Hızlı Arama
β siklodekstrin = beta-Siklodekstrin = beta-CD
CAS Numarası:7585-39-9
EC Numarası:231-493-2
Genel açıklama
β siklodekstrin, kesik bir konik yapı oluşturan a-(1,4) glikozidik bağlarla birleştirilen yedi glikoz alt biriminden oluşan siklik bir oligosakarittir.
β siklodekstrin gıda, ilaç, kozmetik ve kimya endüstrilerinde yaygın olarak kullanılmaktadır.
Başvuru
β siklodekstrin, bir ilaç molekülü ile bir inklüzyon kompleksi oluşturduğundan, ilaç dağıtımında kompleks oluşturucu bir ajan olarak kullanılır.
Siklodekstrinin β siklodekstrin kompleksi, β siklodekstrin tıbbi maddesinin biyolojik bir sisteme verilmesi için faydalı olan suda çözünürlüğü zayıf olan ilaçların suda çözünürlüğünü, çözünme hızını ve biyoyararlanımını arttırır.
Ambalajlama
Poli şişede 25, 100, 500 gr
Moleküler Formül: C42H70O35
Formül Ağırlığı: 1135.0
Olası safsızlıklar: Diğer siklodekstrinler, lineer oligomerler
Çözünürlük: (25 °C'de 100 cm3 solvent içinde) : Su: < 2.0 g
Metanol: < 1.0 g
DMSO: > 10 gr
CAS Numarası:7585-39-9
Molekül Ağırlığı:1134.98
Beilstein/REAXYS Numarası:78623
EC Numarası:231-493-2
MDL numarası:MFCD00078139
PubChem Madde Kimliği:24892722
Siklodekstrinler, a-1,4 glikozidik bağlarla birleştirilen makrosiklik bir glikoz alt birimleri halkasından oluşan bir siklik oligosakkarit ailesidir.
Siklodekstrinler, nişastadan enzimatik dönüşümle üretilir.
Gıda, ilaç, ilaç dağıtımı ve kimya endüstrilerinin yanı sıra tarım ve çevre mühendisliğinde kullanılırlar.
Siklodekstrinler, amilozda (bir nişasta parçası) olduğu gibi 1->4 bağlantılı 5 veya daha fazla a-D-glukopiranozit biriminden oluşur.
β siklodekstrin en büyük siklodekstrin 32 1,4-anhidroglukopiranozit birimi içerirken, kötü karakterize edilmiş bir karışım olarak en az 150 üyeli siklik oligosakkaritler de bilinmektedir.
Tipik siklodekstrinler, bir halkada altı ila sekiz ünite arasında değişen bir dizi glikoz monomeri içerir ve bir koni şekli oluşturur:
a (alfa)-siklodekstrin: 6 glikoz alt birimi
β (beta)-siklodekstrin: 7 glikoz alt birimi
γ (gama)-siklodekstrin: 8 glikoz alt birimi
Eş anlamlı):
Schardinger β-Dekstrin,
siklomaltoheptaoz,
sikloheptaamiloz,
beta-Siklodekstrin,
kimyon
beta-SİKLODEKSTRİN
Betadex
siklomaltoheptaoz
sikloheptaglukan
7585-39-9
sikloheptaamiloz
sikloheptaglukozan
kleptoz
b-siklodekstrin
beta-Sikloamiloz
sikloheptapentiloz
Kleptoz B
Rodop N
Ringdex B
Ringdex BL
beta-CD
beta-siklodekstrin
UNII-JV039JZZ3A
.beta.-Siklodekstrin
JV039JZZ3A
kimyon
CHEBI:495055
Shardinger beta dekstrin
NCGC00090771-01
DSSTox_CID_358
DSSTox_RID_75536
DSSTox_GSID_20358
beta-siklodekstrinler
CAS-7585-39-9
Dekstrin, beta-siklo
CCRIS 651
ss-siklodekstrin
Siklodekstrin B
beta siklodekstrin
Betadex [USAN:INN:BAN:NF]
Kısaltma: BCD
CAS Numarası: 7585-39-9
Ürün Numarası: 33
Siklodekstrin tipi: Yerli, nötr
Kalite: ilaç sınıfı
İlaç teslimi
Siklodekstrinler, 30'dan fazla farklı onaylanmış ilacın bileşenleridir.
Hidrofobik bir iç ve hidrofilik bir dış yüzeye sahip olan siklodekstrinler, hidrofobik bileşiklerle kompleksler oluşturur.
Alfa-, beta- ve gama-siklodekstrin, genel olarak ABD FDA tarafından güvenli olarak kabul edilmektedir.
Hidrokortizon, prostaglandin, nitrogliserin, itrakonazol, kloramfenikol dahil olmak üzere çeşitli ilaçların verilmesi için uygulanmıştır.
β siklodekstrin siklodekstrin bu ilaçlara çözünürlük ve stabilite sağlar.
Hidrofobik moleküllere sahip siklodekstrinlerin inklüzyon bileşikleri vücut dokularına nüfuz edebilir, bunlar belirli koşullar altında biyolojik olarak aktif bileşikleri serbest bırakmak için kullanılabilir.
Çoğu durumda, bu tür komplekslerin kontrollü bozunma mekanizması, konukçu ve konuk moleküller arasındaki hidrojen veya iyonik bağların kaybına yol açan su çözeltilerinin pH değişimine dayanır.
Komplekslerin bozulmasına yönelik alternatif araçlar, glikoz monomerleri arasındaki a-1,4 bağlarını parçalayabilen enzimlerin ısıtılmasından veya faaliyetinden yararlanır.
Siklodekstrinlerin ayrıca ilaçların mukozal penetrasyonunu arttırdığı gösterilmiştir.
kromatografi
β-siklodekstrinler, HPLC ayırmaları için sabit faz ortamı üretmek için kullanılır.
Başka
Siklodekstrinler kokuları bağlar. Bu tür cihazlar, ütüleme sırasında veya insan vücudu tarafından ısıtıldığında koku salabilir.
Yaygın olarak kullanılan böyle bir cihaz, tipik bir 'kurutma kağıdı'dır.
Bir çamaşır kurutma makinesinden gelen ısı, kokuyu giysiye bırakır.
β-siklodekstrinlerin kokuya neden olan bileşikleri "tuttuğunu" ve böylece kokuyu azalttığını iddia eden Febreze'deki ana bileşendir.
Siklodekstrinler ayrıca etanol kapsülleyerek alkol tozu üretmek için kullanılır.
Toz, suyla karıştırıldığında alkollü bir içecek üretir.
Yapı
Uzamsal düzenlemeyi gösteren γ-CD toroid yapısı.
Tipik siklodekstrinler, 6-8 glukopiranozit biriminden oluşur.
Bu alt birimler birbirine 1,4 glikozidik bağ ile bağlanır.
