BENZALKONYUM KLORIT

Benzalkonyum klorit

cas no: 8001-54-5

SYNONYM: N-Alkil-N-benzil-N, N-dimetilamonyum klorür; Alkildimetilbenzilamonyum klorür; ADBAC; BC50 BC80; Kuaterner amonyum bileşikleri; kuatlar; Kuaterner amonyum bileşikleri, benzil-C8-18-alkildimetil klorürler; Alkildimetilbenzilamonyum klorür; Alkildimetil (fenilmetil) kuaterner amonyum klorür; Amonyum alkildimetil (fenilmetil) klorür; Amonyum alkildimetilbenzil klorür; Alkilbenzildimetilamonyum klorür; Alkyldimethylbenzylammonium chloride, ADBAC; Alkil dimetilbenzil amonyum klorür; Alkilbenzildimetilamonyum klorür; Alkildimetil (fenilmetil) kuaterner amonyum klorürler; Alkildimetilbenzilamonyum klorür; Benzalconio cloruro; Benzalkonii chloridum; Benzalkonyum klorürler; Chlorure de benzalkium; Cloruro de benzalconio; Alkil dimetil benzil amonyum klorür; BENZALKONYUM KLORİT; BENZALKONYUM KLORÜR ÇÖZELTİSİ; N, N'-DİMETİLKOKOAMİNİN BENZİLKLORÜR Dördüncül Tuzu; N-KOKO-N, N-DİMETİLBENZENEMETANAMİNYUM KLORÜR; KUATERNER AMONYUM BİLEŞİKLERİ; BENZYLCOCO ALKİDİMETİL KLORİTLER; Alkilbenzildimetilamonyum klorür; Alkildimetilbenzilamonyum klorür; Benirol; BTC; Capitol; Cequartyl; Drapolene; Drapolex; Enuclen; Germinol; Germitol; Osvan; Paralkan; Roccal; Rodalon; Zephiran Chloride; Zephirol; Alkil dimetil etilbenzil amonyum klorür Üre, N, N '' - metilenbis (N '- (1- (hidroksimetil) -2,5-diokso-4-imidazolidinil) -; Alkil dimetilbenzil amonyum klorür; Alkilbenzildimetilamonyum klorür; Alkildimetil (fenilmetil) amonyum klorürler; Alkildimetilbenzilamonyum klorür; Amonyum, alkildimetil (fenilmetil) -, klorür; Amonyum, alkildimetilbenzil-, klorür; Benzalkonyo kloruro; Benzalkonyum klorür; Kuaterner amonyum bileşikleri, alkilbenzildimetil, klorürler

Alkildimetilbenzilamonyum klorür (ADBAC) olarak da bilinen ve Zephiran ticari adıyla [1] benzalkonyum klorür (BZK, BKC, BAK, BAC) bir tür katyonik yüzey aktif maddedir. Kuaterner amonyum bileşiği olarak sınıflandırılan organik bir tuzdur. ADBAC'lerin üç ana kullanım kategorisi vardır: bir biyosit, bir katyonik yüzey aktif madde ve bir faz transfer maddesi olarak. [2] ADBAC'ler, alkil grubunun çeşitli çift sayılı alkil zinciri uzunluklarına sahip olduğu bir alkilbenzildimetilamonyum klorür karışımıdır.

Tanımlayıcılar
CAS Numarası 8001-54-5
ChEBI CHEBI: 3020
ChEMBL ChEMBL502109
ECHA InfoCard 100.132.452
EC Numarası 264-151-6
KEGG D00857
RTECS numarası BO3150000
UNII F5UM2KM3W7
CompTox Dashboard (EPA) DTXSID1048122 DTXSID9034317, DTXSID1048122 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Özellikleri
Kimyasal formül değişkeni
Molar kütle değişkeni
Görünüş% 100 beyaz veya sarı tozdur; jelatinimsi topaklar; Çözümler BC50 (% 50) ve BC80 (% 80) renksiz ila soluk sarı solüsyonlardır
Yoğunluk 0,98 g / cm3
Suda çözünürlük çok çözünür

Çözünürlük ve fiziksel özellikler
Saflığa bağlı olarak, benzalkonyum klorür renksizden soluk sarıya (saf olmayan) kadar değişir. Benzalkonyum klorür, etanol ve aseton içinde kolaylıkla çözünür. Suda çözünme yavaş. Sulu çözeltiler nötr ila hafif alkali olmalıdır. Çözeltiler sallandığında köpürür. Konsantre solüsyonların acı bir tadı ve hafif badem kokusu vardır.

Standart konsantreler% 50 ve% 80 w / w solüsyonlar olarak üretilir ve BC50, BC80, BAC50, BAC80, vb. Gibi ticari isimler altında satılır.% 50 solüsyon tamamen suludur, daha konsantre solüsyonlar ise reoloji değiştiricilerin dahil edilmesini gerektirir ( alkoller, polietilen glikoller, vb.) düşük sıcaklık koşullarında viskozitedeki artışları veya jel oluşumunu önlemek için.

Katyonik yüzey aktif madde
Benzalkonyum klorür ayrıca, gözyaşı filminin lipit fazını çözen ve ilaç penetrasyonunu artıran, onu yararlı bir eksipiyan yapan, ancak göz yüzeyine zarar verme riski taşıyan yüzey aktif madde özelliklerine sahiptir. [3]

Çamaşır deterjanları ve bakımları
Tekstil için yumuşatıcılar
Faz transfer ajanı
Ana madde: Faz transfer katalizi
Benzalkonyum klorür, ilaçlar dahil organik bileşiklerin sentezinde önemli bir teknoloji olan faz transfer katalizinin temel dayanağıdır.

Biyoaktif ajanlar
Özellikle antimikrobiyal aktivitesi nedeniyle benzalkonyum klorür, birçok tüketici ürününde aktif bir bileşendir:

Koruyucu olarak göz, kulak ve burun damlaları veya spreyler gibi farmasötik ürünler
El dezenfektanları, ıslak mendiller, şampuanlar, sabunlar, deodorantlar ve kozmetikler gibi kişisel bakım ürünleri
Bactine gibi cilt antiseptikleri ve yara yıkama spreyleri. [4] [5]
Biyosit olarak boğaz pastilleri [6] ve gargaralar
Spermisit kremler
Lysol ve Dettol antibakteriyel sprey ve mendiller gibi dezenfektan olarak zemin ve sert yüzeyler için temizleyiciler.
Yollardan, çatı kiremitlerinden, yüzme havuzlarından, duvarcılıktan vb. Yosun, yosun, likenlerin temizlenmesi için yosun öldürücüler.
Benzalkonyum klorür, cerrahi dezenfeksiyonda aktif bir bileşen olarak dahil olmak üzere birçok tüketici dışı işlem ve üründe de kullanılmaktadır. Kapsamlı bir kullanım listesi endüstriyel uygulamaları içerir. [7] Benzalkonyum klorürün bir avantajı sha değil
kırmızı etanol bazlı antiseptikler veya hidrojen peroksit antiseptik, çatlamış cilde uygulandığında yanma hissine neden olmamasıdır. [kaynak belirtilmeli] Ancak uzun süreli veya tekrarlanan cilt teması dermatite neden olabilir. [8]

COVID-19 salgını sırasında, zaman zaman aktif bileşenler olarak etanol veya izopropanol içeren el temizleyici kıtlığı olmuştur. FDA, benzalkonyum klorürün sağlık personeli el losyonlarının formülasyonunda alternatif olarak kullanıma uygun olduğunu belirtmiştir. [9] Bununla birlikte, FDA kuralına atıfta bulunarak, CDC, etanol veya izopropanole etken maddeler olarak önerilen bir alternatifi olmadığını belirtir ve "mevcut kanıtlar, benzalkonyum klorürün belirli bakteri ve virüslere karşı her ikisinden de daha az güvenilir aktiviteye sahip olduğunu gösterir. alkoller. "[10]

İlaç
Benzalkonyum klorür, göz damlalarında sıklıkla kullanılan bir koruyucudur; tipik konsantrasyonlar% 0,004 ila% 0,01 arasındadır. Daha güçlü konsantrasyonlar kostik olabilir [11] ve kornea endotelinde geri dönüşü olmayan hasara neden olabilir. [12]

Literatürde kontakt lens kullanımında benzalkonyum klorür solüsyonlarının kullanımından kaçınılması tartışılmaktadır. [13] [14]

Rusya ve Çin'de benzalkonyum klorür doğum kontrol hapı olarak kullanılmaktadır. Tabletler vajinal yolla yerleştirilir veya bir jel uygulanır, bu da lokal sperm öldürücü kontrasepsiyonla sonuçlanır. [15] [16] Başarısız bir yöntem değildir ve tahrişe neden olabilir.

