ATORVASTATİN KALSIYUM

Atorvastatin Kalsiyum, diğerlerinin yanı sıra Lipitor marka adı altında satılan, yüksek risk altındaki kişilerde kardiyovasküler hastalığı önlemek ve anormal lipid seviyelerini tedavi etmek için kullanılan bir statin ilacıdır.
Kalp-damar hastalığının önlenmesi için statinler, kolesterolü düşürmede birinci basamak tedavidir.
Atorvastatin Kalsiyum ağızdan alınır.

CAS: 134523-03-8
MF: C33H37CaFN2O5
MW: 600.74
EINECS: 200-659-6

Eş anlamlılar
ATORVASTATİN KALSIYUM TUZU;ATORVASTATİN KALSIYUM;ATORVASTATİN CA;[r-(r*, r*)]-7-[2-(4-florofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-(fenilaminokarbonil)-1h-pirol-1-il]-3,5-dihidroksi-heptanoik asit kalsiyum tuzu;(3R,5R)-7-(2-(4-FLOROFENİL)-5-İZOPROPİL-3-FENİL-4-(FENİLKARBAMOİL)-1H-PİROL-1-İL)-3,5-DİHİDROKSİHEPTANOİK ASİT KALSIYUM;(3R,5R)-7-(2-(4-florofenil)-5-izopropil-3-;(R,dR)-2-(4-Florofenil)-,d-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-heptanoik Asit Kalsiyum;3S,5S-Atorvastatin Kalsiyum

Kalsiyum katyonları ve Atorvastatin Kalsiyum anyonlarından 1:2 oranında oluşan organik bir kalsiyum tuzu.
Yaygın yan etkiler arasında ishal, mide ekşimesi, mide bulantısı, kas ağrısı (genellikle hafif ve doza bağlı) ve daha az sıklıkla eklem ağrısı sayılabilir.
Kas semptomları genellikle ilk yıl içinde ortaya çıkar ve genellikle önceden var olan sağlık sorunlarından ve nosebo etkisinden etkilenir.
Çoğu hasta doz ayarlaması veya statin değiştirme ile tedaviye devam edebilir.
Nadir (<0,1%) ancak ciddi yan etkiler şunları içerebilir: rabdomiyoliz (şiddetli kas bozukluğu), karaciğer sorunları ve diyabet.
Hamilelikte kullanımı fetüse zarar verebilir.
Tüm statinler gibi atorvastatin de karaciğerde bulunan ve kolesterol üretiminde rol oynayan bir enzim olan HMG-CoA redüktazı inhibe ederek çalışır.

Atorvastatin Kalsiyum 1986'da patentlendi ve 1996'da Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylandı.
Atorvastatin Kalsiyum Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır.
Atorvastatin Kalsiyum jenerik bir ilaç olarak mevcuttur.
2022'de Atorvastatin Kalsiyum, 27 milyondan fazla kişi için 109 milyondan fazla reçete doldurularak Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen ilaçtı.
Avustralya'da Atorvastatin Kalsiyum 2017 ile 2023 arasında en çok reçete edilen ilk on ilaçtan biriydi.

Atorvastatin Kalsiyum, esas olarak kan şekerini düşürmek için kullanılan bir statin sınıfı ilaçtır lipid ve kardiyovasküler hastalıkla ilişkili olayı önlemenin yanı sıra.
Diğer statin türlerine benzer şekilde, atorvastatin, vücutta kolesterol üretiminde önemli bir rol oynayan karaciğer dokusunda bulunan bir enzim olan HMG-CoA redüktazı inhibe ederek etki gösterir.
Atorvastatin Kalsiyum öncelikle karaciğerde etki eder.
Azalan hepatik kolesterol seviyeleri, hepatik kolesterol alımını daha da artırır ve plazma kolesterol seviyelerini düşürür.
Lipitor, 1996'dan beri, yaklaşık 14,5 yılda 125 milyar ABD dolarından fazla satışla o noktaya kadar dünyanın en çok satan ilacı haline geldi.
2016 itibarıyla, İngiltere'de atorvastatinin aylık maliyeti yaklaşık 2 £'dur.