Siklodekstrinler, sırasıyla çözücü ikincil ve birincil hidroksil gruplarına maruz kalan toroidin daha büyük ve daha küçük açıklıkları ile toroidal şekillere sahiptir.
Bu düzenleme nedeniyle, toroidlerin iç kısmı hidrofobik değildir, ancak sulu ortamdan önemli ölçüde daha az hidrofiliktir ve bu nedenle diğer hidrofobik molekülleri barındırabilir.
Buna karşılık, dış kısım, siklodekstrinlere (veya bunların komplekslerine) suda çözünürlük kazandırmak için yeterince hidrofiliktir.
Tipik organik çözücülerde çözünmezler.
sentez
Siklodekstrinler, nişastanın enzimatik işleme tabi tutulmasıyla hazırlanır.
Genellikle siklodekstrin glikosiltransferaz (CGTaz), a-amilaz ile birlikte kullanılır.
Önce nişasta, ısıl işlemle veya a-amilaz kullanılarak sıvılaştırılır, ardından enzimatik dönüşüm için CGTaz eklenir.
CGTaz'lar, siklodekstrin karışımları üretir, bu nedenle, dönüşümün ürünü, kullanılan enzime kesinlikle bağlı olan oranlarda, üç ana siklik molekül tipinin bir karışımı ile sonuçlanır: her CGTaz'ın kendi karakteristik a:β:y sentez oranı vardır.
Üç tip siklodekstrinin saflaştırılması, moleküllerin farklı suda çözünürlüğünden yararlanır: suda az çözünür olan β-CD (18.5 g/l veya 16.3 mM) (25°C'de) kristalizasyon yoluyla kolayca elde edilebilirken, daha fazla çözünür olan β-CD a- ve y-CD'ler (sırasıyla 145 ve 232 g/l) genellikle pahalı ve zaman alıcı kromatografi teknikleri vasıtasıyla saflaştırılır.
Bir alternatif olarak, enzimatik dönüştürme aşaması sırasında bir "kompleksleştirici madde" eklenebilir: bu tür maddeler (genellikle toluen, aseton veya etanol gibi organik çözücüler), daha sonra çökelecek olan istenen siklodekstrin ile bir kompleks oluşturur.
β siklodekstrin kompleksi oluşumu, nişastanın çökeltilmiş siklodekstrinin sentezine doğru dönüşümünü yönlendirir, böylece nihai ürün karışımındaki içeriğini zenginleştirir.
Wacker Chemie AG, spesifik olarak alfa-, beta- veya gama-siklodekstrin üretebilen özel enzimler kullanır.
β siklodekstrin, günlük alım sınırı olmadan sadece alfa- ve gama-siklodekstrin tüketilebildiğinden özellikle gıda endüstrisi için çok değerlidir.
Bir a-siklodekstrin makrosikl ile bir rotaksanın kristal yapısı.
türevler
Siklodekstrinlere olan ilgi artar çünkü onların konukçu-konuk davranışı hidroksil gruplarının kimyasal modifikasyonu ile manipüle edilebilir.
O-Metilasyon ve asetilasyon tipik dönüşümlerdir.
Propilen oksit, hidroksipropillenmiş türevler verir.
β siklodekstrin birincil alkoller tosillenebilir. Türevlendirme derecesi ayarlanabilir, yani kısmi metilasyona karşı tam metilasyondur.
Hem β siklodekstrin hem de metil-β-siklodekstrin (MβCD), kültürlenmiş hücrelerden kolesterolü uzaklaştırır.
β siklodekstrinin metillenmiş formu MβCD'nin β siklodekstrinden daha etkili olduğu bulundu.
Suda çözünür MβCD'nin kolesterol ile çözünür inklüzyon kompleksleri oluşturduğu ve böylece sulu çözelti içindeki çözünürlüğünü arttırdığı bilinmektedir.
MβCD, kolesterol içermeyen ürünlerin hazırlanması için kullanılır: hacimli ve hidrofobik kolesterol molekülü, siklodekstrin halkalarının içine kolayca yerleşir.
MβCD, kolesterolü zarlardan uzaklaştırarak lipid yığınlarını bozmak için araştırmalarda da kullanılır.
Araştırma
Supramoleküler kimyada, siklodekstrinler, rotaksanlar ve katanlar gibi mekanik olarak birbirine kenetlenmiş moleküler mimarilerin öncüleridir.
Örnek, a-siklodekstrin, tetrabromoaurat anyonu ([AuBr4]-) ile ikinci küre koordinasyon kompleksi oluşturur.
Belirli karotenoid gıda renklendiricileri ile beta siklodekstrin komplekslerinin rengi yoğunlaştırdığı, suda çözünürlüğü arttırdığı ve ışık stabilitesini iyileştirdiği gösterilmiştir.
Tarih
β siklodekstrinin boşluk doldurma modeli.
Siklodekstrinler, bugün bilindiği gibi, 1891'de A. Villiers tarafından ilk tanımlandığında "selülozin" olarak adlandırılıyordu.
Kısa bir süre sonra, F. Shardinger doğal olarak oluşan üç siklodekstrin -α, -β ve -γ'yi tanımladı.
Bu nedenle bu bileşiklere "Schardinger şekerleri" adı verildi.
1911 ve 1935 yılları arasında 25 yıl boyunca, Almanya'daki Pringsheim, siklodekstrinlerin diğer birçok kimyasalla stabil sulu kompleksler oluşturduğunu göstererek bu alanda önde gelen araştırmacıydı.
1970'lerin ortalarına gelindiğinde, doğal siklodekstrinlerin her biri yapısal ve kimyasal olarak karakterize edilmiş ve daha birçok kompleks üzerinde çalışılmıştı.
1970'lerden beri, Szejtli ve diğerleri tarafından endüstriyel ve farmakolojik uygulamalar için siklodekstrinler ve bunların türevleri ile kapsüllemeyi araştıran kapsamlı çalışmalar yürütülmüştür.
Karmaşıklaştırma için kullanılan işlemler arasında yoğurma işlemi en iyilerinden biri gibi görünüyor.
Emniyet
Siklodekstrinler, kısmen toksik olmadıkları için geniş ilgi görmektedir.
LD50 (oral, sıçanlar) kilogram başına gram düzeyindedir.
Bununla birlikte, ateroskleroz, yaşa bağlı lipofuscin birikimi ve obezitenin önlenmesi için β siklodekstrini kullanma girişimleri, işitme sinirinde hasar ve nefrotoksik etki şeklinde bir engelle karşılaşmaktadır.
β siklodekstrin (β-CD), koni şeklinde bir moleküldür.
β siklodekstrin, birçok hidroksil grubu için boşluğun dış yüzeyinde hidrofiliktir, ancak boşlukta hidrofobiktir.