Arıcılık
Arıcılıkta kuluçka çürük hastalıklarının tedavisinde kullanılır. [17]

Yan etkiler
Tarihsel olarak benzalkonyum klorür, oftalmik preparatlarda koruyucu olarak her yerde bulunmasına rağmen, tüketici talebiyle bağlantılı olarak oküler toksisitesi ve tahriş edici özellikleri [18], ilaç şirketlerinin koruyucusuz preparatların üretimini artırmasına veya benzalkonyum klorürü koruyucularla değiştirmesine yol açmıştır. Bunlar daha az zararlıdır. [kaynak belirtilmeli]

Kitlesel olarak pazarlanan birçok inhaler ve burun spreyi formülasyonu, siliyer hareketi, mukosiliyer klirensi, nazal mukozal histolojiyi, insan nötrofil fonksiyonunu ve lokal inflamasyona lökosit yanıtını olumsuz etkileyebileceğine dair önemli kanıtlara rağmen koruyucu olarak benzalkonyum klorür içerir. [19] Bazı çalışmalar, nazal spreylerde% 0.1 veya altındaki konsantrasyonlarda benzalkonyum klorür kullanımı ile ilaca bağlı rinit arasında bir ilişki bulamamasına rağmen, [20] diğerleri, nazal spreylerde benzalkonyum klorürden kaçınılmasını önermişlerdir. [21] [22] Amerika Birleşik Devletleri'nde, benzalkonyum klorür içermeyen nazal steroid preparatları arasında budesonid, triamsinolon asetonid, deksametazon ve Beconase ve Vancenase aerosol inhalerleri bulunmaktadır. [19]

Benzalkonyum klorür, tipik olarak kullanılan konsantrasyonlarda orta kulak dokuları için tahriş edicidir. İç kulak toksisitesi gösterilmiştir. [23]

Benzalkonyum klorüre mesleki maruziyet astım gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. [24] 2011 yılında, okul çocukları arasında virüs bulaşmasını önlemede farklı aktif bileşenlere dayalı el dezenfektanlarının etkinliğini değerlendirmek için tasarlanan büyük bir klinik çalışma, güvenlik endişeleri nedeniyle benzalkonyum klorür bazlı dezenfektanları hariç tutmak için yeniden tasarlandı. [25]

Benzalkonyum klorür, 1940'lardan beri bir farmasötik koruyucu ve antimikrobiyal olarak yaygın olarak kullanılmaktadır. İlk çalışmalar benzalkonyum klorürün aşındırıcı ve tahriş edici özelliklerini doğrulamış olsa da, benzalkonyum klorürün yan etkilerine ve buna bağlı hastalık durumlarına ilişkin araştırmalar yalnızca son 30 yılda ortaya çıktı. [Kaynak belirtilmeli]

Toksikoloji
RTECS aşağıdaki akut toksisite verilerini listeler: [26]

Organizma Maruz kalma yolu Doz (LD50)
Sıçan İntravenöz 13.9 mg / kg
Sıçan Ağız 240 mg / kg
Sıçan İntraperitoneal 14,5 mg / kg
Sıçan Deri altı 400 mg / kg
Fare Deri altı 64 mg / kg
Benzalkonyum klorür bir insan cildi ve ciddi gözü tahriş edicidir. [27] Şüpheli bir solunum yolu toksik maddesi, immünotoksik, gastrointestinal toksik ve nörotoksiktir. [28] [29] [30]

Tüketici kullanımı için benzalkonyum klorür formülasyonları seyreltik solüsyonlardır. Konsantre solüsyonlar insanlar için toksiktir, ciltte ve mukozada aşınmaya / tahrişe neden olur ve dahili olarak yeterli hacimde alındığında ölüme neden olur. Sağlam ciltte birincil tahrişe neden olmayan veya duyarlılaştırıcı görevi gören maksimum benzalkonyum klorür konsantrasyonu% 0,1'dir. [31]

Benzalkonyum klorür ile zehirlenme literatürde bilinmektedir. [32] 78 yaşındaki bir erkekte% 10 benzalkonyum klorürün 8.1 ons (240 ml) 'ye kadar ölümcül yutulmasını detaylandıran bir 2014 vaka çalışması, aynı zamanda, benzalkonyum klorür yutulmasıyla ilgili halihazırda yayınlanan vaka raporlarının bir özetini de içermektedir. Vakaların çoğu kapların içerikleri ile ilgili kafa karışıklığından kaynaklanırken, bir vaka iki bebeğin zehirlenmesine neden olan benzalkonyum klorürün yanlış eczane seyreltilmesinden kaynaklanmaktadır. [33] 2018'de bir Japon hemşire tutuklandı ve Yokohama'daki bir hastanede yaklaşık 20 hastayı benzalkonyum chl enjekte ederek zehirlediğini kabul etti.
intravenöz damla torbalarına oride. [34] [35]

Evcil hayvanlarda benzalkonyum klorür zehirlenmesi, etken madde olarak benzalkonyum klorür kullanılarak dezenfektanlarla temizlenen yüzeylerle doğrudan temas sonucunda ortaya çıkmıştır. [36]

Biyolojik aktivite
En büyük biyosidal aktivite, C12 dodesil ve C14 miristil alkil türevleriyle ilişkilidir. Bakterisidal / mikrobisidal etki mekanizmasının, moleküller arası etkileşimlerin bozulmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu, hücresel geçirgenlik kontrollerini tehlikeye atan ve hücresel içeriklerin sızmasına neden olan hücresel membran lipid çift katmanlarının ayrılmasına neden olabilir. Bakteriyel hücre içindeki diğer biyomoleküler kompleksler de ayrışmaya uğrayabilir. Çok çeşitli solunum ve metabolik hücresel aktiviteleri hassas bir şekilde kontrol eden enzimler, özellikle deaktivasyona karşı hassastır. Bu tür oldukça spesifik biyokimyasal sistemlerdeki kritik moleküller arası etkileşimler ve üçüncül yapılar, katyonik yüzey aktif maddeler tarafından kolayca bozulabilir. [Kaynak belirtilmeli]

Benzalkonyum klorür çözeltileri, orta derecede uzun etki süresi olan hızlı etkili biyosidal maddelerdir. Bakterilere ve bazı virüslere, mantarlara ve protozoalara karşı etkilidirler. Bakteriyel sporların dirençli olduğu kabul edilir. Çözeltiler, konsantrasyonlarına göre bakteriostatik veya bakterisidaldir. Gram pozitif bakteriler genellikle gram negatif bakterilerden daha hassastır. Aktivitesi sürfaktan konsantrasyonuna ve ayrıca tedavi anındaki bakteri konsantrasyonuna (aşı) bağlıdır. [37] Aktivite pH'dan büyük ölçüde etkilenmez, ancak daha yüksek sıcaklıklarda ve uzun süreli maruz kalma sürelerinde önemli ölçüde artar.

FDA protokolünü kullanan bir 1998 çalışmasında, aktif bileşen olarak benzalkonyum klorür içeren alkolsüz bir dezenfektan FDA performans standartlarını karşılarken, popüler bir alkol bazlı dezenfektan olan Purell bunu yapmadı. Önde gelen bir ABD geliştiricisi, üreticisi ve pazarlamacısı tarafından dörtlü amonyum bileşiklerine dayanan topikal antimikrobiyal ilaçların üstlenilip raporlandığı çalışma, kendi benzalkonyum klorür bazlı dezenfektanlarının tekrarlanan kullanımdan sonra alkol bazlı el dezenfektanlarından daha iyi performans gösterdiğini ortaya çıkardı. ]

Mevcut alkolsüz el dezenfektanlarında benzalkonyum klorürün kalitesindeki ve etkinliğindeki gelişmeler, gram negatif bakterilerle ilgili CDC endişelerini giderdi; önde gelen ürünler, gram negatife, özellikle de Yeni Delhi metalo-beta-laktamaz 1 ve diğer antibiyotiğe dirençli bakteriler. [kaynak belirtilmeli]

Çeşitli kuaterner amonyum türevleri ile harmanlanmış benzalkonyum kullanan daha yeni formülasyonlar, biyosidal spektrumu genişletmek ve benzalkonyum bazlı dezenfeksiyon ürünlerinin etkinliğini arttırmak için kullanılabilir. Virucide 100 gibi dezenfektanlar, hepatit ve HIV gibi tipik sağlık bakımı enfeksiyon tehlikelerine karşı. [kaynak belirtilmeli] Uygun eksipiyanların kullanılması ayrıca spektrumu, performansı ve deterjanı büyük ölçüde artırabilir ve kullanım koşulları altında deaktivasyonu önleyebilir. [kaynak belirtilmeli] Formülasyon ayrıca organik ve inorganik kontaminasyon varlığında benzalkonyum solüsyonlarının deaktivasyonunu en aza indirmeye yardımcı olur. [kaynak belirtilmeli]