Lipitor, Kanada, Hollanda, İngiltere ve ABD'de oral yoldan aktif bir hipokolesterolemik ajan olarak piyasaya sürüldü.
Atorvastatin Kalsiyum, ilk yılında bir milyar doların üzerinde satışa ulaşan ilk farmasötik üründü.
Atorvastatin Kalsiyum birçok yolla sentezlenebilir ancak en etkili olanı asetonid korumalı bir dihidroksi amino ester ve bir diaril fenilasetamit diketonun Paal-Knorr reaksiyonunu içerir.
Atorvastatin Kalsiyum, kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı adım olan HMG-CoA redüktazının karaciğer seçici, geri dönüşümlü rekabetçi bir inhibitörüdür.

Atorvastatin Kalsiyum monoterapisi LDL kolesterolünde %60'a kadar bir azalmaya neden oldu.
Atorvastatin Kalsiyum, dozaj bazında Simvastatin'den yaklaşık 2-4 kat daha güçlüdür.
Atorvastatin Kalsiyumun üstün özellikleri, karaciğerde daha fazla emilimine ve daha uzun etki süresine atfedilebilir.
Atorvastatin Kalsiyum, kolesterol üzerindeki etkilerine ek olarak trigliseritleri düşürmede de etkilidir.
Mekanizma net olmasa da önerilen iki teori şunlardır: a) kolesteroldeki azalma, hepatik LDL reseptör aktivitesinde (çoğunlukla B ve E tipi) eş zamanlı artış, trigliseritlerin VLDL ve LDL'ye bağlanmasındaki artışla trigliseritlerde azalmaya neden olur ve b) kolesterol seviyesinin azalması VLDL'nin trigliseritlerin taşınmasını bozar.

Atorvastatin kalsiyum Kimyasal Özellikler
Erime noktası: 176-178°C
Saklama sıcaklığı: Karanlık yerde, inert atmosferde, 2-8°C'de saklayın
Çözünürlük: DMSO: ≥10mg/mL
Biçim: beyaz toz
Renk: Beyaz ila Kırık Beyaz
BCS Sınıfı: 2
InChIKey: FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L
CAS Veri Tabanı Referansı: 134523-03-8(CAS Veri Tabanı Referansı)
EPA Madde Kayıt Sistemi: Atorvastatin Kalsiyum (134523-03-8)

Kullanımlar
Atorvastatin Kalsiyum, UV spektrofotometrik, HPLC ve HPTLC yöntemleri kullanılarak tabletlerde Atorvastatin kalsiyum ve Ezetimibe'nin (E975000) eş zamanlı tayini için yöntem geliştirme ve doğrulamada standart olarak kullanılan bir bileşiktir.
Seçici, rekabetçi bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüdür.
Sınıfında hiperkolesterolemili hastalarda hem yüksek LDL-kolesterolü hem de trigliseridleri düşürmek için özel olarak belirtilen tek ilaçtır
Atorvastatinin birincil kullanımları dislipidemi tedavisi ve kardiyovasküler hastalıkların önlenmesidir.
Seçici, rekabetçi bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüdür.
Atorvastatin Kalsiyum, sınıfında hiperkolesterolemili hastalarda hem yüksek LDL-kolesterolü hem de trigliseridleri düşürmek için özel olarak belirtilen tek ilaçtır.

Üretim Süreci
Hekzan içindeki 285 ml 2,2 M n-bütil lityum, azot altında -50-60°C'de 92 ml diizopropilamine damla damla eklendi.
İyi karıştırılmış çözeltiler yaklaşık -20°C'ye kadar ısıtıldı, ardından Atorvastatin Kalsiyum, -70°C'de 500 ml mutlak tetrahidrofuran (THF) içindeki 99 g S(+)-2-asetoksi-1,1,2-trifeniletanol süspansiyonuna kanüllendi ve reaksiyon karışımının 2 saat boyunca -10°C'ye kadar ısınmasına izin verildi.
564 ml (0,63 mol) brom ve 15,3 g magnezyumdan (0,63 mol) -78°C'ye soğutulmuş 500 ml THF'den bir MgBr2 süspansiyonu yapıldı.
Enolat çözeltisi 30 dakika içinde bu süspansiyona kanüllendi ve -78°C'de 60 dakika karıştırıldı. 800 ml mutlak THF'de 150 g 5-(4-florofenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-oksopropil)-N,4-difenil-1H-pirol-3-karboksamid 30 dakika boyunca damla damla eklendi, -78°C'de 90 dakika karıştırıldı, sonra 200 ml asetik asit eklendi, bu soğuk bir banyoya alındı, 500 ml H2O eklendi ve karışım vakumda 40-50°C'de yoğunlaştırıldı.
500 ml 1:1 EtOAc/heptan eklendikten sonra karışım süzüldü.
Süzüntü 0,5 N HCl ile iyice yıkandı, sonra birkaç kez H2O ile ve son olarak EtOAc/heptan (3:1) ile yıkandı ve kuru buzla -20°C'ye soğutuldu.