Böylece β-CD suda çözünür ve polar olmayan boşluğunda çeşitli hidrofobik konuk moleküller kapsüllenebilir.
Böyle bir özellik, ilaç kontrollü salım,32 ayırma33 ve adsorpsiyon alanlarında yaygın olarak uygulanmıştır.
Şekil 8.23, β-CD'nin moleküler yapısını göstermektedir.
Lee ve ark.35, N-metilol-akrilamid (NMA) ve (β-CD) (CD-NMA) kopolimerize etmek için bir katalizör olarak formik asidi kullanmıştır.
CD-NMA, başlatıcı olarak CAN kullanılarak pamuk lifleri üzerine aşılandı.
Şekil 8.24, reaksiyon sıcaklığının aşı verimi üzerindeki etkisini göstermektedir. 40 °C'nin optimum sıcaklık olduğunu ve bu sıcaklığın üzerinde aşı veriminin düştüğünü göstermektedir.
Optimum aşı verimi aşılama süresinin, reaksiyon sıcaklığının ve CAN konsantrasyonunun ayarlanmasıyla elde edilebilir.
CD-NMA aşılı selüloz lifleri, pamuğun aroma terbiyesinde kullanılabilir. Vanilin ile muamele edilmiş CD-NMA aşılı selüloz liflerinin kokusu, uzun süreli depolamadan sonra bile, başlangıçta oda sıcaklığında 7 gün, ardından 80 °C'de 7 gün muhafaza edildi.
β siklodekstrin ile işlenmemiş pamuk lifleri kokuyu 2 günden daha az bir süre korudu. Tablo 8.3'e bakın. CD-NMA-bağlı pamuk lifleri vanilini sadece pasif modda serbest bırakır.
Liu ve Fan36, pH ve sıcaklık duyarlılığı artı moleküler dahil etme fonksiyonu ile yeni bir hidrojel, poli(izopropil akrilamid-ko-maleik anhidrit-β siklodekstrin) sentezledi.
Bu yeni hidrojel, sulu çözeltide serbest radikal polimerizasyonu kullanılarak elde edildi.
Vinil karboksilik asit fonksiyonel grupları taşıyan reaktif bir β-CD bazlı monomer, β-CD'nin maleik anhidrit (MAH) ile N,N-dimetilformamid (DMF) içinde 80 °C'de reaksiyonu yoluyla sentezlendi.
Poli(NIPAAm-co-MAH-p-CD), monomerin NIPAAm ile kopolimerizasyonu yoluyla elde edildi.
Şekil 8.25 sentez yolunu göstermektedir.
Hidrojelin β siklodekstrin denge şişme oranı, Şekil 8.26'da gösterildiği gibi pH ve sıcaklıktan etkilenmiştir.
β siklodekstrinin pH'ın artmasıyla hidrojelin denge şişme oranının arttığı görülebilir.
Belirli bir pH'ta, yükselen sıcaklıkla denge şişme oranı azalmıştır; büyük ölçüde faz geçiş sıcaklığının yakınında alçaldı.
sıcaklık/pH çift duyarlı hidrojel, akıllı kumaşlar alanında büyük bir potansiyel uygulamaya sahiptir.
Elyaf veya kumaş yüzeyine sıcaklığa/pH çift duyarlı hidrojel aşılanırsa, kumaşlar çevreye duyarlı hale gelecektir.
β siklodekstrinin, β-CD'ye dahil edilen koku moleküllerinin, sıcaklığı veya pH'ı değiştirerek sürdürülebilir bir şekilde serbest bırakılabileceği tahmin edilmektedir.
Koku molekülleri β-CD'ye yüklenerek yeni deodorant kumaşlar geliştirilebilir.
β-siklodekstrin (CD) içeren PVA membranları (PVA/CD membranı) hazırlandı ve propanol izomerlerinin PVA/CD membranlarından geçirgenlik ve ayırma özellikleri PV ile araştırıldı ve EV.368 EV, propanol izomerlerinin ayrılmasında daha etkiliydi. PV'den ziyade PVA/CD membranından geçer.
PVA/CD membranı, 2-propanol yerine tercihli olarak 1-propanol geçirmiştir.
Özellikle, ağırlıkça %10 1-propanol konsantrasyonundan oluşan bir karışım, PVA/CD membranı aracılığıyla ağırlıkça yaklaşık %45'e konsantre edildi.
Propanol izomerlerinin PVA/CD membranından geçiş mekanizması, çözelti-difüzyon modeline dayalı olarak tartışıldı.
MMM'ler, ZSM-5 zeolit parçacıklarının polidimetilsiloksan içine dahil edilmesiyle hazırlandı.
Zar içinde zeolitin homojen bir dağılımı elde edildi.
β siklodekstrin membranlar SEM ile karakterize edildi ve zeolit yüklemesinin membran performansı üzerindeki etkileri değerlendirildi.
β siklodekstrinin, ağırlıkça %80 ZSM-5 yüklemesinin seçicilik için optimal olduğu bulundu.
Zeolit yüklemesindeki daha fazla artış, ya seçiciliği biraz iyileştirdi ya da zar geçirgenliği tutarlı bir şekilde azalırken zar seçiciliğini düşürdü.
Doldurulmuş membranların gelişmiş ayırma performansı, dolgu-polimer etkileşimlerine ve zeolit gözeneklerinden yüzey akışının kütle transfer katkısına bağlandı.
Geliştirilmiş membran performansının avantajı, hem doldurulmuş hem de doldurulmamış PDMS membranları kullanılarak bir retentat olarak 1-bütanol ile bir karışımda 2,3-bütandiol'ü bir filtreden arındırma maddesi olarak zenginleştiren simüle edilmiş bir sürekli operasyonda gösterildi.
Sonuçlar, doldurulmuş PDMS zarının aynı ürün saflığını elde ederken 2,3-bütandiol geri kazanımını önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdi.369
Poliamid-imid (PAI) ve a-, β- veya y-siklodekstrin (CD) içeren MMM'ler, PV yoluyla izomerik n-butanol/tert-butanol (n-BuOH/t-BuOH) ayrımı için deneysel ve sayısal olarak araştırılmıştır.
Moleküler simülasyonla uyumlu olarak, deneysel sonuçlar CD içerme yeteneğinin ve bütanol ayırt etme yeteneğinin hem CD boşluğu boyutuna hem de bütanol moleküler boyutuna bağlı olduğunu göstermektedir.
α-CD ile birleştirilmiş β siklodekstrin PAI membranı en küçük boşluğa sahiptir ve n-BuOH/t-BuOH çifti için en yüksek ayrım kabiliyetine sahiptir ancak düşük bir bütanol akışına sahiptir.
γ-CD ile gömülü β siklodekstrin MMM, en düşük seçiciliğe ve en yüksek akışa sahiptir.
