Хлорид бензалкония

Хлорид бензалкония

cas нет: 8001-54-5

СИНОНИМ: N-Алкил-N-бензил-N, N-диметиламмоний хлорид; Хлорид алкилдиметилбензиламмония; ADBAC; BC50 BC80; Четвертичные аммониевые соединения; четвертичные; Четвертичные аммониевые соединения, бензил-C8-18-алкилдиметилхлориды; Хлорид алкилдиметилбензиламмония; Хлорид алкилдиметил (фенилметил) четвертичного аммония; Алкилдиметил (фенилметил) хлорид аммония; Алкилдиметилбензилхлорид аммония; Хлорид алкилбензилдиметиламмония; Алкилдиметилбензиламмоний хлорид, ADBAC; Хлорид алкилдиметилбензиламмония; Хлорид алкилбензилдиметиламмония; Хлориды алкилдиметил (фенилметил) четвертичного аммония; Хлорид алкилдиметилбензиламмония; Benzalconio cloruro; Benzalkonii chloridum; Хлориды бензалкония; Хлору де бензалкония; Cloruro de benzalconio; АЛКИЛ ДИМЕТИЛБЕНЗИЛ АММОНИЯ ХЛОРИД; ХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯ; БЕНЗАЛКОНИЙ ХЛОРИД РАСТВОР; БЕНЗИЛХЛОРИДНАЯ ЧЕТВЕРТИЧНАЯ СОЛЬ N, N'-ДИМЕТИЛКОКОАМИНА; N-COCO-N, N-ДИМЕТИЛБЕНЗЕНЕМЕТАНАМИНИЙ ХЛОРИД; ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ АММОНИЯ; БЕНЗИЛКОКО-АЛКИЛДИМЕТИЛХЛОРИДЫ; Хлорид алкилбензилдиметиламмония; Хлорид алкилдиметилбензиламмония; Бенирол; BTC; Капитолий; Цекартил; Драполен; Драполекс; Энуклен; Герминол; Гермитол; Осван; Паралкан; Роккал; Родалон; Зефирана хлорид; Зефирол; Алкилдиметилэтилбензиламмонийхлорид Мочевина, N, N '' - метиленбис (N '- (1- (гидроксиметил) -2,5-диоксо-4-имидазолидинил) -; хлорид алкилдиметилбензиламмония; хлорид алкилбензилдиметиламмония; алкилдиметил (фенилметил) кватернилметил) хлориды аммония; алкилдиметилбензиламмоний хлорид; аммоний, алкилдиметил (фенилметил) -, хлорид; аммоний, алкилдиметилбензил-, хлорид; бензалкониохлоруро; бензалкония хлорид; четвертичные соединения аммония, алкилбензилдиметил, хлориды

Хлорид бензалкония (BZK, BKC, BAK, BAC), также известный как хлорид алкилдиметилбензиламмония (ADBAC) и под торговым названием Zephiran [1], представляет собой тип катионного поверхностно-активного вещества. Это органическая соль, классифицируемая как соединение четвертичного аммония. ADBAC можно использовать в трех основных категориях: в качестве биоцида, катионного поверхностно-активного вещества и агента фазового переноса. [2] ADBAC представляют собой смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония, в которых алкильная группа имеет различные длины алкильных цепей с четными номерами.

Идентификаторы
Номер CAS 8001-54-5
ЧЕБИ ЧЕБИ: 3020
ChEMBL ChEMBL502109
ECHA InfoCard 100.132.452
Номер ЕС 264-151-6
КЕГГ D00857
Номер RTECS BO3150000
UNII F5UM2KM3W7
CompTox Dashboard (EPA) DTXSID1048122 DTXSID9034317, DTXSID1048122 Редактировать в Викиданных
Свойства
Переменная химической формулы
Переменная молярная масса
Внешний вид 100% представляет собой порошок белого или желтого цвета; желатиновые комочки; Растворы BC50 (50%) и BC80 (80%) от бесцветных до бледно-желтых растворов.
Плотность 0,98 г / см3
Растворимость в воде хорошо растворим

Растворимость и физические свойства
В зависимости от чистоты хлорид бензалкония варьируется от бесцветного до бледно-желтого (нечистого). Бензалкония хлорид хорошо растворяется в этаноле и ацетоне. Растворение в воде происходит медленно. Водные растворы должны быть от нейтральных до слабощелочных. Растворы вспениваются при встряхивании. Концентрированные растворы имеют горький вкус и слабый миндальный запах.