Bozulma

Fenton prosesi (H2O2 / Fe2 +) ile BAC'nin biyolojik bozunma yolları [39]
Benzalkonyum klorür bozunması, benzil klorür, alkil dimetil amin, dimetil amin, uzun zincirli alkan ve amonyak üreten ardışık debenzilasyon, dealkilasyon ve demetilasyon aşamalarını takip eder. [39] Ara ürünler, ana ve küçük ürünler daha sonra CO2, H2O, NH3 ve Cl– olarak ayrıştırılabilir. BAC'nin biyolojik olarak parçalanmasının ilk adımı, alkil zincirinin, diyagramda gösterildiği gibi kuaterner azottan bölünmesi veya ayrılmasıdır. Bu, karbon merkezli bir radikale yol açan bir hidroksil radikali kullanılarak hidrojenin alkil zincirinden çıkarılmasıyla yapılır. Bu, ilk ara ürün olarak benzil dimetil amin ve ana ürün olarak dodekanal ile sonuçlanır. [39]

Buradan benzil dimetil amin, Fenton işlemi kullanılarak benzoik aside oksitlenebilir. Dimetilbenzilamin içindeki trimetil amin grubu, benzoik aside daha da oksitlenebilen bir benzil oluşturmak için bölünebilir. Benzoik asit, p-hidroksibenzoik asit oluşturmak için hidroksilasyon (bir hidroksil grubu ekleyerek) kullanır. Benzil dimetilamin daha sonra iki kez demetilasyon yapılarak amonyağa dönüştürülebilir, bu her iki metil grubunu da çıkarır, ardından benzilleme, hidrojenasyon kullanılarak benzil grubu çıkarılır. [39] Diyagram, yüzey aktif maddenin hem hidrofobik hem de hidrofilik bölgeleri için BAC'nin biyolojik olarak parçalanmasının önerilen yollarını temsil etmektedir. Stearalkonyum klorür bir tür BAC olduğundan, biyolojik bozunma süreci de aynı şekilde gerçekleşmelidir.

Yönetmelik
Benzalkonyum klorür, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç A tarafından Kategori III antiseptik aktif bileşen olarak sınıflandırılmıştır.
yönetim (FDA). İçerikler, "mevcut veriler güvenli ve etkili olarak sınıflandırmak için yetersiz olduğunda ve daha fazla test yapılması gerektiğinde" Kategori III olarak kategorize edilir. Benzalkonyum klorür, tüketici el dezenfektanlarının güvenliği ve etkililiğine ilişkin 2019 FDA Nihai Kuralı'nda daha fazla kural koymadan ertelendi. OTC el dezenfektanlarında kullanım için bu kriterleri karşılayıp karşılamadığına "karar vermek için gerekli ek güvenlik ve etkililik verilerinin devam eden çalışmasına ve sunulmasına izin verin, ancak ajans benzalkonyum klorür bazlı eli çıkarmak için harekete geçme niyetinde olmadığını belirtti Piyasadaki dezenfektanlar. [40] Özellikle aşağıdakilerle ilgili olarak, güvenliği, etkinliği ve etkililiği hakkında daha fazla veriye ihtiyaç duyulduğu kabul edilmektedir:

Metabolitleriyle ilgili bilgiler dahil olmak üzere insan farmakokinetik çalışmaları
Hayvanların emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımı üzerine çalışmalar
Formülasyonun dermal absorpsiyon üzerindeki etkisini tanımlamaya yardımcı olacak veriler
Kanserojenlik
Gelişimsel ve üreme toksikolojisi üzerine çalışmalar
Potansiyel hormonal etkiler
Bakteriyel direncin gelişme potansiyelinin değerlendirilmesi
Doğum kontrol yöntemi olarak kullanmanın riskleri
Eylül 2016'da FDA, tüketici antibakteriyel sabunlarındaki on dokuz bileşenin, güvenlik ve etkinlik için kanıt eksikliğini gerekçe göstererek yasaklandığını duyurdu. Devam eden çalışmaların tamamlanmasına izin vermek için benzalkonyum klorür de dahil olmak üzere üç ilave bileşenin yasaklanması ertelendi. [41]

Benzalkonyum klorürler (BAC'ler), bakteri, mantar ve virüslere karşı geniş spektrumlu antimikrobiyal özelliklerinden dolayı yaygın uygulamaları olan kimyasallardır. Bu gözden geçirme, BAC pazarına genel bir bakış, ayrıca düzenleyici önlemler ve güvenlik, toksisite ve çevresel kirlilik hakkında mevcut veriler sağlar. Mikrobiyal toplulukların BAC'lere sık sık maruz kalmasının etkisine ve çapraz dirençli fenotiplerin ortaya çıkma potansiyeline odaklanıyoruz. Bu hedef doğrultusunda, tüketici ürünlerindeki BAC konsantrasyonlarını, bunların mikrobiyal popülasyonlarda toleransın ortaya çıkışı ile ilişkisini ve ilişkili risk potansiyelini gözden geçiriyoruz. Analizimiz, ticari ürünlerde BAC'lerin her yerde ve sık kullanımının, çeşitli bileşiklere potansiyel olarak çapraz dirençli mikrobiyal fenotipleri destekleyen seçici ortamlar oluşturabileceğini göstermektedir. Risklere karşı yararların analizi, BAC'ler gibi bileşiklerle ilgili düzenleyici eylemler için kılavuz olmalıdır.

ANAHTAR KELİMELER: alkil dimetil benzil amonyum klorürler, antiseptik, BAC'ler, benzalkonyum klorürler, QAC'ler, direnç

Aynı zamanda alkil dimetil benzil amonyum klorürler, alkil dimetil (fenilmetil) dörtlü amonyum klorürler, amonyum alkil dimetil (fenilmetil) klorürler veya amonyum alkil dimetil benzil klorürler olarak da bilinen benzalkonyum klorürler (BAC'ler), bir dörtlü amonyum bileşikleri (QAC'ler) sınıfıdır ( Şekil 1A). Genellikle alkil zinciri için farklı uzunluklara sahip, C8 ila C18 arasında değişen, C12 ve C14 türevleri için daha yüksek biyosit aktivitesine sahip bileşiklerin bir karışımı olarak ticarileştirilirler.
Benzalkonyum klorürler ilk kez 1935 yılında Gerhard Domagk tarafından zefiran klorür olarak piyasaya sürülmüş ve umut verici ve üstün dezenfektan ve antiseptik olarak pazarlanmıştır (2). 1947'de, BAC'leri içeren ilk ürün, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Çevre Koruma Ajansı'na (EPA) tescil edildi (3). O zamandan beri, hem reçeteli hem de reçetesiz olarak çok çeşitli ürünlerde kullanılmıştır. Uygulamalar evselden tarıma, endüstriyel ve kliniğe kadar çeşitlilik gösterir (Şekil 1B). Ev içi uygulamalar arasında kumaş yumuşatıcılar (4), şampuanlar, saç kremleri ve vücut losyonları gibi kişisel hijyen ve kozmetik ürünler (5), ayrıca burun yolu kullanan oftalmik solüsyonlar ve ilaçlar (6) bulunmaktadır. BAC'ler aynı zamanda mesken, sanayi (7), tarım ve klinik ortamlarda kullanılan dezenfektanlarda (4) en yaygın aktif bileşenler arasındadır. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki BAC'ler için ek kayıtlı kullanımlar arasında iç ve dış yüzeyler (duvarlar, zeminler, tuvaletler vb.), Tarım araçları ve araçları, nemlendiriciler, su depolama tankları, konut ve ticari havuzlarda kullanım için ürünler, dekoratif havuzlar ve çeşmeler, su hatları ve sistemleri, kağıt hamuru ve kağıt ürünleri ve odun koruma (3). Farklı ürünlerdeki önerilen veya izin verilen BAC konsantrasyonları uygulamaya göre önemli ölçüde değişiklik gösterir (Tablo 1). Belki de bir sonraki bölümde tartışılan, BAC kullanımına yönelik daha katı düzenlemeler benimseyen ülkeler dışında, BAC'lerin potansiyel kullanımı muhtemelen artmaktadır. BAC'leri içeren tek başına dezenfektan pazarının 2016'dan% 6'nın üzerinde büyümesi ve 2021'e kadar 8 milyar doların üzerine çıkması bekleniyor (8).