β siklodekstrin PAI/β-CD membran karşılaştırılabilir bir seçiciliğe ve akışa sahiptir ve n-BuOH'ye karşı tercihli sorpsiyon ve difüzyon seçiciliği sergiler.
Ağırlıkça %15'lik bir optimal β-CD yüklemesinde karşılık gelen 4.4 g/(m2 h) akışla 1.53'lük bir maksimum ayırma faktörü elde edilir.
CD içeriğindeki ilave artışlar, sonunda CD aglomerasyonu ve şiddetli faz ayrımı nedeniyle ayırma performansında bir düşüşe yol açar.
CD'nin MMM'lerin ayırma performansı üzerindeki etkisini daha iyi anlamak için membran karakterizasyonları için SEM, FTIR ve XRD kullanılmıştır.
Yem bileşimindeki n-butanol/t-butanol oranının etkisi de incelenmiştir.
Yemdeki artan n-bütanol içeriği ile hem akı hem de ayırma faktörünün azaldığı bulunmuştur.
Düşüş, yukarı akıştaki toplam buhar basıncındaki değişime ve izomerik bütanol moleküllerinin karşılıklı sürüklenme etkisine bağlanıyor.370
Yeni bir siklodekstrin (CD) türevi, m-ksilendiamin-β-siklodekstrin (m-XDA-β-CD), sentezlendi ve bütanol izomerlerinin PV ayrılması için β-CD'yi membran yüzeyine aşılamak için kullanıldı.
m-XDA-β-CD sentezi ve membran yüzey aşılama için reaksiyon mekanizmaları FTIR ve TGA ile doğrulanır.
β siklodekstrin imal edildiği gibi yeni CD aşılı poliamid-imid (PAI) membranlar, fiziksel karışımlardan yapılan modifiye edilmemiş PAI membranlar ve PAI/CD MMM'lere kıyasla homojen morfoloji ve önemli ölçüde geliştirilmiş ayırma performansı gösterir.
Asimetrik membran üzerinde kimyasal modifikasyon süresi ve dope konsantrasyonunun β siklodekstrinin etkileri incelenmiştir.
β siklodekstrinin optimal ayırma performansı, 15 g/(m2 h) toplam bütanol akışı ve 2.03 ayırma faktörü sergileyen, ağırlıkça %22'lik bir dop konsantrasyonundan dökülen CD aşılı PAI membranı ile bulunabilir.
Yüzeyi hareketsizleştirilmiş CD'ye sahip bu yeni geliştirilmiş membran, sıvı ayrımları için yeni nesil yüksek performanslı PV membranlarının geliştirilmesi için yeni bir perspektif açabilir.
karmaşık oluşum
β-(1 → 4) izomerleri olarak birleştirilen yedi glikoz biriminden oluşan bir siklik oligosakkarit olan β siklodekstrin, toksik değildir, yenilebilir, higroskopik değildir, kimyasal olarak stabildir ve kolayca ayrılabilir.
β siklodekstrin moleküler düzenlemenin merkezinde bir boşluğa sahiptir ve bu nedenle kolesterol ile stabil bir çözünmeyen inklüzyon kompleksi oluşturabilir.
Kolesterol adsorpsiyonunun etkinliği, adsorban konsantrasyonuna, karıştırma süresine, hıza, sıcaklığa ve santrifüjleme koşullarına bağlıdır.
Nişasta içeren ürünler de kararlı kompleksler oluşturuyor gibi görünmektedir.
Bu komplekslerin tümü, kolesterolün lipid fazından uzaklaştırılmasına izin veren sulu çözeltilerde stabildir.
Bu arada, β siklodekstrin insan kolonik florası tarafından fermente edilebilir.
Yumurtadan kalan β siklodekstrinin güvenlik yönü, bir subkronik toksisite çalışmasında sıçanlarda incelendi ve toksisite göstermedi.
Ekstrakte edilen β siklodekstrin, ısıtılarak veya artan miktarlarda sodyum klorür ilave edilerek geri kazanılabilir, ancak β-siklodekstrinin süt ürünlerinden geri kazanılması, kolesterolün uzaklaştırılması için önemli miktarlara ihtiyaç duyulduğundan etkisizdir ve bu da yüksek maliyetlere yol açar.
Bu problemlerin üstesinden gelmek için, β siklodekstrin, adipik asit ile çapraz bağlanabilir veya katı bir destek üzerinde hareketsiz hale getirilebilir.
FAO/WHO Gıda Katkı Maddeleri Ortak Uzman Komitesi (JECFA) tarafından gıdalarda günde maksimum 5 mg kg-1 β siklodekstrin seviyesi önerilmektedir.
β siklodekstrin, Amerika Birleşik Devletleri'nde "genel olarak güvenli" (GRAS) ve Japonya'da "doğal bir ürün" olarak kabul edilmektedir.
Siklodekstrinler, konuk bileşikleri çözündürme ve stabilize etme yetenekleri nedeniyle tıpta, endüstride ve temel bilimlerde yaygın olarak kullanılan bir siklik oligosakkarit ailesidir. Tıpta, siklodekstrinler öncelikle kompleks yapıcı bir araç olarak hareket eder ve sonuç olarak güçlü ilaç dağıtım ajanları olarak hizmet eder.
Son zamanlarda, kompleks olmayan siklodekstrinler, hücresel lipidleri ayırma ve mobilize etme yeteneklerine dayalı olarak, kendi başlarına güçlü terapötik bileşikler olarak ortaya çıkmıştır. Özellikle β siklodekstrin, 2-hidroksipropil-β-siklodekstrin (HPβCD), nadir görülen bir nörodejeneratif bozukluğu tedavi ettiği ve inme ve kalp hastalığına bağlı ateroskleroz gerilemesini teşvik ettiği görülen kolesterol şelatlama özellikleri nedeniyle dikkat çekmiştir.
Potansiyel sağlık yararlarına rağmen, HPβCD kullanımı, insanlar da dahil olmak üzere birçok türde önemli işitme kaybıyla ilişkilendirilmiştir.
Farelerdeki kanıtlar, doza bağımlı olan hızlı bir işitme kaybı başlangıcını destekler.
Ototoksisite, merkezi veya periferik ilaç verilmesini takiben ortaya çıkabilir ve her iki yol da dozlamadan sonraki saatler içinde koklear dış tüy hücrelerinin (OHC'ler) tercihli kaybına neden olur.
~%85 OHC kaybına neden olan dozlarda iç tüy hücreleri ve spiral ganglion hücreleri korunur; ek olarak, başka hiçbir ana organ sistemi olumsuz etkilenmiş görünmüyor.
İlk insandan insana faz 1 klinik denemesinden elde edilen kanıtlar, hayvan çalışmalarını büyük ölçüde yansıtmakta ve OHC'lerin hızlı başlangıcını ve katılımını göstermektedir.