Стандартные концентраты производятся в виде 50% и 80% мас. Растворов и продаются под торговыми названиями, такими как BC50, BC80, BAC50, BAC80 и т. Д. 50% раствор является чисто водным, тогда как более концентрированные растворы требуют включения модификаторов реологии ( спирты, полиэтиленгликоли и т. д.) для предотвращения увеличения вязкости или образования геля в условиях низких температур.

Катионное поверхностно-активное вещество
Бензалкония хлорид также обладает свойствами поверхностно-активного вещества, растворяя липидную фазу слезной пленки и увеличивая проникновение лекарственного средства, что делает его полезным вспомогательным веществом, но с риском повреждения поверхности глаза. [3]

Моющие средства и средства для стирки
Смягчители для текстиля
Агент фазового перехода
Основная статья: Фазовый катализ
Бензалкония хлорид является основой катализа с переносом фазы, важной технологии в синтезе органических соединений, в том числе лекарств.

Биоактивные агенты
Бензалкония хлорид является активным ингредиентом многих потребительских товаров, особенно благодаря его антимикробной активности:

Фармацевтические продукты, такие как капли или спреи для глаз, ушей и носа, в качестве консерванта.
Средства личной гигиены, такие как дезинфицирующие средства для рук, влажные салфетки, шампуни, мыло, дезодоранты и косметика.
Кожные антисептики и спреи для промывания ран, такие как Bactine. [4] [5]
Пастилки от горла [6] и жидкости для полоскания рта как биоцид
Спермицидные кремы
Моющие средства для пола и твердых поверхностей в качестве дезинфицирующего средства, такие как антибактериальные спреи и салфетки Lysol и Dettol.
Альгициды для очистки дорожек, черепицы, бассейнов, кирпичной кладки и т. Д. От водорослей, мха, лишайников.
Бензалкония хлорид также используется во многих непотребительских процессах и продуктах, в том числе в качестве активного ингредиента при хирургической дезинфекции. Полный список применений включает промышленные применения. [7] Преимущество бензалкония хлорида, а не ша
красный от антисептика на основе этанола или антисептика на основе перекиси водорода, заключается в том, что он не вызывает ощущения жжения при нанесении на поврежденную кожу. [необходима цитата] Однако длительный или повторяющийся контакт с кожей может вызвать дерматит. [8]

Во время пандемии COVID-19 время от времени возникала нехватка очистителей для рук, содержащих этанол или изопропанол в качестве активных ингредиентов. FDA заявило, что бензалкония хлорид подходит в качестве альтернативы для использования в составе средств для протирания рук медицинским персоналом. [9] Однако, ссылаясь на правило FDA, CDC заявляет, что у него нет рекомендованной альтернативы этанолу или изопропанолу в качестве активных ингредиентов, и добавляет, что «имеющиеся данные указывают на то, что бензалкония хлорид имеет менее надежную активность против определенных бактерий и вирусов, чем любой из спирты »[10]

Лекарство
Бензалкония хлорид - часто используемый консервант в глазных каплях; типичные концентрации колеблются от 0,004% до 0,01%. Более высокие концентрации могут быть едкими [11] и вызвать необратимое повреждение эндотелия роговицы. [12]

В литературе обсуждается отказ от использования растворов бензалкония хлорида при наличии контактных линз. [13] [14]

В России и Китае бензалкония хлорид используется как противозачаточное средство. Таблетки вводятся вагинально или наносится гель, что приводит к местной спермицидной контрацепции. [15] [16] Это небезопасный метод и может вызвать раздражение.

Пчеловодство
Он используется в пчеловодстве для лечения гнилостных болезней расплода. [17]

Побочные эффекты
Хотя исторически бензалкония хлорид был повсеместным консервантом в офтальмологических препаратах, его токсичность для глаз и раздражающие свойства [18] в сочетании с потребительским спросом привели фармацевтические компании к увеличению производства препаратов без консервантов или к замене бензалкония хлорида консервантами. которые менее вредны. [необходима цитата]

Многие продаваемые на массовом рынке препараты для ингаляторов и назальных спреев содержат бензалкония хлорид в качестве консерванта, несмотря на убедительные доказательства того, что он может отрицательно влиять на движение ресничек, мукоцилиарный клиренс, гистологию слизистой оболочки носа, функцию нейтрофилов человека и реакцию лейкоцитов на местное воспаление [19]. Хотя некоторые исследования не обнаружили корреляции между использованием бензалкония хлорида в концентрациях 0,1% или ниже в назальных спреях и лекарственным ринитом [20], другие рекомендовали избегать применения бензалкония хлорида в назальных спреях. [21] [22] В Соединенных Штатах назальные стероидные препараты, не содержащие бензалкония хлорида, включают будесонид, триамцинолона ацетонид, дексаметазон и аэрозольные ингаляторы беконазы и ванценазы [19].