Avrupa'da, BAC'lerin düzenlenmesinde Avrupa Komisyonu (EC) yer almaktadır. Avrupa pazarındaki son kurallar, gıda ürünlerinde izin verilen maksimum kalıntı BAC düzeylerinde 0,5 mg / kg'dan 0,1 mg / kg değerlere bir değişiklik içeriyordu.
2019'un sonunda ek bir incelemeden geçecek (9). Ek olarak, mevzuattaki son değişiklikler, Karar (AB) 2016/1950 ve Biyosidal Ürünler Yönetmeliği (AB) no. 528/2012 (BPR) (10, 11), BAC'lerin artık Amerika Birleşik Devletleri'ndeki mevcut mevzuata aykırı olan tüketici el ve vücut yıkama antiseptikleri gibi çeşitli biyosidal ürünlerde kullanım için onaylanmadığı anlamına gelmektedir.

Amerika Birleşik Devletleri'nde, Çevre Koruma Ajansı (EPA) ve Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), BAC'leri düzenleme rolünü paylaşır. Bu tür kurumlar düzenlemeleri güncel bilimsel verilere dayanarak düzenli olarak günceller ve bazen güvenli veya etkili olmadığı tespit edilen bileşiklerin kullanımını sınırlar. Ancak nihai tespitler, bu tür ürünleri ticarileştiren sanayi sektöründen gelen talepler nedeniyle gecikebilir. Örnek olarak, FDA kısa süre önce kimyasalların tüketicinin el ovma antiseptikleri, tüketicinin el ve vücut yıkama antiseptikleri ve sağlık bakım antiseptikleri olarak kullanımına ilişkin önerilen ve son üç kararı yayınladı (12, –14). Kurallar, triklosan gibi belirli biyositleri yasakladı veya yukarıda bahsedilen uygulamalarla ilgili olarak klorheksidin gibi diğerleri için ek ve daha katı düzenleyici onaylar ekledi. Bununla birlikte, tüm durumlarda, BAC'ler kararların dışında bırakıldı ve üreticilerin talep ettiği gibi erteleme mektupları verildi. Kararlar, üreticilere güvenlik ve etkinlik ile ilgili boşlukları doldurmak için veri sağlamak için fazladan zaman verdi. 2015'ten beri, mektuplar ve tavsiyeler FDA ile üreticiler ve bunların temsilcileri, örneğin American Cleaning Institute, Lonza America ve Henkel Consumer Goods, Inc. (15, –19) arasında gidip geliyor. BAC'lerin düzenlenmesi ile ilgili herhangi bir işlemi erteleme kararları, literatürde yeterli veri bulunmadığının doğrulanmasına dayanılarak alınmıştır. Yine de, birkaç araştırmacı, daha sonra tartışacağımız gibi, insanlar ve çevre üzerindeki toksisite ile ilgili verileri içeren yıllar boyunca BAC'lerin güvenlik yönlerini inceledi.

İNSANLARA TOKSİSİTE
Benzalkonyum klorürlerin insanlar ve diğer hayvanlar üzerindeki toksisitesi, deney koşullarındaki farklılıklardan uyumsuz sonuçlar çıkmasına rağmen literatürde açıklanmıştır. Başka bir yerde incelendiği gibi (20), BAC'ler deriyi tahriş ediciler olarak bilinir ve nadiren alerjen (cilt hassaslaştırıcı) olarak rapor edilir. Akut toksikoloji verileriyle ilgili olarak, BAC'ler EPA tarafından oral ve inhalasyon yollarına göre toksisite kategorisi II ve deri yoluyla toksisite kategorisi III olarak sınıflandırılır (3). Ayrıca, gözleri ve cildi oldukça tahriş edici olarak kabul edilirler (toksisite kategorisi I) (3). Hem bitki hem de memeli hücrelerinde küçük ama önemli genotoksik etkiler, in vitro ortamda 1 mg / litre kadar düşük BAC konsantrasyonları için gözlendi; bu, çevrede bulunduğu bildirilenlerden daha düşüktür (21). % 0.0001 gibi düşük BAC konsantrasyonlarına maruz kalan insan oküler hücreleri için in vitro olarak önemli hücre toksisitesi gözlenmiştir (22).

Buna karşılık, literatürdeki birkaç rapor, BAC'lerin güvenli kabul edildiğini buldu. EPA'nın 2006 tarihli bir raporu, BAC'leri kanserojen, mutajenik veya genotoksik olarak tanımıyordu (3). Burun içi ürünlere eklenmeleriyle ilgili olarak, literatürden 18 çalışmanın gözden geçirilmesi, BAC'ler% 0.00045 ila% 0.1 arasında değişen konsantrasyonlarda kullanıldığında önemli bir güvenlik endişesi ortaya koymadı (23). Kozmetik ürünlerdeki BAC güvenliğine ilişkin yakın zamanda yapılan bir incelemede (5), ürünlerdeki BAC konsantrasyonunu, kullanım sıklığını ve miktarını dikkate alan bir formül olan güvenlik marjı (MOS) hesaplamalarına dayanarak, bunların kullanımının muhtemelen güvenli olduğu kabul edildi. gözlenen olumsuz etki seviyesi (NOAEL) ve dermal absorpsiyon oranları gibi parametreler.

Oftalmolojik solüsyonların spesifik uygulaması için, Alcon Laboratories sponsorluğunda yapılan bir çalışma, BAC'lerin ilavesi olan veya olmayanlar arasında güvenlik farkı olmadığı sonucuna varmıştır (24), birçok araştırmacı koruyucu olarak BAC'leri içeren oftalmolojik solüsyonlar kullanıldığında patolojik etkiler bildirmiş olsa da koruyucu içermeyen solüsyonlarla karşılaştırıldığında kullanılır (25, 26). Bu tür uygulamalar için çok sayıda BAC toksisitesi raporu, koruyucu içermeyen oküler solüsyonların geliştirilmesini bile motive etmiştir (27). Avrupa Komisyonu'nun BAC içeren tıbbi ürünler için etiketleme önerileri de BAC'lerden kaynaklanan toksik bir etki olarak göz tahrişini kabul etmiştir (28).

Özetle, çoğu çalışma ve devlet kurumları, Benzalkonyum klorürlerin, küçük konsantrasyonlarda kullanılsa bile zararsız maddeler olmadığı konusunda hemfikirdir (3, 20, –22, 25, 26, 28). Kullanımlarına ilişkin güvenlik endişeleri, kronik olarak BAC'lere maruz kalabilen glokom hastaları tarafından kullanılan ilaçlardaki koruyucularda olduğu gibi, sıklıkla uzun süreli temas ürünü kullanımıyla ilişkilidir (22, 25, 26, 29).

Şuraya gidin:
ÇEVRE KİRLİLİĞİ
2006 tarihli bir raporda EPA, Benzalkonyum klorürlerin sucul ortam ve balık, istiridye, karides ve omurgasızlar gibi sakinleri üzerindeki toksisitesini fark etti.
g BAC'lerin göllere, okyanuslara veya diğer sulara salınmasına karşı (3). O zamandan beri, suda yaşayan organizmalara ve diğer hayvanlara olan toksisiteleri birkaç araştırma grubu tarafından iyi bir şekilde kanıtlanmıştır (30, 31). Buna rağmen, atık su atık sularında ve diğer ortamlarda BAC'ler tespit edilmiştir (Tablo 1).

Çevrede Benzalkonyum klorür tespiti ile ilgili veriler literatürde azdır ve son ölçümler eksiktir. Hastanelerden çıkan atık sularda BAC'ler, litre başına miligram aralığında konsantrasyonlara ulaştığı bildirilmiştir (32, –34). Çamaşırhane, süt ürünleri, topluluk havuzlarından gelenler gibi diğer atık sularda da genellikle hastanelerden kaynaklananlardan daha düşük olan çeşitli konsantrasyonlarda BAC (32, 33) vardı. Tipik atık su arıtma tesisleri, QAC kirleticilerinin arıtılması için tasarlanmamıştır, bu da bunların en azından bir kısmının mikro kirleticiler olarak çevreye salınmasına neden olur (35). Toprakta ve arıtılmış suda (36) ve toprak örneklerinde (37) litre başına mikrogram veya gram başına mikrogram aralığında değişen konsantrasyonlar bulunmuştur. Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) tarafından analiz edilen 4.000'den fazla gıda örneğinin% 3,5'e varanında BAC'ler tespit edilmiştir (38).