Araştırmadaki tüm hastalarda kalıcı bir işitme kaybı yaşandı, ancak ilaç verilmesini takiben akut olarak geçici bir işlev kaybı gözlemlenebilir.
Bir idame ilacı olarak HPβCD kullanımının uzun vadeli etkisi ve ototoksisitenin mekanizma(lar)ı bilinmemektedir.
β-siklodekstrinler tercihen membran kolesterolünü hedefler, ancak diğer lipid türleri ve proteinler doğrudan veya dolaylı olarak dahil olabilir.
Ayrıca, kolesterol hücre zarlarında her yerde bulunduğundan, OHC'lerin neden HPβCD'ye tercihli olarak duyarlı olduğu belirsizliğini koruyor.
β siklodekstrinin, HPβCD'nin, OHC'lerin diğer hücre tiplerine göre duyarlılığını toplu olarak artıran iyon kanalları, sıkı bağlantılar (TJ), membran bütünlüğü ve biyoenerjetik gibi çeşitli hedefler üzerinde etkili olması mümkündür.
β siklodekstrinin, sulu bir safra tuzları çözeltisi ve bir veya birkaç gliseril ester veya süksinik anhidrit gibi siklik anhidritler ile hayvansal yağdaki kolesterol seviyesini en aza indirmek de mümkündür.
P siklodekstrin kolesterol içeren sulu faz daha sonra ayrılır veya siklik anhidritlerle reaksiyonun nihai ürünü sulu alkali ile özütlenir.
Başka bir yöntemde hayvansal yağ, fosfolipid veya anyonik polisakkaritlerle temas ettirilir.
β siklodekstrinden oluşan sterol-indirgenmiş yağ daha sonra sulu karışımdan çıkarılır.
Gıda işleme için kabul edilen ve Amerika Birleşik Devletleri'nde GRAS liste statüsünü almış olan quillaja tozu (Quillaja saponaria kabuğundan saponinlerin ticari bir müstahzarı) gibi saponinler ve ayrıca digitonin gibi polimer destekli saponinler bir pentasakarite bağlı aglikon digitogenin) veya tomatin (bir polisiklik steroidal sekonder amin, tomatidin ve bir tetrasakaritten oluşur), süzme veya santrifüjleme ile uzaklaştırılabilen çözünmeyen kolesterol kompleksleri oluşturur.
Polimerler, orijinal kolesterol bağlama kapasitesini geri kazandıran benzen ekstraksiyonu ile yeniden üretilebilir.
Sulu ortamda nikotinik asit ve askorbik asit gibi iki vitaminli β-siklodekstrinin konakçı-konuk inklüzyon kompleksleri, konuk moleküllerin stabilizatörü, taşıyıcısı ve düzenleyici salıvericisi olarak güvenilir spektroskopik, fizikokimyasal ve kalorimetrik yöntemlerle araştırılmıştır.
Ev sahibi-misafir birleşiminin 1:1 stokiyometrisini doğrulamak için işin grafikleri UV-görünür spektroskopisi ile çizilmiştir.
İnklüzyon komplekslerinin stereo-kimyasal yapısı 2D NMR spektroskopisi ile açıklanmıştır.
Yüzey gerilimi ve iletkenlik çalışmaları, dahil etme sürecini daha da desteklemektedir.
Vitamin-β-CD inklüzyon kompleksleri için birleşme sabitleri, hem Benesi-Hildebrand yöntemi hem de doğrusal olmayan program kullanılarak UV-görünür spektroskopisi ile hesaplanırken, termodinamik parametreler van't Hoff denkleminin yardımıyla tahmin edilmiştir.
Stokiyometri, ilişki sabiti ve termodinamik parametreleri yüksek doğrulukla belirlemek için izotermal titrasyon kalorimetrik çalışmaları yapılmıştır.
β siklodekstrin sonuçları, ΔHo'nun daha yüksek negatif değeri ile üstesinden gelinen ΔSo'da bir düşüş olduğunu ortaya çıkararak genel dahil etme sürecini termodinamik olarak olumlu hale getirir.
β siklodekstrin birleşme sabiti, moleküler yapıları temelinde açıklanan nikotinik asit için olandan askorbik asit için daha yüksek bulunmuştur.
Siklodekstrinler (CD'ler), kesik bir konik yapı oluşturan α-(1-4) bağlarıyla bağlı altı (α-CD), yedi (β-CD) ve sekiz (γ-CD) glukopiranoz birimi içeren siklik oligosakkaritlerdir.
Bu nedenle, benzersiz yapıları, yani oldukça sert ve iyi tanımlanmış hidrofobik boşluklar ve birincil ve ikincil –OH gruplarına sahip hidrofilik halkalar (Şekil 1) nedeniyle, modern bilimde özellikle ilgi çekicidirler.
CD'ler, konuğun polar olmayan kısmını hidrofobik boşluğuna hapsederek ve polar kısmı polar halkalarla stabilize ederek çeşitli konuk moleküller ile inklüzyon kompleksleri oluşturma yetenekleri nedeniyle organik, inorganik, biyolojik ve farmasötik moleküllerin kontrollü dağıtımı için kullanılır. .
CD'lerin β siklodekstrin kullanımı, çözünürlük, biyoyararlanım, güvenlik, stabilite ve konuk moleküllerin taşıyıcısı olarak farmasötikler, pestisitler, gıda maddeleri vb.'de zaten uzun bir geçmişe sahiptir.
CD'ler, yalnızca moleküler tanıma için mükemmel reseptörler olarak değil, aynı zamanda uyaranlara duyarlı supramoleküler materyaller oluşturmak için uygulanabilecekleri fonksiyonel materyaller oluşturmak için mükemmel yapı taşları olarak da yaygın olarak kullanılmaktadır.
Bir dizi dış uyaran, örneğin enzim aktivasyonu, ışık, sıcaklık, pH veya redoks değişiklikleri ve rekabetçi bağlanma, konuk moleküllerin inklüzyon kompozitlerinden salınmasını çalıştırmak için kullanılabilir.
Son zamanlarda siklodekstrin ile modifiye edilmiş nanopartiküller, bu supramoleküler makrosikller, nanosensörler, ilaç dağıtım araçları ve geri dönüşüm ekstraksiyon ajanları olarak potansiyel uygulamalarını genişleten elektronik, iletkenlik, termal, floresan ve katalitik özellikler gibi varlıkların özelliklerini önemli ölçüde birleştirdiği ve geliştirdiği için büyük ilgi görmektedir.
Yarı iletken nanokristallere ve diğer nanoparçacıklara dayalı farklı karmaşık problar, moleküler anahtarların, moleküler makinelerin, supramoleküler polimerlerin, kemosensörlerin, transmembran kanalların, molekül tabanlı mantık kapılarının ve diğer ilginç konakçıların imalatındaki potansiyel uygulamaları nedeniyle bu amaç için tasarlanmıştır. misafir sistemleri.
