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L'atorvastatine calcique, commercialisée notamment sous la marque Lipitor, est une statine utilisée pour prévenir les maladies cardiovasculaires chez les personnes à risque élevé et pour traiter les taux de lipides anormaux.
Pour la prévention des maladies cardiovasculaires, les statines constituent un traitement de première intention pour réduire le cholestérol.
L'atorvastatine calcique est administrée par voie orale.
CAS : 134523-03-8
MF : C33H37CaFN2O5
PM : 600,74
EINECS : 200-659-6
Synonymes
Sel calcique d’atorvastatine ; atorvastatine calcique ; atorvastatine CA ; sel calcique de l’acide [r-(r*, r*)]-7-[2-(4-fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-(phénylaminocarbonyl)-1h-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoïque ; acide (3R,5R)-7-(2-(4-fluorophényl)-5-isopropyl-3-phényl-4-(phénylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)-3,5-dihydroxyheptanoïque CALCIUM ; (3R,5R)-7-(2-(4-fluorophényl)-5-isopropyl-3-; (R,dR)-2-(4-fluorophényl)-,d-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-[(phénylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoïque Acide Calcium ; 3S,5S-Atorvastatine Calcium
Sel organique de calcium composé de cations calcium et d'anions calcium d'atorvastatine dans un rapport 1:2.
Les effets secondaires courants peuvent inclure diarrhée, brûlures d'estomac, nausées, douleurs musculaires (généralement légères et dose-dépendantes) et, plus rarement, douleurs articulaires.
Les symptômes musculaires apparaissent souvent au cours de la première année et sont généralement influencés par des problèmes de santé préexistants et l'effet nocebo.
La plupart des patients peuvent poursuivre le traitement en ajustant la dose ou en changeant de statine.
Rares (< 0,1 %), mais graves, les effets secondaires peuvent inclure rhabdomyolyse (trouble musculaire grave), problèmes hépatiques et diabète.
Son utilisation pendant la grossesse peut nuire au fœtus.
Comme toutes les statines, l'atorvastatine agit en inhibant l'HMG-CoA réductase, une enzyme hépatique impliquée dans la production de cholestérol.
L'atorvastatine calcique a été brevetée en 1986 et son usage médical a été approuvé aux États-Unis en 1996.
L'atorvastatine calcique figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé.
L'atorvastatine calcique est disponible sous forme de médicament générique.
En 2022, l'atorvastatine calcique était le médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus de 109 millions d'ordonnances délivrées à plus de 27 millions de personnes.
En Australie, l'atorvastatine calcique figurait parmi les dix médicaments les plus prescrits entre 2017 et 2023.
L'atorvastatine calcique est un médicament de la classe des statines utilisé principalement pour réduire les lipides et prévenir les maladies cardiovasculaires.
Comme les autres statines, l'atorvastatine agit en inhibant l'HMG-CoA réductase, une enzyme présente dans le tissu hépatique et jouant un rôle clé dans la production de cholestérol.
L'atorvastatine calcique agit principalement au niveau du foie.
La diminution du taux de cholestérol hépatique augmente l'absorption hépatique du cholestérol et réduit le taux de cholestérol plasmatique.
Le Lipitor est devenu, depuis 1996, le médicament le plus vendu au monde, avec plus de 125 milliards de dollars de ventes sur environ 14,5 ans.
En 2016, au Royaume-Uni, l'atorvastatine coûtait environ 2 £ par mois.
Le Lipitor a été lancé au Canada, aux Pays-Bas, au Royaume-Uni et aux États-Unis comme hypocholestérolémiant oral. Agent.
L'atorvastatine calcique a été le premier produit pharmaceutique à dépasser le milliard de dollars de ventes dès sa première année.
L'atorvastatine calcique peut être synthétisée par plusieurs voies, mais la plus efficace est la réaction de Paal-Knorr entre un ester amino-dihydroxylé protégé par un acétonide et une diarylphénylacétamide dicétone.
L'atorvastatine calcique est un inhibiteur compétitif réversible et sélectif de l'HMG-CoA réductase, l'étape limitante de la biosynthèse du cholestérol.
Une monothérapie par l'atorvastatine calcique a permis une réduction du cholestérol LDL jusqu'à 60 %.
L'atorvastatine calcique est environ 2 à 4 fois plus puissante, à dose déterminée, que la simvastatine.
Les propriétés supérieures de l'atorvastatine calcique peuvent être attribuées à sa meilleure absorption et à sa durée d'action hépatique plus longue.
Outre ses effets sur le cholestérol, L'atorvastatine calcique est également efficace pour réduire les triglycérides.
Bien que le mécanisme ne soit pas clair, deux théories sont avancées : a) la diminution du cholestérol entraîne une augmentation concomitante de l'activité des récepteurs hépatiques LDL (principalement de type B et E), ce qui entraîne une diminution des triglycérides par une augmentation de la liaison des triglycérides aux VLDL et aux LDL ; et b) la diminution du cholestérol altère le transport des triglycérides par les VLDL.
Propriétés chimiques de l'atorvastatine calcique
Point de fusion : 176-178 °C
Température de stockage : Conserver à l'abri de la lumière, atmosphère inerte, entre 2 et 8 °C
Solubilité : DMSO : ≥ 10 mg/mL
Forme : poudre blanche
Couleur : blanc à blanc cassé
Classe BCS : 2
Clé InChI : FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L
Référence CAS : 134523-03-8
Registre des substances de l'EPA : Atorvastatine calcique (134523-03-8)
Utilisations
L'atorvastatine calcique est un composé utilisé comme référence dans le développement et la validation de méthodes pour la détermination simultanée de l'atorvastatine calcique et de l'ézétimibe (E975000) en comprimés par spectrophotométrie UV, HPLC et HPTLC.
Inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase.
Seul médicament de sa classe spécifiquement indiqué pour réduire les taux élevés de LDL-cholestérol et de triglycérides chez les patients atteints d'hypercholestérolémie.
L'atorvastatine est principalement utilisée pour le traitement de la dyslipidémie et la prévention des maladies cardiovasculaires.
Inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase.
L'atorvastatine calcique est le seul médicament de sa classe spécifiquement indiqué pour réduire les taux élevés de LDL-cholestérol et de triglycérides chez les patients atteints d'hypercholestérolémie.
Procédé de fabrication
285 ml de n-butyllithium 2,2 M dans l'hexane ont été ajoutés goutte à goutte à 92 ml de diisopropylamine à -50-60 °C sous atmosphère d'azote.
Les solutions bien agitées ont été réchauffées à environ -20 °C, puis l'atorvastatine calcique a été injectée dans une suspension de 99 g de S(+)-2-acétoxy-1,1,2-triphényléthanol dans 500 ml de tétrahydrofurane absolu (THF) à -70 °C. Le mélange réactionnel a été laissé se réchauffer à -10 °C pendant 2 heures.
Une suspension de MgBr2 a été préparée à partir de 564 ml (0,63 mol) de brome et de 15,3 g de magnésium (0,63 mol) dans 500 ml de THF refroidi à -78 °C.
Français La solution d'énolate a été canulée dans cette suspension en 30 minutes et agitée pendant 60 minutes à -78 °C. 150 g de 5-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-1-(3-oxopropyl)-N,4-diphényl-1H-pyrrole-3-carboxamide dans 800 ml de THF absolu ont été ajoutés goutte à goutte en 30 minutes, agités 90 minutes à -78 °C, puis 200 ml d'acide acétique ont été ajoutés. Le tout a été transféré dans un bain froid, puis 500 ml d'eau ont été ajoutés et le mélange concentré sous vide à 40-50 °C.
Après l'ajout de 500 ml d'EtOAc/heptane 1:1, le mélange a été filtré.
Le filtrat a été lavé abondamment avec HCl 0,5 N, puis plusieurs fois avec H₂O et enfin avec EtOAc/heptane (3:1), puis refroidi avec de la glace sèche à -20 °C.
Le produit cristallin brun clair a été séché dans une étuve à vide à 40 °C.
Le rendement était de 194 g. 112 g du même produit ont été obtenus par évaporation de la liqueur mère après recristallisation et purification chromatographique sur gel de silice.
162 g de cette substance ont été mis en suspension dans du méthanol/THF (5:3) et agités avec 11,7 g de méthylate de sodium jusqu'à dissolution complète, puis conservés au congélateur pendant une nuit.
Ensuite, la solution a été neutralisée avec de l'AcOH concentré sous vide, ajoutée à 500 ml d'H₂O et extraite deux fois avec de l'EtOAc (300 ml).
Les extraits combinés ont été lavés avec une saumure saturée de NaHCO3, séchés sur MgSO4 anhydre, purifiés sur gel de silice et ont donné 86,1 g de cristaux blancs (p.f. 125-126 °C, αD20 = 4,23 °C (1,17 M, CH3OH).
81 g du dernier produit dans 500 ml de THF absolu ont été ajoutés aussi rapidement que possible au mélange de 77 ml de THF à la diisopropylamine, 200 ml de nbutyl lithium 2,2 M et 62 ml de t-butylacétate dans 200 ml de THF à -40-42 °C sous azote. L'agitation a été poursuivie pendant 4 heures à -70 °C.
Le mélange réactionnel a été concentré sous vide, le résidu a été repris dans de l'EtOAc, lavé à l'eau, puis par du NH4Cl saturé, du NaHCO3 (saturé), séché sur MgSO4 anhydre, filtré et le solvant évaporé. La phase organique a été séchée et concentrée sous vide pour obtenir 73 g de produit brut. Ce produit a été dissous dans 500 ml de THF absolu, 120 ml de triéthylborane et 0,7 g d'acide t-butylcarboxylique, puis 70 ml de méthanol. 4,5 g de borohydrure de sodium ont été ajoutés.
Le mélange a été agité à -78 °C sous atmosphère sèche pendant 6 heures, puis versé lentement dans un mélange glace/H₂O₂ à 30 %/H₂O (4:1:1) et agité toute la nuit.
Du CHCl₃ (400 ml) a été ajouté et la couche organique a été lavée abondamment à l'H₂O jusqu'à élimination complète du peroxyde. Elle a ensuite été séchée sur MgSO₃, filtrée et traitée par chromatographie sur gel de silice pour obtenir 51 g.
Le produit a été dissous dans un mélange THF/méthanol, saponifié avec de la soude caustique (NaOH), puis concentré pour éliminer les solvants organiques à température ambiante. 100 ml d'H₂O ont été ajoutés et extraits deux fois avec de l'Et₂O.
La couche organique a été soigneusement séchée et l'atorvastatine calcique a été laissée à température ambiante pendant les 10 jours suivants, puis concentrée.
La chromatographie sur gel de silice a donné 13,2 g de racémate de lactone : trans-(+/-)-5-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-N,4-di-diphényl-1-[2-(tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)éthyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide.
Ce racémate a été divisé par synthèse chirale, réalisée de manière analogue à la méthode décrite dans le brevet américain n° 4 581 893.
Chaque isomère a ensuite été saponifié avec de la soude et purifié par CLHP.
Le sel de calcium acide correspondant a été préparé par réaction avec 1 équivalent de CaCl₂·2H₂O dans l'eau.