Farklı araştırma grupları tarafından test edilen tüm QAC'lerden, Benzalkonyum klorürler, özellikle C12, C14 ve C16, diğer QAC'lere göre daha yüksek konsantrasyonlarda bulundu (32, 33). BAC'lerin yüksek insidansı, en azından kısmen, göz damlaları, şampuanlar ve sivrisinek böcek ilaçları gibi tüketici ürünlerinden hastanelerde ve gıda endüstrilerinde kullanılan dezenfektanlara ve antiseptiklere kadar çeşitli uygulamalardaki popülerliğine bağlanabilir. Bu bileşiklerin yaygın kullanımının, uygun şekilde atılmamasının veya her ikisinin bir kombinasyonunun çevrede gözlemlenen insidansa katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Özellikle Amerika Birleşik Devletleri gibi daha az kısıtlayıcı mevzuata sahip ülkelerde BAC'nin çevrede imha edilmesinin hala önemli olduğunu tahmin ediyoruz. Bununla birlikte, çevredeki mevcut BAC seviyelerinin yanı sıra, daha sonra tartışacağımız dirençli mikrobiyal suşların gelişimi için potansiyel bağlantılar oluşturmak için daha derin araştırmalar gereklidir.

Şuraya gidin:
MİKROBİYAL TOLERANS VE DİRENÇ
Benzalkonyum klorürlerin, çoğu kaçınılmaz olarak artık biyosit oluşumu ve salınmasıyla sonuçlanan çoklu uygulamalar için kullanılması, bu tür kimyasallara karşı direnci geliştirmek için mikroplar üzerinde bir seçim baskısının olduğu ortamların varlığına neden olabilir (35). Bakterilerin BAC'lerde hayatta kalma ve gelişme kapasitesi, genellikle yanlış kullanım veya uygun olmayan seyreltme ve dezenfektanların ve antiseptik solüsyonların depolanması ile ilişkili salgınları takip ederek gösterilmiştir (39). Aslında, kırk yıl boyunca BAC'lerle birden fazla salgın ilişkilendirildi (39), bu da bir dizi öneriyi antiseptik olarak kullanımlarını durdurmaya motive etti (40, 41).

Benzalkonyum klorürlerin antiseptik olarak kullanımına ilişkin endişeler yeni değildir ve araştırmacılar, 1960'ların başlarında BAC solüsyonlarında (% 0.1 ila% 0.4) hayatta kalabilen dirençli suşlar gözlemlediler (42, 43). Bakterilerin stresli kimyasallara uyum sağlayabildiği ve toleranslarını artırabildiği bilinmektedir (44, 45) ve bu tür olaylar BAC'ler için defalarca gösterilmiştir. Sıklıkla, artan tolerans veya direnci seçen uyarlanabilir mutasyonlar, popülasyon düzeyinde stabildir ve seçim baskısı kaldırıldıktan sonra bile evrimleşmiş suşlar için hala gözlemlenebilir (46). Bildirilen konsantrasyonlar çalışmaya ve bakteri cinsine bağlı olarak değişiklik gösterse de (Tablo 1), bakterilerin çevrede ve tüketici ürünlerinde bulunanlara benzer BAC konsantrasyonlarına hayatta kalmak için evrimleşebileceği gösterilmiştir (Tablo 1).

“Tolerans” ve “direnç” terimlerinin, özellikle biyositlerle ilgili olduğunda birbirinin yerine kullanıldığının altını çizmek önemlidir, bu da verilerin yanlış yorumlanmasına yol açabilir (47, 48). Direnç, genel olarak, “bir mikroorganizmanın belirli bir koşullar kümesi altında belirli bir tedaviye karşı duyarlı olmaması” olarak anlaşılır (47, 48). Birden fazla araştırmacı, direnci yalnızca MIC'deki artışa dayalı olarak tanımladı (49, 50). Tolerans terimi birkaç farklı durumda kullanılmıştır. Toleranslı suşlar, antimikrobiyallerin MIC'sinin artmadığı, ancak suşun, örneğin büyümeyi azaltarak öldürmede hayatta kalabildiği suşlar olarak tanımlandı (51). Toleranslı suşlar ayrıca antimikrobiyallerin MIC'sinin kontrollere kıyasla arttığı suşlar olarak tanımlandı (48). Aşağıdaki örnekler de dahil olmak üzere, "duyarlılıkta azalma" genel teriminin, biyositler için MİK'de gözlenen artışları tanımlamak için genellikle daha uygun olduğuna inanıyoruz.

Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) suşları, bir adaptasyon döneminden sonra Benzalkonyum klorürlerin MIC'sini 5'ten 10 mg / litre'ye ikiye katlayarak Benzalkonyum klorürlerde (52) geliştirildi. BAC'lerin MIC'leri 4 kat arttı
Kimyasala 15 gün maruz kaldıktan sonra Campylobacter coli (46). Artan BAC konsantrasyonlarına maruz kalan Escherichia coli K-12 suşları, ana suşun hayatta kalabileceği konsantrasyondan sekiz kat daha yüksek olan 92 mg / litre BAC konsantrasyonunda hayatta kalabilmiştir (53). Başka bir çalışma, BAC'lerin MİK'lerinin Salmonella enterica serovar Virchow için 4 ila 256 mg / litre arasında değiştiğini ve E. coli O157 için 1.000 mg / litrenin üzerine çıktığını göstermiştir (54). Amerika Birleşik Devletleri'nde önde gelen gıda kaynaklı patojen olan Listeria monocytogenes, aynı zamanda BAC'lere duyarlılığını azaltabilir. Salgınlardan ve hastalık vakalarından alınan üç farklı L. monocytogenes suşu (H7550, SK2802 ve J0161) BAC'lere maruz bırakılmış ve BAC'lerin MİK'lerinde 3 kata kadar artış (10 ila 30 mg / litre) olan izolatlar elde edilmiştir. tüm suşlar (55).

Pseudomonas sp. suşlar doğal olarak en yüksek Benzalkonyum klorür konsantrasyonlarına dayanabilir. Pseudomonas aeruginosa, kimyasala önceden bir adaptasyon olsa da olmasa da sırasıyla 1.600 ve 1.200 mg / litre Benzalkonyum klorürlerde hayatta kalır (56). İzole edilmiş suş Pseudomonas sp. İçin BAC'lerin MIC'si. BIOMIG1 1.024 mg / litre idi (57). Pseudomonas spp. karmaşık mikrobiyal toplulukları BAC'lere maruz bıraktıktan sonra, Pseudomonas türlerinde mikrobiyal çeşitlilikte azalma ile neden bir zenginleşme olduğunu açıklayabilir (58, 59). Başka bir çalışmada, P. aeruginosa NCIMB 10421, sürekli kültürde yetiştirildi ve BAC konsantrasyonu, yaklaşık 30 gün boyunca kademeli olarak artırıldı. BAC'lerin MIC'leri 25 mg / litreden 350 mg / litrenin üzerine çıktı ve uyarlanmış suş, BAC'lerin varlığında, özellikle magnezyum tükenmesi ve ortamda glikoz varlığında ana suşla rekabet ettiğinde daha yüksek uygunluğa sahipti (60 ).

Yakın zamanda yapılan bir çalışma, Benzalkonyum klorürlerin sulu çözeltilerinin mikroorganizmalara karşı aktivitelerini belirlemek için kullanımını sorgulamış ve gerçek kullanım formülasyonlarındaki Benzalkonyum klorürlerin (yüzey aktif maddeler ve kenetleme maddeleri ile) mikrobiyal büyümeyi kontrol etmede daha etkili olduğunu göstermiştir (59). Bu bulguya rağmen, BAC'lere duyarlılığı azalmış suşlar sadece kontrollü laboratuar koşulları altında geliştirilip seçilebilir, aynı zamanda BAC'lerin sıklıkla biyosit olarak kullanıldığı ortamlar olan gerçek durum senaryolarından da doğrudan izole edilmişlerdir. Gıda işleme tesisleri, gıda ürünleri, hastalar ve hayvanlar gibi çeşitli ortamlardan izole edilen patojen L. monocytogenes suşlarının, BAC'lere karşı azalmış duyarlılığa sahip olduğu bildirilmiştir. Bu tür suşlar, bu ortamlardaki toplam izolat sayısının% 8'i (49) ve% 10'u (50) ile% 40'ı (61) ve% 45'i (62) arasında değişmektedir.