Бензалкония хлорид вызывает раздражение тканей среднего уха при обычно используемых концентрациях. Была продемонстрирована токсичность внутреннего уха. [23]

Воздействие хлорида бензалкония на рабочем месте связано с развитием астмы. [24] В 2011 году большое клиническое испытание, направленное на оценку эффективности дезинфицирующих средств для рук на основе различных активных ингредиентов в предотвращении передачи вируса среди школьников, было изменено, чтобы исключить дезинфицирующие средства на основе хлорида бензалкония из соображений безопасности [25].

Бензалкония хлорид широко используется в качестве фармацевтического консерванта и противомикробного средства с 1940-х годов. В то время как ранние исследования подтвердили разъедающие и раздражающие свойства бензалкония хлорида, исследования побочных эффектов и болезненных состояний, связанных с бензалконием хлоридом, появились только в течение последних 30 лет.

Токсикология
RTECS приводит следующие данные об острой токсичности: [26]

Организм Путь воздействия Доза (LD50)
Крыса Внутривенно 13,9 мг / кг
Крыса перорально 240 мг / кг
Крыса Внутрибрюшинно 14,5 мг / кг
Крыса подкожно 400 мг / кг
Мыши подкожно 64 мг / кг
Бензалкония хлорид вызывает сильное раздражение кожи и глаз. [27] Предполагается, что это респираторный токсикант, иммунотоксикант, токсикант для желудочно-кишечного тракта и нейротоксикант. [28] [29] [30]

Составы бензалкония хлорида для бытового использования представляют собой разбавленные растворы. Концентрированные растворы токсичны для людей, вызывая разъедание / раздражение кожи и слизистых оболочек и смерть при приеме внутрь в достаточных количествах. 0,1% - это максимальная концентрация бензалкония хлорида, которая не вызывает первичного раздражения неповрежденной кожи и не действует как сенсибилизатор. [31]

Отравление хлоридом бензалкония описано в литературе [32]. Тематическое исследование 2014 года, в котором подробно описывается прием внутрь до 8,1 унции (240 мл) 10% хлорида бензалкония 78-летним мужчиной, также включает краткое изложение опубликованных в настоящее время отчетов о приеме внутрь хлорида бензалкония. В то время как в большинстве случаев причиной отравления двух младенцев была путаница с содержимым контейнеров, в одном случае неверный раствор бензалкония хлорида в аптеке упоминается как причина отравления [33]. В 2018 году японская медсестра была арестована и признана в том, что отравила около 20 пациентов в больнице в Иокогаме путем инъекции бензалкония хлорида.
в мешки для внутривенного введения. [34] [35]

Отравление домашних животных хлоридом бензалкония было признано результатом прямого контакта с поверхностями, очищенными дезинфицирующими средствами с использованием хлорида бензалкония в качестве активного ингредиента. [36]

Биологическая активность
Наибольшая биоцидная активность связана с производными C12 додецила и C14 миристилалкила. Считается, что механизм бактерицидного / микробицидного действия связан с нарушением межмолекулярных взаимодействий. Это может вызвать диссоциацию липидных бислоев клеточной мембраны, что ставит под угрозу контроль клеточной проницаемости и вызывает утечку клеточного содержимого. Другие биомолекулярные комплексы в бактериальной клетке также могут подвергаться диссоциации. Ферменты, которые точно контролируют широкий спектр дыхательной и метаболической клеточной активности, особенно подвержены дезактивации. Критические межмолекулярные взаимодействия и третичные структуры в таких высокоспецифичных биохимических системах могут быть легко нарушены катионными поверхностно-активными веществами. [Цитата необходима]

Растворы бензалкония хлорида - быстродействующие биоцидные средства с умеренно длительным действием. Они активны против бактерий и некоторых вирусов, грибов и простейших. Бактериальные споры считаются устойчивыми. Растворы являются бактериостатическими или бактерицидными в зависимости от их концентрации. Грамположительные бактерии обычно более восприимчивы, чем грамотрицательные бактерии. Его активность зависит от концентрации сурфактанта, а также от концентрации бактерий (инокулята) на момент обработки. [37] На активность не сильно влияет pH, но она значительно увеличивается при более высоких температурах и продолжительном времени воздействия.