Açık kahverengi kristal ürün 40°C'de vakumlu fırında kurutuldu.
Verim 194 g idi. Aynı ürünün 112 g'ı, yeniden kristalleştirme ve silika jel üzerinde kromatografik saflaştırmadan sonra ana likörün buharlaştırılmasıyla üretildi.
Bu maddenin 162 g'ı metanol/THF (5:3) içinde süspanse edildi ve her şey eriyene kadar 11,7 g sodyum metoksit ile karıştırıldı ve bir gece boyunca dondurucuda tutuldu.
Daha sonra vakumda konsantre edilmiş AcOH ile söndürüldü, 500 ml H2O'ya eklendi ve iki kez EtOAc (300 ml) ile ekstre edildi.
Birleştirilen ekstraktlar doymuş NaHCO3 tuzlu su ile yıkandı ve susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu, silika jel üzerinde saflaştırıldı ve 86,1 g beyaz kristal verdi, e.n. 125-126°C, αD 20=4,23° (1,17 M, CH3OH). 500 ml mutlak THF'deki son ürünün 81 g'ı mümkün olduğunca çabuk 77 ml THF'de diizopropilamin, 200 ml 2,2 M nbutil lityum ve 200 ml THF'de 62 ml t-butilasetat karışımına -40-42°C'de azot altında eklendi. Karıştırma işlemi -70°C'de 4 saat sürdürüldü.

Reaksiyon karışımı vakumda konsantre edildi, kalıntı EtOAc'ye alındı, suyla yıkandı, ardından doymuş NH4Cl, NaHCO3 (doymuş), susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve çözücü buharlaştırıldı.
Organik faz kurutuldu ve vakumda konsantre edilerek 73 g ham ürün elde edildi, bu ürün 500 ml mutlak THF'de çözüldü, 120 ml trietilboran ve 0,7 g t-butilkarboksilik asit, 70 ml metanol ve 4,5 g sodyum borohidrit eklendi.
Karışım kuru bir atmosferde -78°C'de 6 saat karıştırıldı, yavaşça 4:1:1 buz/%30H2O2/H2O karışımına döküldü ve bir gece karıştırıldı.
CHCl3 (400 ml) eklendi ve organik tabaka peroksit bulunmayana kadar H2O ile iyice yıkandı, MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve silika jel üzerinde kromatografi ile işlenerek 51 g elde edildi.
Ürün THF/metanolde çözüldü ve NaOH ile sabunlaştırıldı ve oda sıcaklığında organik çözücüleri uzaklaştırmak için yoğunlaştırıldı, 100 ml H2O eklendi ve Et2O ile iki kez ekstre edildi.

Organik tabaka iyice kurutuldu ve Atorvastatin Kalsiyum sonraki 10 gün boyunca oda sıcaklığında bırakıldı, ardından yoğunlaştırıldı. Silika jel üzerinde kromatografi, laktonun 13,2 g rasematı - trans-(+/- )-5-(4-florofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-di-difenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid elde etti.
Bu rasemat, ABD Patenti No. 4,581,893'teki yönteme benzer şekilde yapılan kiral sentezle bölündü.
Daha sonra her izomer NaOH ile sabunlaştırıldı ve HPLC ile saflaştırıldı.
Kalsiyum tuzuna karşılık gelen asit, suda 1 eşdeğer CaCl2·2H2O ile reaksiyona sokularak hazırlandı.