TOLERANS VE DİRENÇ MİKROBİYAL MEKANİZMALARI
Benzalkonyum klorürler de dahil olmak üzere QAC'lerin etki şekli, alkil zincirleri tarafından membran çift katmanlarının bozulmasını ve bozulmasını ve membranın yüklü nitrojen tarafından yük dağılımının bozulmasını içerir (63). Buna göre, BAC'lere duyarlılık, hücre zarı ile ilgili olanların birçoğu ile bir mekanizma kombinasyonu (56) yoluyla ortaya çıkabilir. Literatürde önerilen mekanizmalar, genel membran kompozisyonundaki değişiklikleri, porinlerin aşağı regülasyonunu, dışa akış pompalarının aşırı ekspresyonunu veya modifikasyonunu, transpozon elemanlarının yatay gen transferini ve stres faktörlerini, biyofilm oluşumunu ve biyolojik bozunmayı içerir (Şekil 1B).
Membran bileşimindeki değişiklikler uzun süredir Benzalkonyum klorürlere duyarlılığın azalmasıyla ilişkilendirilmiştir (64, 65). Dirençli P. aeruginosa suşlarının, duyarlı bir suşa kıyasla farklı fosfolipid ve yağ asidi bileşimlerine sahip olduğu gösterilmiştir (64). Başka bir çalışma, Bacillus cereus'un BAC'lere maruz kalmasının, yağ asidi metabolizmasına dahil olan genleri indüklediğini ve zarın yağ asidi bileşiminde değişikliklere neden olduğunu göstermiştir (66). Ancak yazarlar, maruz kalan suşların toleranslı bir fenotip sergileyip sergilemediğini değerlendirmediler. BAC'lere duyarlılığı azalmış bir E. coli suşunun, duyarlı suşunkinden farklı bir lipopolisakkarit kompozisyonuna sahip olduğu gösterilmiştir (64). Son zamanlarda, Pseudomonas suşlarının, poliamin sentez gen ekspresyonundaki artış ve pmrB'deki mutasyonlar yoluyla membran yükünü stabilize ederek BAC'lere kısmen adapte olabileceği öne sürülmüştür (56).
Azalmış BAC akışının, biyosit duyarlılığının azalması için işbirliği yaptığı öne sürülmüştür. QAC'lerin adsorpsiyonunun porinler yoluyla meydana geldiğine inanıldığından (63), teorik olarak porinlerin aşağı regülasyonu ile azalmış duyarlılık elde edilebilir. Uygun olarak, çoklu porinler için genlerin aşağı regülasyonu, BAC'lere daha az duyarlı olan Pseudomonas (56, 67) ve E. coli (53) suşları ile ilişkilendirilmiştir. E. coli membranındaki porin OmpF'nin daha düşük bir seviyesi, BAC'lere karşı suş duyarlılığını azalttı (64). BAC'ler içeren bir dezenfektan ürün ile porinlerin aşağı regülasyonu arasındaki nedensel bir ilişki demodur.
Mycobacterium smegmatis için tabakalı; Msp porinleri için knockout mutantlar, vahşi tipe göre biyoside daha az duyarlıydı (68). Bununla birlikte, yazarlar tarafından bir dezenfektan formülasyonunun kullanımı, gözlenen etkinin BAC'lere, formülün diğer bileşenlerine veya karışıma atfedilebileceği dereceyi sınırlar. Benzalkonyum klorürlere tolerans ile porinlerin aşağı regülasyonu arasındaki bağı güçlendirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Belirli efluks pompası ailelerinin varlığı veya yukarı regülasyonu, çoklu ilaç direnci ve çeşitli bakteri türlerinde Benzalkonyum klorürlere duyarlılığın azalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Artan dışa akış yoluyla direnç, hücre içindeki biyosit konsantrasyonunu düşürerek bakterilerin kimyasalın daha yüksek çevresel konsantrasyonlarına karşı hayatta kalmasını sağlar. Böyle bir durum, sıklıkla Benzalkonyum klorürlere dirençle ilişkilendirilen bir grup çoklu ilaç dışa akma proteini olan Qac proteinleridir (69). Gıda kaynaklı patojen L. monocytogenes'te, dışarı akış pompası Mrdl (70) ve dışarı akış pompası EmrE (71), Benzalkonyum klorürlere direnç ile ilişkilendirilmiştir. L. monocytogenes izolatlarında, BAC'lere ve antimikrobiyallere duyarlılık, daha önce adapte edilmiş ve dirençli bir suşu içeren ortama dışa akım inhibitörü eklendiğinde geri kazanılabilir. Bu, bu organizmada Benzalkonyum klorürlere direnç için efluks pompalarının en azından kısmi bir rolünü öne sürdü (55). Dışa akış proteini MdfA, E. coli'de BAC'lere karşı artan dirence katkıda bulunmuştur (72). Bitki patojeni Pseudomonas syringae için, direnç-nodülasyon-bölüm (RND)-tipi pompa MexAB-OprM nakavt mutantı, BAC'lere karşı artan duyarlılık gösterdi (73). Başka bir efluks pompası, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu (MATE) ailesinin PmpM'si, P. aeruginosa'dan, E. coli'de bir plazmidde eksprese edildiğinde BAC'lere duyarlılığın azalmasına katkıda bulunmuştur (74). Buna göre, Pseudomonas suşlarının uzun süre BAC'lere maruz kalması, çoklu ilaç efluks pompası genlerinin aşırı ekspresyonuna neden olmuştur (56). Mex dışarı akış sistemi için bir düzenleyici olan nfxB'deki mutasyonlar, ayrıca hem MexAB-OprM hem de MexCD-OprJ dışarı akış sistemlerinin aşırı ifadesi ve Mex sisteminin bir baskılayıcısı olan mexR'nin aşağı regülasyonu, P'de BAC'lere duyarlılığın azalmasıyla ilişkilendirilmiştir. aeruginosa (60).
Akıntı pompaları gibi direnç unsurları, genellikle bakteri popülasyonlarında yayılmalarına ve toleranslı ve dirençli fenotiplerin korunmasına katkıda bulunan hareketli elementler ve transpozazlar (75) gibi diğer genlerle ilişkili görünmektedir. Transpozon Tn6188, Benzalkonyum klorürlere karşı artan toleransla L. monocytogenes suşları ile ilişkilendirilmiştir. Üç transpozaz ve Smr, EmrE ve Qac dışa akış proteinlerine benzer bir protein içeriyordu (75). Kanada'daki salgınlardan sorumlu L. monocytogenes suşları, BAC'lere dirençle ilgili bir efluks pompası içeren çoklu direnç, stres yanıtı ve virülans ile ilişkili genleri içeren bir genomik adaya sahipti (76). Patojenik olmayan Benzalkonyum klorürlere dirençli Listeria innocua ve Listeria welshimeri'den patojenik L. monocytogenes'e dirençle ilişkili genlerin başarılı yatay gen transferi meydana gelir ve gıda işleme tesislerinde biyositlere sıklıkla maruz kalan daha yaygın patojenik olmayan suşların şu şekilde hareket edebileceğini ileri sürer. direnç rezervuarları (77).
Biyofilmlerin varlığı gibi faktörler, bir biyositin mikroorganizmaları kontrol etme ve ortadan kaldırma yeteneğini etkileyebilir (78). Biyofilmler, salgılanan ekzopolisakkarit matriksiyle çevrelenmiş katı yüzeylere bağlı tek veya çok tür mikroorganizmaların topluluklarıdır. Biyofilm oluşumu, stresli ortamlardan kaçınmak ve bunlara karşı kendilerini korumak için bakteriler tarafından keşfedilen direnç ve tolerans mekanizmalarından birini temsil eder (79). Biyofilmlerdeki bakteri toplulukları, planktonik hücrelere kıyasla Benzalkonyum klorürler gibi antiseptik ve dezenfektanlarda hayatta kalma yeteneğini artırmıştır (80). Salmonella enterica'nın 10 ila 90 dakika arasında Benzalkonyum klorürlerin% 0.02'sine (planktonik hücreler için MIC'den 2 kat daha fazla) maruz kalması, hücre sayısını azaltmasına rağmen, biyofilmi yok edememiştir (79).
L. monocytogenes ve Pseudomonas putida (78, 81) ile ikili tür biyofilm için olduğu gibi, BAC'lere tolerans, çok türlü biyofilmler için tek tür biyofilmlere göre daha büyük olabilir. Bu sonuç, kısmen biyosit için daha yüksek iç dirençli suş için seçim baskısı ile açıklanabilir (78). Daha önce de belirtildiği gibi, Pseudomonas türleri doğal olarak daha yüksek Benzalkonyum klorür konsantrasyonlarında hayatta kalma kapasitesine sahiptir (56, 57). Biyofilm topluluğundaki varlıkları, diğer tek tür biyofilmlere kıyasla artan toleransa katkıda bulunabilir.
Yukarıda bahsedilen vakalar, hem tek hücrelerin hem de çok türlü hücrelerin, biyositlerin varlığında, planktonik hücrelere kıyasla biyositlerin varlığında hayatta kalma kapasitelerinin daha iyi olduğunu göstermektedir.
lls. Ek olarak, biyoside maruz kalma bazen bakteriler tarafından biyofilm oluşumunu artırabilir (82, –84). Taramalı elektron mikroskobu (SEM) ile gözlemlendiği gibi bakterilerin BAC'lere sürekli maruz kalması daha kalın biyofilmlerle sonuçlandı (84). Benzalkonyum klorürlere ve antibiyotiklere daha az duyarlı olan süt endüstrisinden izole edilen E. coli suşlarının da biyofilm oluşturma yetenekleri artmıştır (82). Duyarlı suşlar, Benzalkonyum klorürlere bir adaptasyon (maruz kalma) döneminden sonra da güçlü biyofilm oluşturucular haline geldi (82). BAC'lere maruz kalma, Staphylococcus epidermidis CIP53124 tarafından biyofilm oluşumunu indüklemiştir, ancak aynı etki test edilen diğer türler için gözlenmemiştir (83).
Son olarak, Pseudomonas spp. Gibi bazı mikrobiyal topluluklar ve türler. Benzalkonyum klorürleri parçalayabilir, daha az toksik kimyasallara dönüştürebilir ve bunları ikincil substratlar ve enerji kaynakları olarak kullanabilir (58, 85). Benzalkonyum klorürlerin dealkilasyon yoluyla bozunması, mikroorganizmalara olan toksisitesini azaltır (86). Mikrobiyal topluluklar üzerine yapılan bir araştırma, Pseudomonas sp. BIOMIG1 suşu, Benzalkonyum klorürlerin muhtemelen dioksijenaz yoluyla biyolojik olarak parçalanmasından sorumluydu (57). Benzalkonyum klorürlerin nitrat azaltıcı koşullar altında, anaerobik bir sindiriciden elde edilen bir metanojenik kültür varlığında bozunması da gösterilmiştir (87). Dönüşümün abiyotik olduğu, benzonitril üreten nitrit ile nükleofilik ikame ile belirlendi (87).
Benzalkonyum klorürlerin membran bozulması yoluyla etki şekli (63) ve membran modifikasyonu yoluyla yukarıda açıklanan genel bakteri tepkisi mekanizmaları (64, 65), çoklu ilaç dışa akma pompalarının aşırı ifadesi (56, 70, –74) ve biyofilm oluşumu göz önüne alındığında (78, 79, 81), daha sonra açıklanacak olan diğer antimikrobiyallere karşı bir miktar çapraz direnç bekliyoruz.