В исследовании 1998 года с использованием протокола FDA безалкогольное дезинфицирующее средство с хлоридом бензалкония в качестве активного ингредиента соответствовало стандартам эффективности FDA, в то время как Purell, популярное дезинфицирующее средство на спиртовой основе, не соответствовало. Исследование, проведенное и опубликованное ведущим разработчиком, производителем и продавцом местных противомикробных фармацевтических препаратов на основе соединений четвертичного аммония в США, показало, что их собственное дезинфицирующее средство на основе хлорида бензалкония после многократного использования работает лучше, чем дезинфицирующее средство для рук на спиртовой основе [38]. ]

Улучшения качества и эффективности бензалкония хлорида в нынешних безалкогольных дезинфицирующих средствах для рук позволили решить проблемы CDC в отношении грамотрицательных бактерий, при этом ведущие продукты были равными, если не более эффективными против грамотрицательных, особенно металло-бета-лактамазы 1 Нью-Дели и другие бактерии, устойчивые к антибиотикам. [необходима цитата]

Новые рецептуры, в которых используется бензалконий, смешанный с различными производными четвертичного аммония, могут быть использованы для расширения биоцидного спектра и повышения эффективности дезинфицирующих средств на основе бензалкония. [Необходима ссылка] Методы составления были использованы с большим эффектом в повышении вирулицидной активности четвертичных аммониевых препаратов. дезинфицирующие средства, такие как Virucide 100, для типичных опасностей медицинских инфекций, таких как гепатит и ВИЧ. [необходима цитата] Использование соответствующих вспомогательных веществ также может значительно улучшить спектр, эффективность и моющую способность, а также предотвратить дезактивацию в условиях использования. [необходима ссылка] Состав также может помогают минимизировать дезактивацию растворов бензалкония в присутствии органических и неорганических загрязнений. [необходима ссылка]

Деградация

Пути биодеградации БАХ с процессом Фентона (H2O2 / Fe2 +) [39]
Разложение хлорида бензалкония следует за последовательными стадиями дебензилирования, деалкилирования и деметилирования с образованием бензилхлорида, алкилдиметиламина, диметиламина, длинноцепочечного алкана и аммиака. [39] Промежуточные продукты, основные и второстепенные продукты затем можно разделить на CO2, H2O, NH3 и Cl–. Первым шагом к биоразложению BAC является расщепление или расщепление алкильной цепи от четвертичного азота, как показано на диаграмме. Это достигается за счет удаления водорода из алкильной цепи с использованием гидроксильного радикала, что приводит к радикалу с углеродным центром. В результате бензилдиметиламин становится первым промежуточным продуктом, а додеканал - основным продуктом. [39]

Отсюда бензилдиметиламин может быть окислен до бензойной кислоты с использованием процесса Фентона. Группа триметиламина в диметилбензиламине может быть расщеплена с образованием бензила, который может быть дополнительно окислен до бензойной кислоты. Бензойная кислота использует гидроксилирование (добавление гидроксильной группы) с образованием п-гидроксибензойной кислоты. Бензилдиметиламин затем можно превратить в аммиак, дважды выполнив деметилирование, которое удаляет обе метильные группы с последующим дебензилированием, удаляя бензильную группу с помощью гидрирования. [39] На диаграмме представлены предполагаемые пути биоразложения BAC как для гидрофобных, так и для гидрофильных областей поверхностно-активного вещества. Поскольку стеаралкония хлорид является разновидностью БАХ, процесс биоразложения должен происходить таким же образом.

Регулирование
Бензалкония хлорид классифицируется как активный антисептик Категории III Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.
администрация (FDA). Ингредиенты классифицируются как Категория III, когда «имеющихся данных недостаточно для классификации как безопасных и эффективных и требуются дальнейшие испытания». Бензалкония хлорид был исключен из дальнейшего нормотворчества в Окончательном правиле FDA 2019 года о безопасности и эффективности дезинфицирующих средств для рук потребителей », разрешить текущее исследование и представление дополнительных данных по безопасности и эффективности, необходимых для определения, «соответствует ли он этим критериям для использования в безрецептурных дезинфицирующих средствах для рук, но агентство указало, что оно не намерено принимать меры по удалению рук на основе бензалкония хлорида. с рынка дезинфицирующих средств. [40] Признано, что требуется больше данных о его безопасности, действенности и эффективности, особенно в отношении:

Фармакокинетические исследования человека, включая информацию о его метаболитах
Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции животными
Данные, помогающие определить влияние препарата на всасывание через кожу
Канцерогенность
Исследования по токсикологии развития и репродуктивной токсикологии
Возможные гормональные эффекты
Оценка возможности развития резистентности бактерий
Риски использования в качестве метода контрацепции
В сентябре 2016 года FDA объявило о запрете девятнадцати ингредиентов в потребительском антибактериальном мыле, сославшись на отсутствие доказательств безопасности и эффективности. Запрет на три дополнительных ингредиента, включая хлорид бензалкония, был отложен, чтобы можно было завершить текущие исследования. [41]

Хлориды бензалкония (БАХ) - это химические вещества, которые широко применяются из-за их широкого спектра антимикробных свойств против бактерий, грибов и вирусов. В этом обзоре представлен обзор рынка БАХ, а также нормативных мер и имеющихся данных о безопасности, токсичности и загрязнении окружающей среды. Мы сосредотачиваемся на эффекте частого воздействия БАК на микробные сообщества и возможности появления перекрестно-устойчивых фенотипов. Для достижения этой цели мы анализируем концентрации БАХ в потребительских товарах, их корреляцию с появлением толерантности у микробных популяций и связанный с этим потенциал риска. Наш анализ показывает, что повсеместное и частое использование БАС в коммерческих продуктах может создавать селективную среду, которая благоприятствует микробным фенотипам, потенциально перекрестно устойчивым к различным соединениям. Анализ преимуществ и рисков должен стать ориентиром для регулирующих действий в отношении таких соединений, как БАХ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хлориды алкилдиметилбензиламмония, антисептик, БАХ, хлориды бензалкония, ЧАС, устойчивость.

Хлориды бензалкония (BAC), также известные как хлориды алкилдиметилбензиламмония, хлориды алкилдиметил (фенилметил) четвертичного аммония, алкилдиметил (фенилметил) хлориды аммония или алкилдиметилбензилхлориды аммония, представляют собой класс четвертичных аммониевых соединений (QAC) ( Рис. 1А). Обычно они коммерциализируются как смесь соединений с разной длиной алкильной цепи, от C8 до C18, с более высокой биоцидной активностью в отношении производных C12 и C14.
Хлориды бензалкония были впервые описаны в 1935 году Герхардом Домагком, завоевавшим рынок как хлориды цефирана, и были проданы как многообещающие и лучшие дезинфицирующие и антисептические средства (2). В 1947 году первый продукт, содержащий БАХ, был зарегистрирован Агентством по охране окружающей среды (EPA) в США (3). С тех пор они использовались в большом количестве продуктов, как по рецепту, так и без рецепта. Области применения варьируются от домашнего до сельскохозяйственного, промышленного и клинического (рис. 1B). Бытовое применение включает смягчители ткани (4), средства личной гигиены и косметические продукты, такие как шампуни, кондиционеры и лосьоны для тела (5), а также офтальмологические растворы и лекарства, которые вводятся через нос (6). БАХ также входят в число наиболее распространенных активных ингредиентов дезинфицирующих средств (4), используемых в жилых, промышленных (7), сельскохозяйственных и клинических условиях. Дополнительные зарегистрированные применения БАК в США включают применение на внутренних и наружных поверхностях (стены, полы, туалеты и т. Д.), Сельскохозяйственных инструментах и ​​транспортных средствах, увлажнителях, резервуарах для хранения воды, продуктах для использования в жилых и коммерческих бассейнах, декоративных прудах и фонтаны, водопроводы и системы, целлюлозно-бумажные изделия и консервация древесины (3). Рекомендуемые или допустимые концентрации БАХ в различных продуктах значительно различаются в зависимости от области применения (Таблица 1). Возможно, за исключением стран, которые приняли более строгие правила в отношении использования BAC, что обсуждается в следующем разделе, потенциальное использование BAC, вероятно, будет расти. Ожидается, что мировой рынок дезинфицирующих средств, включая БАК, вырастет более чем на 6% с 2016 года и достигнет 8 миллиардов долларов к 2021 году (8).

В Европе Европейская комиссия (ЕК) принимает участие в регулировании BAC. Недавние правила на европейском рынке включали изменение максимально допустимого остаточного уровня БАХ в пищевых продуктах с 0,5 мг / кг до 0,1 мг / кг, значения
которые до конца 2019 года пройдут дополнительную проверку (9). Кроме того, недавние изменения в законодательстве, Решение (ЕС) 2016/1950 и Регламент о биоцидных продуктах (ЕС) № 528/2012 (BPR) (10, 11) означало, что БАХ больше не одобрены для использования в некоторых биоцидных продуктах, таких как антисептики для мытья рук и тела, что противоречит действующему законодательству США.