Bu makalede incelenen iki vitamin, örneğin nikotinik asit ve askorbik asit (Şekil 1) biyolojik sistemlerde birçok önemli işlevi olan temel insan besinleridir.
Nikotinik asit, hiperkolesterolemi ve pellagra tedavisinde kullanılırken, eksikliği bulantı, cilt ve ağız lezyonları, anemi, baş ağrısı ve yorgunluğa neden olur.
İskorbüt, yorgunluk, depresyon ve bağ dokusu defektleri ise askorbik asit eksikliğinden kaynaklanan yaygın sendromlardır.
Bu nedenle, bu önemli biyomolekülleri dış etkilerden (örneğin oksidasyon, yapısal modifikasyon vb.) korumak ve düzenleyici salıverilmeleri için, bu moleküllerin CD molekülü içinde kapsüllenip kapsüllenemeyeceklerini araştırmak ve bu moleküllerin termodinamik yönünü keşfetmek çok önemlidir. işlem.
Guorong ve diğerleri, Okazaki ve diğerleri. ve Delicado ve ark. askorbik asidin CD ile farklı etkileşimleri gösterirken Manzanares ve diğerleri, Silva ve diğerleri, Pardave ve diğerleri. ve Hu et al. farklı elektro ve fizikokimyasal yöntemlerle askorbik asit ile β-CD arasında inklüzyon komplekslerinin oluşumunu göstermiştir.
Öte yandan Terekhova ve ark. hacimsel ve ısı kapasitesi çalışmaları ile nikotinik asit-CD etkileşimlerini göstermiştir.
Bu mevcut çalışmada, bu iki vitaminin β-CD ile (boşluk boyutu çok çeşitli molekülleri kapsüllemek için diğer CD'lerden daha uygun olan) konak-misafir inklüzyon komplekslerinin oluşumu özellikle bunların oluşumu, stabilizasyonu, 2D ROESY NMR, UV-Vis spektroskopisi, yüzey gerilimi, iletkenlik ve izotermal titrasyon kalorimetrik çalışmalar gibi farklı güvenilir yöntemlerle kimyasal modifikasyon olmadan taşıma ve kontrollü salım, öncelikle biyo-moleküllerin β-CD boşluğuna kapsüllenmesine odaklanıyor.
İnklüzyon kompleksleri için stokiyometri, birleşme sabitleri ve termodinamik parametreler, vitaminlerin β-CD ile kapsüllenmesine ilişkin nicel bir veri iletmek üzere belirlenmiştir.
Siklodekstrinler (CD'ler), lipofilik bileşiklerin suda çözünürlüğünü ve tıbbi ürünlerin biyoyararlanımını artırmak için kompleks oluşturucu ajanlar olarak kullanılan oligosakkaritlerdir.
Siklodekstrinler, döngüsel yapıları nedeniyle hidrofobik ilaç maddeleriyle etkileşime girdiklerinde inklüzyon kompleksleri oluşturabilirler; sonuç olarak, karşılaştırılabilir asiklik sakkaritlerinkinden daha yüksek suda çözünürlük gösterirler.
siklodekstrinler, farklı boşluk boyutlarına sahip sırasıyla α-, β- ve γ-Siklodekstrinleri oluşturan altı, yedi veya sekiz dekstroz ünitesinden oluşur.
Boşluk boyutu, kompleks oluşturmalarda siklodekstrinlerin uygunluğu için ana belirleyicidir.
siklodekstrinlerin birden fazla uygulaması vardır. Çoğu tabletler, sulu parenteral solüsyonlar, nazal spreyler ve göz damlası solüsyonları gibi siklodekstrin içeren çok sayıda farklı farmasötik ürün şu anda dünya çapında piyasada bulunmaktadır.
Avrupa pazarındaki ilaçlarda siklodekstrinlerin kullanımına örnekler, Setirizin tabletlerinde ve Cisaprid fitillerinde β-CD ve Minoxidil solüsyonunda γ-CD'dir.
SBE-β-CD, ilacın çözünürlüğünü, stabilitesini, biyoyararlanımını iyileştirmek veya uçuculuğunu, tahrişini, kokusunu veya tadını azaltmak için güvenliği en üst düzeye çıkarmak ve ilaç molekülleri ile etkileşimi optimize etmek üzere tasarlanmıştır.
Kendisi nispeten düşük bir sulu çözünürlüğe sahip olan β-CD için, hidrojen bağı oluşturan hidroksil gruplarından herhangi birinin, lipofilik fonksiyonlarla bile ikame edilmesi, SBE-P-CD türevinin suda çözünürlüğünde çarpıcı bir gelişme ile sonuçlanır.
Siklodekstrinler ve özellikle beta olanlar, katı halde kompleks oluşumu ile ilaçların çözünürlüğünü ve stabilitesini iyileştirme yetenekleri nedeniyle farmasötik alanda yaygın olarak kullanılmaktadır.
Bu tür bir fenomen, yalnızca siklodekstrin belirli bir su içeriğine sahip olduğunda meydana gelir; bu, ilaç ve eksipiyan arasındaki etkileşim için gerekli olan suyun iç boşluktan çıkarılmasıdır.
Her halükarda, beta siklodekstrinin dehidrasyonu, katı halde inklüzyon kompleksi oluşturamadığı bildirilen, ancak çözeltide kompleks oluşum hızını arttırmada çok etkili olduğu bildirilen, kendine özgü özelliklere sahip bir ürüne yol açar. ilaçların çözünme performansları.
Bu yaklaşım, kendi özelliklerine sahip, yalnızca çözelti içinde kararlı katı inklüzyon kompleksleri oluşturabilen, ancak katı halde olmayan ilaçların hızlı çözünen tabletlerini elde etmek için son derece ilginçtir.
β siklodekstrin formülasyon işlemi, tabletleme veya diğer farmasötik işlemlerden önce ilacın yalnızca eksipiyanlarla fiziksel olarak karıştırılmasını içeren son derece basit ve düşük maliyetlidir.
Siklodekstrinler, ilaçların suda çözünürlüğünü ve biyoyararlanımını iyileştirmek için kullanılan siklik oligosakkaritlerdir.
Siklodekstrinlerin farklı uygulama türleri nedeniyle, çeşitli tıbbi ürün türleri siklodekstrinler içerebilir.
β siklodekstrin örneğin tabletlerde, sulu parenteral solüsyonlarda, burun spreylerinde ve göz damlası solüsyonlarında kullanılır.
Avrupa pazarındaki ilaçlarda siklodekstrin kullanımına örnekler setirizin tabletlerinde ve sisaprid fitillerinde β-CD, minoksidil solüsyonunda γ-CD ve β-siklodekstrin türevlerinin kullanım örnekleri intravenöz antimikotikte SBE-β-CD'dir. vorikonazol, antifungal itrakonazol içinde HP-β-CD, intravenöz ve oral solüsyonlar ve 17β-estradiol ile hormon replasman tedavisi için bir burun spreyi içinde RM-β-CD.