Şuraya gidin:
ANTİBİYOTİKLERE KARŞI ÇAPRAZ DİRENÇ
Çapraz direnç, bir kimyasala maruz kalmanın farklı bir kimyasalda hayatta kalmak için bir avantaj sağladığı olgudur (44, 45). Antiseptikler, dezenfektanlar ve antibiyotikler arasındaki çapraz direnç, Benzalkonyum klorürleri içeren vakalar da dahil olmak üzere literatürde kapsamlı bir şekilde açıklanmıştır.
Benzalkonyum klorürlerin varlığında gelişen metisiline dirençli S. aureus (MRSA) suşlarında oksasilin, sefazolin ve ofloksasin antibiyotikleri daha yüksek MIC'lere sahipti (52). Benzalkonyum klorürlere adapte olmayan MRSA suşları, EUCAST standartlarında (88) tanımlandığı gibi ofloksasine zaten dirençliydi ve antibiyotiğin MİK'leri uyarlanmış suşlar için 4 kata kadar arttı (52). E. coli ile benzer sonuçlar gözlenmiştir (53, 54, 89). Laboratuvar suşu E. coli K-12, artan benzalkonyum klorür konsantrasyonlarına adapte edildi. Bu, ampisilin, siprofloksasin ve nalidiksik asit gibi birkaç antibiyotikle sonuçlandı ve böyle bir suşta MİK'i artırdı (53). Patojen suşu E. coli O157 (54) için BAC'lere adaptasyondan sonra çoklu antibiyotikler için MİK'ler de artmıştır ve aynı durum E. coli ATCC 11775 ve DSM 682 (89) için de gözlenmiştir. Bazı durumlarda, BAC'lere adapte edilen E. coli suşları, kloramfenikol (54, 89) ve ampisilin (89) gibi EUCAST (88) tarafından tanımlandığı gibi antibiyotiklere dirençli hale geldi. Salmonella serovar Virchow (54) bakterileri için BAC'lere adaptasyondan sonra çoklu antibiyotiklerin MİK'leri de artmıştır. Bu tür suşlar, BAC'lere maruz kaldıktan sonra EUCAST (88) tarafından tanımlandığı gibi amoksisiline dirençli hale geldi. BAC'lere adapte edilen L. monocytogenes suşları, hem siprofloksasin hem de gentamisine karşı azalmış duyarlılık göstermiştir (55). P. aeruginosa, sürekli kültürde BAC'lerin varlığında gelişti, diğer yandan, antibiyotiklere karşı çeşitli duyarlılıklar gösterdi. Uyarlanmış PA-29 suşu, siprofloksasine daha az duyarlıydı, ancak tetrasikline benzer bir antibiyotik olan minosikline karşı daha duyarlıydı (60). Yazarlar, minosikline karşı artan duyarlılığın, bir minosiklin analoğuna dirençte rol oynayan uyarlanmış suş (60) için gözlemlenen MexXY-OprM dışa akış pompası sisteminin ekspresyonundaki bir azalmaya bağlı olduğuna inanıyorlardı (90). Ancak bu hipotezi doğrulamadılar.
İzole edilmiş suşların yanı sıra, Benzalkonyum klorürler ve antibiyotikler arasındaki çapraz direnç kanıtı, mikrobiyal topluluklar için gösterilmiştir. Karmaşık mikrobiyal toplulukların Benzalkonyum klorürlere maruz kalması, yalnızca popülasyonun genel çeşitliliğini azaltmakla kalmadı, aynı zamanda klinik olarak ilgili üç antibiyotiğe, penisilin, tetrasiklin ve siprofloksasine karşı duyarlılığın azalmasına neden oldu (58).
Benzalkonyum klorürler ve antibiyotikler arasındaki çapraz direnç kanıtı, yalnızca kontrollü laboratuvar deneyleri ve suşları ile sınırlı değildir. S. aureus suşlarının hastalardan izolasyonunu takiben, Benzalkonyum klorürlerin MİK değeri, izolatların yaklaşık yarısına karşılık gelen 100'den fazla izolat için artmıştır. QacA ve qacB içeren plazmitleri barındıran benzalkonyum klorürlere dirençli izolatlar
Genler ayrıca birden fazla antibiyotiğe Benzalkonyum klorür duyarlı olanlara göre daha az duyarlıydı. Aynı plazmitlerde qac ve β-laktamaz bla genlerinin insidansı, Benzalkonyum klorürler gibi dezenfektanlara direnç için seçim baskısı ile penisilin gibi antibiyotikler arasında güçlü bir bağlantı olduğuna dair güçlü kanıtlar sağlamıştır (91). Benzer bir ilişki, karbapenem dirençli Acinetobacter baumannii'nin 50'den fazla izolatı için meydana geldi. Dört farklı hastaneden elde edilen suşlar, hem qac hem de bla genlerinde yüksek prevalansa sahipti (92).
Aksine, Unilever grubu (93) tarafından yürütülen bir çalışmada, P. aeruginosa için biyosit kullanımı ile antibiyotiklere çapraz direnç arasındaki korelasyon sorgulandı. İstatistiksel analizleri, klinik ortamlardan izole edilen suşlar arasında biyositler ve antibiyotik duyarlılığı arasında endüstriyel ortamlardan daha güçlü bir bağlantı olduğunu ortaya koydu ve bu da yazarların, sonuçları dezenfektan değil de kötüye antibiyotik kullanımının yönlendirdiği sonucuna vardı. İlginç olsa da, böyle bir sonucu göstermek için ek çalışmalar gerekli olacaktır. Diğer bakteri türleri için böyle bir ilişkinin geçerli olup olmayacağı da net değildir.
Benzalkonyum klorürlere maruz kalma ve adaptasyon, bazı türlerde (52, 54, 55, 58, 89, 91) klinik olarak ilgili birkaç antibiyotiğe duyarlılığın azalmasına neden olabilir, ancak hepsinde değil ve birkaç çalışma da bunun tersini bildirmiştir. antibiyotiklere artan duyarlılık (60, 94, 95). Çoğu çalışma, antibiyotikler için gözlenen MİK artışlarının klinik standartlara göre direnç tanımı dahilinde olup olmadığını bildirmemektedir (88, 96). Böyle bir gerçek, genellikle bu tür çalışmaların alaka düzeyinin sorgulanmasını motive eder (48, 93). Bununla birlikte, MIC'deki bir artış tek başına bir çapraz direnç etkisinin varlığını gösterir ve göz ardı edilmemelidir. Araştırmacılar, yalnızca antibiyotiklere toleranslı olan bakterilerin onlara daha hızlı direnç geliştirebileceğini gösterdi (51). Bakterilerin, MIC klinik standartlara ulaşmadan önce bile antibiyotiklerin varlığında hayatta kalma yeteneği, antibiyotiklere dirençli suşların ortaya çıkmasıyla sonuçlanabilecek mutasyonları korumaya ve biriktirmeye yardımcı olur (51).