В США Агентство по охране окружающей среды (EPA) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) разделяют роль регулирования BAC. Такие агентства регулярно обновляют правила на основе текущих научных данных, иногда ограничивая использование соединений, которые считаются небезопасными или эффективными. Однако окончательные решения могут быть отложены из-за запросов от промышленного сектора, который занимается коммерциализацией таких продуктов. Например, FDA недавно опубликовало три предложенных и окончательных решения относительно использования химических веществ в качестве потребительских антисептиков для протирания рук, потребительских антисептиков для мытья рук и тела и медицинских антисептиков (12, –14). Правила запрещали определенные биоциды, такие как триклозан, или добавляли дополнительные и более строгие разрешения регулирующих органов для некоторых других, таких как хлоргексидин, в отношении применения, упомянутого выше. Однако во всех случаях ВАС исключались из решений и получали письма об отсрочке по просьбе производителей. Эти решения предоставили производителям дополнительное время для предоставления данных для заполнения пробелов, связанных с безопасностью и эффективностью. С 2015 года письма и рекомендации передавались между FDA и производителями и их представителями, такими как Американский институт очистки, Lonza America и Henkel Consumer Goods, Inc. (15, –19). Решения об отложении каких-либо действий в отношении регулирования BAC были приняты на основании подтверждения отсутствия достаточных данных в литературе. Тем не менее, многие исследователи изучали аспекты безопасности БАХ на протяжении многих лет, включая данные о токсичности для человека и окружающей среды, о чем мы поговорим дальше.

ТОКСИЧНОСТЬ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА
Токсичность хлоридов бензалкония для людей и других животных описана в литературе, хотя противоречивые выводы вытекают из различий в экспериментальных условиях. Как описано в другом месте (20), БАК являются известными раздражителями кожи, и иногда, реже, сообщается как об аллергенах (сенсибилизаторах кожи). Что касается данных об острой токсикологии, то БАХ классифицируются EPA как категория токсичности II при пероральном и ингаляционном путях и категория токсичности III через кожный путь (3). Также считается, что они сильно раздражают глаза и кожу (категория токсичности I) (3). Небольшие, но значимые генотоксические эффекты как в клетках растений, так и в клетках млекопитающих наблюдались in vitro при концентрациях БАХ до 1 мг / л, что ниже, чем те, которые, как сообщается, обнаруживаются в окружающей среде (21). Значительная клеточная токсичность наблюдалась in vitro для глазных клеток человека, подвергшихся воздействию концентраций БАХ до 0,0001% (22).

Напротив, несколько сообщений в литературе показали, что БАХ считаются безопасными. В отчете EPA от 2006 года не было признано, что БАХ являются канцерогенными, мутагенными или генотоксичными (3). Что касается их добавления к продуктам для интраназального введения, обзор 18 исследований из литературы не выявил серьезных проблем с безопасностью, когда БАХ использовались в концентрациях от 0,00045% до 0,1% (23). Недавний обзор безопасности БАХ в косметических продуктах (5) расценил их использование как возможно безопасное, основываясь на расчетах предела безопасности (MOS), формулы, которая учитывала концентрацию БАХ в продуктах, частоту использования и количество, а также оценивала такие параметры, как уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) и коэффициенты кожной абсорбции.

Что касается конкретного применения офтальмологических растворов, исследование, спонсируемое Alcon Laboratories, показало, что не было никакой разницы в безопасности между препаратами с добавлением или без добавления БАХ (24), хотя несколько исследователей сообщали о патологических эффектах, когда офтальмологические растворы, содержащие БАХ в качестве консерванта по сравнению с растворами без консервантов (25, 26). Многочисленные сообщения о токсичности БАХ для такого применения даже послужили стимулом для разработки глазных растворов без консервантов (27). Рекомендации Европейской комиссии по маркировке лекарственных средств, содержащих БАХ, также признали раздражение глаз токсическим действием БАХ (28).

Таким образом, большинство исследований и правительственные агентства согласны с тем, что хлориды бензалкония не являются безвредными веществами, даже при использовании в небольших концентрациях (3, 20, –22, 25, 26, 28). Проблемы безопасности при их использовании часто связаны с использованием продуктов длительного контакта, таких как консерванты в лекарствах, используемых пациентами с глаукомой, которые могут хронически подвергаться воздействию БАК (22, 25, 26, 29).