Almanya ve Japonya'da piyasada α-CD ile alprostadil (prostaglandin E1, PGE1) içeren infüzyon ürünleri bulunmaktadır.
Siklodekstrinler şu anda beşeri tıbbi ürünlerin etiket ve ambalaj kitapçığında yardımcı maddelere ilişkin Avrupa Komisyonu Kılavuzuna dahil edilmemiştir Hem α-CD (Alphadex) hem de β-CD (Betadex), Avrupa Farmakopesinde (Ph.Eur.) listelenmiştir. ve γCD'ye Japon Farmasötik Kodeksinde (JPC) atıfta bulunulmaktadır ve Ph.Eur. HP-β-CD (Hidroksipropil-betadex) için bir monograf Ph.Eur.
2000-2004 yıllarında, α-CD, β-CD ve γ-CD, gıda katkı maddesi olarak kullanılmak üzere FDA'nın genel olarak güvenli (GRAS) olarak kabul edilen listesine dahil edildi.
Alfa- ve beta-CD, Komisyon tarafından yeni gıda bileşenleri olarak onaylanmıştır.
Beta-CD, Avrupa'da ADI (kabul edilebilir günlük alım miktarı) 5 mg/kg/gün olan bir gıda katkı maddesi (E459) olarak onaylanmıştır.
SBE-β-CD ve HP-β-CD, FDA'nın İnaktif Farmasötik Bileşenler listesinde belirtilmiştir.
Oral karbapenem analoğu tebipenem pivoksile (TP) dayalı ilaç tasarımı için yeni bir yaklaşım önerilmiştir.
Tebipenem pivoksil-β-siklodekstrin (TP-β-CD) kompleksinin oluşumu, TP'nin fizikokimyasal özellikleriyle ilgili değişikliklere neden oldu; bu, yenilikçi bir farmasötik formülasyonun geliştirilmesinin planlanmasında ve ayrıca biyolojik aktivite profilinin modifikasyonlarında önemli olan, önemlidir. incelenen dağıtım sistemi.
TP'nin β-siklodekstrine (β-CD) dahil edilmesi, spektral (kızılötesi ve Raman spektroskopileri) ve termal yöntemle (diferansiyel tarama kalorimetrisi) doğrulandı. β-CD ile etkileşimden sorumlu TP alanlarının kesin göstergeleri teorik bir yaklaşımla mümkün olmuştur.
TP ilavesinin bir etkisi olarak elde edilen en önemli fizikokimyasal modifikasyonlar, alıcı akışkanlara bağlı olarak çözünürlük ve hızındaki değişiklikler ve katı halde kimyasal stabilitedeki artıştır.
TP ve β-CD etkileşimlerinin biyolojik olarak temel etkileri, akış etkisi inhibisyonu ve artan antibakteriyel aktivite kullanımı ile Caco-2 hücre tek tabakaları yoluyla TP geçirgenliğini azalttı.
β siklodekstrin önerilen yaklaşım, bir ilaç taşıyıcı etkisinin neden olduğu fizikokimyasal modifikasyonların yanı sıra, aktif bir farmasötik maddenin farmakolojik potansiyeline sahip bir taşıyıcı sinerjisinin kullanılabileceği, dirençli bakteriyel enfeksiyonlarda tedavinin geliştirilmesi için bir fırsattır.
β-Siklodekstrin, yedi üyeli bir halkada homojen siklik a1,4-bağlı D-glukopiranoz birimlerinden yapılır.
Klatratlar oluşturur ve proteinlerin floresan etiketlemesi için suda çözünür kompleksler oluşturmak üzere dansil klorür ile kullanıma uygundur.
Beta siklodekstrin (βCD), ilacın çözünürlüğünü, stabilitesini ve biyoyararlanımını iyileştiren güçlü bir ilaç taşıyıcısı olarak iyi bilinir.
Membran yüzeyine bitişik su tabakası ve lipofilik alanın kendisi, ilaç taşınması için kontrol edici bir bariyerdir.
Ancak βCD ile lipid membran arasındaki etkileşimin moleküler detayları henüz net olarak açıklanamamıştır.
Burada, βCD molekülünün lipid çift tabakası ile etkileşim sürecini toplamda altı mikrosaniye boyunca görselleştirmek için moleküler dinamik simülasyonları yapıldı.
Sonuçlarımız, βCD'nin açık ikincil kenarını lipit kutup gruplarına doğru işaret ederek lipit çift tabakasına pasif olarak yayıldığını ve daha sonra hidrojen bağı oluşumu ile fosfat ve gliserol-ester gruplarında kaldığını göstermektedir.
Bu çalışmadan elde edilen bilgiler, βCD'nin hücre zarındaki ilişkisinin, ilacın transferi ve kolesterolün ekstraksiyonu için önemli bir rol oynadığını önerebilir.
β siklodekstrinin karbon bazlı yakıtların sürdürülemez doğası, bilim insanlarını ve mühendisleri alternatif enerji kaynaklarını araştırmaya sevk etti.
Gümüş nanoparçacık ağları (AgNPN'ler), sodyum borohidritten (NaBH4) hidrojen oluşum reaksiyonlarındaki uygulamalar için beta-siklodekstrin kullanılarak sentezlendi.
AgNPN'lerin kimlikleri, ultraviyole-görünür spektroskopi, X-ışını kırınımı ve İletim elektron mikroskobu (TEM) kullanılarak doğrulandı.
Hidrojen oluşum reaksiyonlarının β siklodekstrin katalitik aktivitesi, bir gravimetrik su yer değiştirme sistemi kullanılarak ölçüldü.
Toplanan β siklodekstrin verileri, AgNPN'nin eklenmesiyle hidrojen üretim reaksiyonunun verimliliğinde bir artış olduğunu göstermektedir.
β siklodekstrin gümüş nanoparçacık ağ katalizörü, 0,961 mL∙min−1∙mLcat−1 oranında hidrojen üreten artan NaBH4 konsantrasyonu ile 22 °C'de en iyi performansı gösterdi. Aktivasyon enerjisi 50,3 kJ/mol olarak hesaplandı.
Tanıtım
β-laktam antibiyotiklere ait olan β siklodekstrin karbapenemler, çoğu β-laktamaz tarafından hidrolize karşı göreceli direnç nedeniyle geniş bakteriyostatik aktivite spektrumu nedeniyle benzersizdir.
Bu nedenle, karbapenemler, günümüzde, yaygın antibiyotik direnci çağında, hastane kaynaklı ciddi enfeksiyonları tedavi etmek için çok az seçenekten biri olarak kullanılabilen antibiyotiklerdir.