Şuraya gidin:
SONUÇ
Literatürün bu incelemesi, Benzalkonyum klorürlerin genel olarak insan güvenliği ve çevre üzerindeki potansiyel etkileri hakkında şu anda mevcut olan verileri araştırmıştır. Literatürde ara sıra tartışmalı raporlar olmasına rağmen, biyositlerin sürekli kullanımının ve yetersiz konsantrasyonlarda çevreye salınmasının, toleranslı, dirençli ve çapraz dirençli mikrobiyal suşların ortaya çıkmasına neden olabileceğine dair kanıtlar vardır. Benzalkonyum klorürlerin bildirilen yan etkileri göz önüne alındığında, bileşiğin gelecekteki düzenleyici ve imalat kullanımı için faydalara karşı risklerin kapsamlı bir analizinin kılavuz nokta olması gerektiğine inanıyoruz. Burada sunulan analize göre birkaç önerimiz var.
Tüketici ürünlerinde BAC kullanımı için kısıtlamalar öneriyoruz. Şu anda Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) düzenli tüketiciler tarafından sadece su ve sade sabun kullanılmasını tavsiye ediyor (97) ve FDA onaylıyor (98) (ki bu sağlık bakım ortamlarındaki profesyonelleri kapsamıyor). Buna rağmen, Benzalkonyum klorürler, Amerika Birleşik Devletleri'nde hala reçetesiz satılan antimikrobiyal sabunlarda satılmaktadır. FDA son zamanlarda triklosan ve klorheksidin gibi diğer kimyasalları düzenleyerek Benzalkonyum klorürlerin kullanımına ilişkin herhangi bir kararı erteledi (12, 13).
Ek olarak, Benzalkonyum klorürlerin çevrede, suda ve toprakta varlığına ilişkin güncellenmiş veriler, bu tür bir bileşiğin izlenmesi ihtiyacını belirlemek ve çeşitli ortamlarda konsantrasyonunun temelini oluşturmak için gereklidir. Mevcut verilere dayanarak, bakteriler çevrede bulunan Benzalkonyum klorür konsantrasyonlarında hayatta kalabilir (Tablo 1) ve Benzalkonyum klorürler ile antibiyotikler arasında çapraz direnç bildirilmiştir (52, –55, 58, 89, 91).
Son olarak, hem klinik hem de çevresel bağlamda mikrobiyal florayı değiştirme potansiyelini ve toksijenik ve uzun vadeli potansiyelini aydınlatmak için, hem serbest formda hem de tüketici ürünlerinin bir parçası olarak BAC maruziyetinin mikrobiyal popülasyonlara ve dokulara etkisi üzerine daha fazla araştırma yapılmasını öneriyoruz. . Adaptasyonun mekanik temelleri ve temelleri ve bunların antibiyotik direnci gibi küresel sağlık sorunlarının ortaya çıkışıyla nasıl bağlantılı olduğu konusunda hâlâ sınırlı bir anlayışa sahibiz. Belirlenmesi gereken bir başka bağlantı da, Benzalkonyum klorürlerin ve QAC'lerin genel olarak deri, bağırsak ve diğerlerinin insan mikrobiyotasına etkisidir ve bunlar son zamanlarda çok sayıda hastalık ve performans sonuçlarıyla ilişkilendirilmiştir (99, 100).
Ürünlerdeki bakterileri etkin bir şekilde engelleyen, kullanıcılar için toksik olmayan ve bertaraf edildikten sonra artık kirletici bırakmayan konsantrasyonların dengelenmesi kesinlikle zordur. Benzalkoniu gibi kimyasalların kullanımının sınırlandırılması ve düzenlenmesi ve izlenmesi
m klorürler, insanlar ve çevre üzerindeki olumsuz etkileri azaltmak için önemlidir.

Benzalkonyum klorit
Benzalkonyum klorür, sağlıklı gönüllülerde oksimetazolin burun spreyi ile 30 günlük bir çalışmada rinitis medicamentosa'nın şiddetini vurgulamış ve histamin duyarlılığını artırmıştır [7,8].
Benzalkonyum klorür, göz damlalarında koruyucu olarak yaygın olarak, daha yüksek konsantrasyonlarda ise antiseptik ve dezenfektan olarak kullanılmaktadır. Randomize bir çapraz çalışmada, hijyenik mendil olarak kullanılan iki benzalkonyum klorür konsantrasyonu,% 0.1 ve% 0.4, erkek genital antisepsisinde güvenlik ve kabul edilebilirlik için% 62 etil alkol yumuşatıcı jel ile karşılaştırıldı [3]. 39 katılımcıdan biri% 0,1 benzalkonyum içeren kuru cilt bildirdi ve% 0,4 benzalkonyum atanan bir hastada genital ülser rapor edildi. Çoğu erkek tarafından tercih edilen etanol jelin kullanımı sırasında hiçbir yan etki gözlenmedi.
Benzalkonyum klorür, kuaterner bir amonyum bileşiğidir ve en yaygın olarak kullanılan antimikrobiyal koruyucudur. Başlangıçta sert kontakt lens çözümlerinde kullanıldı, ancak şimdi her yerde. Şu anda, çoğu topikal çok kullanımlık oftalmik preparatlarda bulunabilir.6
BAK, proteinleri denatüre eden ve sitoplazmik membranların parçalanmasına neden olan ve bu nedenle güçlü bir geniş spektrumlu antiseptik olan bir deterjandır. Bir yüzey aktif madde olarak BAK, ilaç dağıtımını artırmak için kornea epitelindeki hücreler arası bağlantıları çözebilir.10 Bu aynı zamanda BAK'ın daha fazla nüfuz etmesine ve oküler dokudaki uzun süreli birikime ve yan etkilerinin artmasına neden olur.
Kronik değişiklikler arasında korneal epitel hücre kaybı, konjunktival metaplazi ve gözyaşı filmi bozulması bulunmaktadır.11 Artan BAK konsantrasyonları ve maruz kalmanın kronikliği, bu değişikliklerin ciddiyeti ile ilişkilidir.12 Dikkat çekici bir şekilde, Benzalkonyum klorürlere tekrar tekrar maruz kalan konjonktival hücreler, Apo2 işaretini aşırı ifade etmiştir. .7, apoptoz ile ilişkilidir.13 BAK'ın ayrıca% 0.05-0.1 konsantrasyonlarda kornea epitel hücrelerinde nekroz ve% 0.01 konsantrasyonlarda hücresel apoptozu indüklediği bilinmektedir.12 Daha yüksek BAK konsantrasyonları, lipid tabakasında bozulmalar göstermiştir. gözyaşı filmi ve artan gözyaşı parçalanma süresi.11 Bu, özellikle temel oküler yüzey hastalığı olan ve birden fazla topikal ilaç alan hastalar için önemlidir, çünkü BAK'ın yan etkileri hastalıklarını şiddetlendirebilir.
Benzalkonyum klorür, oftalmolojide en yaygın kullanılan koruyucudur. Proteinleri denatüre ederek ve sitoplazmik membranları bozarak antimikrobiyal bir ajan görevi gören kuaterner bir amonyum bileşiğidir.
Duyusal sistemler Benzalkonyum klorürün toksik etkilerine ikincil olan oküler yüzey bozuklukları, inflamatuar aracılarda bir kaymaya ve Langerhans hücrelerinin göçüne neden olur. Benzalkonyum klorür tedavisi sırasında Langerhans hücre sayısındaki artışlar, inflamatuar stimülasyonun güvenilir bir işareti olabilir. Çift kör, randomize bir çalışmada,% 0.01 benzalkonyum klorür solüsyonunun 12 h