Перейти к:
ЗАГРЯЗНЕНИЕ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ
В отчете 2006 года EPA признало токсичность хлоридов бензалкония для водной среды и ее обитателей, таких как рыба, устрицы, креветки и беспозвоночные.
g против попадания БАХ в озера, океаны или другие воды (3). С тех пор их токсичность для водных организмов, а также других животных была хорошо установлена ​​несколькими исследовательскими группами (30, 31). Несмотря на это, БАХ были обнаружены в сточных водах и других средах (Таблица 1).

Данные об обнаружении хлоридов бензалкония в окружающей среде скудны в литературе, а недавние измерения отсутствуют. Сообщалось о БАХ в сточных водах больниц, концентрация которых достигала миллиграммов на литр (32, –34). В других сточных водах, например, из прачечных, молочных заводов, общественных бассейнов, также присутствовали БАХ (32, 33) в различных концентрациях, которые, как правило, были ниже, чем в тех, которые поступали из больниц. Типичные очистные сооружения не предназначены для очистки загрязнителей ЧАС, что приводит к выбросу, по крайней мере, части из них в окружающую среду в виде микрозагрязнителей (35). Концентрации, варьирующие в диапазоне микрограммов на литр или микрограммов на грамм, были обнаружены в грунтовой и очищенной воде (36), а также в образцах почвы (37). БАХ также были обнаружены в 3,5% из более чем 4000 образцов пищевых продуктов, проанализированных Европейским органом по безопасности пищевых продуктов (EFSA) (38).

Из всех ЧАС, протестированных различными исследовательскими группами, хлориды бензалкония, в основном C12, C14 и C16, были обнаружены в более высоких концентрациях, чем в других ЧАС (32, 33). Высокая частота БАХ может быть объяснена, по крайней мере частично, их популярностью в различных областях применения, от потребительских товаров, таких как глазные капли, шампуни и инсектициды от комаров, до дезинфицирующих и антисептических средств, используемых в больницах и пищевой промышленности. Неизвестно, повлияли ли повсеместное использование этих соединений, отсутствие надлежащей утилизации или их комбинация на наблюдаемую заболеваемость в окружающей среде. По нашим оценкам, утилизация БАХ в окружающей среде по-прежнему значительна, особенно в странах с менее строгим законодательством, например в США. Однако необходимы более глубокие исследования, чтобы установить текущие уровни БАХ в окружающей среде, а также возможные связи для развития устойчивых штаммов микробов, которые мы обсудим далее.

Перейти к:
МИКРОБНАЯ ДОПУСК И УСТОЙЧИВОСТЬ
Использование хлоридов бензалкония для различных целей, многие из которых неизбежно приводят к образованию и высвобождению остаточного биоцида, может привести к присутствию сред, в которых микробы испытывают давление отбора, чтобы выработать устойчивость к таким химическим веществам (35). Способность бактерий выживать и процветать в БАХ была продемонстрирована путем отслеживания вспышек, обычно связанных с неправильным использованием или неправильным разбавлением и хранением дезинфицирующих средств и антисептических растворов (39). Фактически, множественные вспышки были связаны с БАХ на протяжении 4 десятилетий (39), что послужило основанием для ряда рекомендаций прекратить их использование в качестве антисептика (40, 41).

Опасения по поводу использования хлоридов бензалкония в качестве антисептиков не новы, и исследователи наблюдали устойчивые штаммы, способные выживать в растворах БАХ (от 0,1 до 0,4%) еще в 1960-х годах (42, 43). Известно, что бактерии могут адаптироваться и повышать свою устойчивость к химическим веществам, вызывающим стресс (44, 45), и такие явления неоднократно демонстрировались для БАХ. Часто адаптивные мутации, которые приводят к отбору по повышенной толерантности или устойчивости, стабильны на уровне популяции и все еще могут наблюдаться для эволюционировавших штаммов даже после того, как давление отбора было снято (46). Несмотря на то, что указанные концентрации различаются в зависимости от исследования и родов бактерий (Таблица 1), было продемонстрировано, что бактерии могут развиваться, чтобы выжить до концентраций BAC, аналогичных тем, которые обнаруживаются в окружающей среде и в потребительских товарах (Таблица 1).

Важно подчеркнуть, что термины «толерантность» и «устойчивость» использовались взаимозаменяемо, особенно когда они связаны с биоцидами, что может привести к неверной интерпретации данных (47, 48). Устойчивость в широком смысле понимается как «невосприимчивость микроорганизма к определенному лечению в определенных условиях» (47, 48). Многие исследователи определяли резистентность исключительно на основании увеличения МПК (49, 50). Термин толерантность использовался несколько раз. К толерантным штаммам относились те, у которых МИК противомикробного препарата для них не увеличивалась, но штамм был способен выжить при убийстве, например, за счет снижения роста (51). К толерантным штаммам также относили те, у которых МИК противомикробного препарата для них увеличилась по сравнению с контрольными (48). Мы полагаем, что широкий термин «снижение восприимчивости» часто более подходит для описания наблюдаемого повышения MIC для биоцидов, включая следующие примеры.

