoksetin Hidroklorür
atomoksetin
atomoksetin HCL
atomoksetin hidroklorür
METİL-(3-FENİL-3-O-TOLİLOSİ-PROPİL)-AMİN HİDROKLORİT
(R)-N-METİL-GAMA-(2-METİLFENOKSİ)-BENZENPROPANAMİN HİDROKLORİT
(r)-tomoksetin hidroklorür
tomoksetin hidroklorür
atomoksetin HCI
(R)-N-metil-gama-(2-metilfenoksi)-benzenpropanamin
(R)-N-Metil-g-(2-metilfenoksi)benzenpropanaminhidroklorür
R-Tomeksetin, Hidroklorür, (R)-N-Metil--(2-metilfenoksi)benzenpropanamin, Hidroklorür
(r)-n-metil-y-(2-metil-fenoksi)benzenpropanamin hidroklorür
ATOMOKSETİN HİDROKLORİT(GERİ DÖNÜŞÜM)
atomoksitin
atomeksin hidroklorür
(R)-N-Metil-3-(2-metilfenoksi)-3-fenilpropilamin Hidroklorür
Metil-((R)-3-fenil-3-o-toliloksi-propil)-amin hidroklorür
Atomoksetin hidroklorür, %99, seçici bir norepinefrin geri alım inhibitörü
(R)-N-METİL-3-FENİL-3-(O-TOLİLOKSİ)PROPAN-1-AMİN HCL
Atomoksetin hidroklorür, (R)-N-Metil-y-(2-metilfenoksi)benzenpropanamin hidroklorür
atomoksitin HCL
LY 139603
R-Tomeksetin Hidroklorür
Strattera
(3R)-N-metil-3-(2-metilfenoksi)-3-fenil-propan-1-amin hidroklorür
(3R)-N-metil-3-(2-metilfenoksi)-3-fenilpropan-1-amin hidroklorür
metil-[(3R)-3-(2-metilfenoksi)-3-fenil-propil]amin hidroklorür
BenzenpropanaMine,N-Metil-g-(2-Metilfenoksi)-,hidroklorür (
(R)-N-Metil-3-(2-metilfenoksi)-3-fenilpropilamin Hidroklorür (R)-Tomoksetin Hidroklorür
(R)-N-Metil-3-fenil-3-(o-toliloksi)propan-1-aMine hidroklorür
BenzenpropanaMine,N-Metil-g-(2-Metilfenoksi)-,hidroklorür (1:1), (gR)-
(R)-N-Metil-3-fenil-3-(o-toliloksi)-propan-1-aMine hidroklorür, %95+
LY 139603 HCl
Atomoksetin hidroklorür (R)-Tomoksetin hidroklorür
(R)-Atomoksetin hidroklorür
Safsızlık A tanımlaması için atomoksetin
Atomoksetin hidroklorür çözeltisi
Atomoksetin Hidroklorür (125 mg)
Atomoksetin Hidroklorür Kirliliği
Benzenpropanamin,N-metil-g-(2-metilfenoksi)-,hidroklorür,(R)-
Atomoksetin Hidroklorür IMP
Atazanavir HCl
Atomoksetin hidroklorür CRS
Atomoksetin Hidroklorür >
(R)-Atomoksetin HCl
Atomoksetin hidroklorür USP/EP/BP
Tomoksetin hidroklorür safsızlığı