Метициллин-устойчивые штаммы золотистого стафилококка (MRSA) были выделены в хлоридах бензалкония (52), что удвоило МПК хлоридов бензалкония с 5 до 10 мг / л после периода адаптации. МИК БАК увеличились в 4 раза для
Campylobacter coli после воздействия химического вещества в течение 15 дней (46). Штаммы Escherichia coli K-12, подвергавшиеся воздействию увеличивающихся концентраций БАХ, были способны выжить при концентрации БАС 92 мг / л, что в восемь раз превышало концентрацию, при которой мог выжить родительский штамм (53). Другое исследование показало, что МИК БАС изменились с 4 до 256 мг / л для серовара Salmonella enterica Virchow и достигли более 1000 мг / л для E. coli O157 (54). Ведущий патоген пищевого происхождения в Соединенных Штатах, Listeria monocytogenes, также способен снижать свою восприимчивость к БАХ. Три различных штамма (H7550, SK2802 и J0161) L. monocytogenes от вспышек и случаев заболевания подвергались воздействию БАС, и были получены изоляты с трехкратным увеличением (от 10 до 30 мг / л) МПК БАС для все штаммы (55).

Pseudomonas sp. штаммы естественным образом могут выдерживать самые высокие концентрации хлоридов бензалкония. Pseudomonas aeruginosa выживает при дозах до 1600 и 1200 мг / л хлоридов бензалкония с предварительной адаптацией к химическому веществу или без нее, соответственно (56). МИК БАС изолированного штамма Pseudomonas sp. BIOMIG1 составлял 1024 мг / л (57). Более высокая сопротивляемость Pseudomonas spp. Это может объяснить, почему после воздействия БАХ на сложные микробные сообщества произошло обогащение видов Pseudomonas с уменьшением микробного разнообразия (58, 59). В другом исследовании P. aeruginosa NCIMB 10421 культивировали в непрерывном культивировании, и концентрацию BAC постепенно увеличивали в течение примерно 30 дней. MIC BAC увеличился с 25 мг / л до более 350 мг / л, а адаптированный штамм имел более высокую приспособленность при конкуренции с родительским штаммом в присутствии BAC, особенно с истощением магния и присутствием глюкозы в среде (60 ).

Недавнее исследование поставило под сомнение использование водных растворов хлоридов бензалкония для определения их активности против микроорганизмов, продемонстрировав, что хлориды бензалкония в реальных составах (с поверхностно-активными веществами и хелатирующими агентами) более эффективны для контроля роста микробов (59). Несмотря на это открытие, штаммы с пониженной восприимчивостью к BAC могут не только развиваться и отбираться в контролируемых лабораторных условиях, но они также были выделены непосредственно из реальных сценариев, сред, в которых BAC часто используются в качестве биоцида. Сообщалось, что штаммы патогена L. monocytogenes, выделенные из различных сред, таких как предприятия пищевой промышленности, пищевые продукты, пациенты и животные, имеют пониженную чувствительность к БАК. Такие штаммы составляли от 8% (49) и 10% (50) до 40% (61) и 45% (62) от общего числа изолятов в этих средах.

МИКРОБНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДОПУСКА И УСТОЙЧИВОСТИ
Механизм действия ЧАС, в том числе хлоридов бензалкония, включает возмущение и разрушение двойных слоев мембраны алкильными цепями и нарушение распределения заряда мембраны заряженным азотом (63). Соответственно, восприимчивость к БАК может возникать благодаря сочетанию механизмов (56), многие из которых связаны с клеточной мембраной. Механизмы, предложенные в литературе, включают изменения в общем составе мембран, подавление поринов, сверхэкспрессию или модификацию оттокных насосов, горизонтальный перенос генов транспозонных элементов и факторов стресса, образование биопленок и биодеградацию (Fig. 1B).
Изменения в составе мембран давно связывают со снижением чувствительности к хлоридам бензалкония (64, 65). Было показано, что устойчивые штаммы P. aeruginosa имеют другой состав фосфолипидов и жирных кислот по сравнению с чувствительным штаммом (64). Другая работа продемонстрировала, что воздействие на Bacillus cereus БАК индуцировало гены, участвующие в метаболизме жирных кислот, и вызывало