Uygulamalarının en büyük sınırlamaları şunlardır:
(1) karbapenem direnci, esas olarak Gram-negatif patojenler arasında, bakterilere girdikten sonra periplazmik boşluktan aktif olarak atılmayı içeren,
(2) hidrofilik özelliklerle bağlantılı düşük biyoyararlanım ve
(3) katı halde mide ortamında önemli bozulma.
Yukarıda belirtilen sınırlamalar, özellikle mide ortamına duyarlılık nedeniyle, tebipenem pivoksil (TP) hariç tüm karbapenem analogları parenteral olarak uygulanmalıdır.
TP, ön ilaç olarak oral uygulama için önerilen ilk karbapenem analoğudur.
TP, metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), metisiline dirençli Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes ve Pseudomonas aeruginosa gibi Gram pozitif ve Gram negatif bakterilerin çoğuna karşı aktivite gösterir.
Tebipenemdeki C-2 bisiklet 4:5 kaynaşmış halkalarda asidik grubun esterleştirilmesi, bir molekülün lipofilliğini arttırır ve ayrıca asit katalizli hidroliz için öncelikli bir konum oluşturur.
Tebipenem pivoksil uygulamasından sonra dozun %54-75'i tebipenem olarak idrarla atılır.
Tebipenem pivoksilin, diğer β-laktam ön ilaçlardan (örn.
Biyolojik bariyerler yoluyla ilaç geçirgenliği mekanizması, pasif difüzyon, aktif taşıma, hücre dışı ve akış yollarını içerir.
β-laktam antibiyotiklerin absorpsiyonu hakkında bilgi, hidrofilik formlarının pasif difüzyon yoluyla absorbe edildiği ve ön ilaçların da peptit taşıyıcılarına ihtiyaç duyduğu bilgisini sağlamıştır.
Kato et al. tebipenem pivoksilin, diğer β-laktam ön ilaçları için bildirildiği gibi, MDR1 etkisi (P-glikoprotein) tarafından değil, OATP1A2 ve OATP2B1 (organik anyon taşıyan polipeptitler) tarafından taşındığını öne sürdü.
TP de dahil olmak üzere karbapenemlerin önemli bir kimyasal kararsızlığı, katı halde hızlandırılmış stabilite çalışmaları ile ilgili araştırmalarda, asit-baz hidrolizi ve termoliz duyarlılığı ile doğrulanmıştır.
β siklodekstrinin, katı halde TP'nin ana bozunma ürünlerinin şunlar olduğu doğrulandı: 1-(4,5-dihidro-1,3-tiyazol-2-il)-3- ikame edicilerinin yoğunlaşmasından kaynaklanan bir ürün. azetidinil] sülfanil, artan sıcaklıkta (RH = %0, T = 393 K) kuru havada gözlemlenen açık β-laktam halkalı tebipenemin hem asit hem de ester formları, açık β-laktamlı tebipenemin asit ve ester formları artan bağıl hava nemi ve artan sıcaklıkta gözlemlenen halka (RH = %90, T = 333 K).
Asit-baz hidrolizi sırasında, ana bozunma ürünü olarak tebipenem de oluşmuştur.
Tebipenem pivoksilin kimyasal kararsızlığı, karbapenemlerin asidik formları için bildirilenden daha düşük olmasına rağmen, yine de kullanımının önemli bir sınırlamasıdır.
Aynı zamanda, tebipenem pivoksilin gastrointestinal kanalda kontrolsüz bozunması, aktif formu olan tebipenem'in varlığına bağlı olarak dirençli suşların oluşumunu teşvik eder.
Ayrıca, seçilen bileşiklerin (HCO3-) seçilen karbapenemlerin (örneğin meropenem) bozunması üzerindeki kanıtlanmış katalitik etkisinin ışığında, karbapenem analoglarının değerli stabilizatörlerinin kriterlerini karşılayan sadece sınırlı sayıda eksipiyan olduğu görünebilir.
Antibakteriyel aktivitelerinin aynı anda korunması ile karbapenem analoglarının stabilizasyonu, ciddi bakteriyel enfeksiyonlar açısından mevcut kısıtlamalar göz önüne alındığında büyük önem taşımaktadır ve gelecekteki tedaviler için değerli bir çözüm oluşturabilir.
Karbapenem analoglarını stabilize etmek, geçirgenliklerini ve antibakteriyel aktivitelerini geliştirmek için β siklodekstrinin gerekli olduğu düşünüldüğünde, yardımcı madde olarak siklodekstrinler (CD'ler) önerilebilir.
Siklodekstrinler, sırasıyla α-, β- veya γ-siklodekstrinler olarak adlandırılan α-1,4-glukoz bağlarıyla bağlı altı, yedi veya sekiz glikoz monomeri içeren biyopolimerlerdir. β siklodekstrin, CD'lerin birkaç antibiyotik ile inklüzyon (konak-misafir) kompleksleri oluşturabildiği bir dizi çalışmada rapor edilmiştir.
Kompleks oluşturucu ajanlar olarak kullanıldığında, CD'ler ayrıca antibiyotiğin çözünürlüğünü artırabilir ve membran bariyeri yoluyla ilaç geçirgenliğini artırabilir, böylece konuk molekülün biyoyararlanımını iyileştirebilir ve antibakteriyel aktiviteyi ve kimyasal stabiliteyi değiştirebilir.
β-CD'nin suda çözünürlük ve çözünme hızı üzerindeki etkisi, sefpodoksim proksetil durumunda değerlendirildi.
β siklodekstrinin, β-CD varlığının sefpodoksim proksetilin sulu çözünürlüğünü etkili bir şekilde arttırdığı doğrulandı.
CD'lerin geçirgenlik üzerindeki etkisi ile ilgili olarak, hidroksipropil β siklodekstrin ve β siklodekstrin inklüzyon komplekslerinin, belirgin geçirgenlik katsayıları alındığında trimetoprimin görünür bağırsak geçirgenliğini sırasıyla %39.8 ve %56.1 oranında önemli ölçüde (p<0.01) arttırdığı kaydedilmiştir. bir Caco-2 geçirgenlik tahlili kullanılarak belirlendi.
Siklodekstrin içeren antibiyotiklerin antibakteriyel aktivitesi (özellikle hidrofobik antibiyotikler için), özellikle Gram negatif klinik suşlara karşı artmıştır.
β siklodekstrinin ayrıca, bir meropenem β siklodekstrin inklüzyon kompleksinin oluşumunun, meropenem kimyasal stabilitesini (artırılmış bağıl hava nemi altında katı halde stabilite çalışmaları sırasında) arttırdığı rapor edilmiştir; bu, parenteral çözeltilerinin hazırlanması ve uygulanması için önemlidir. .
Bu nedenle, mevcut çalışmanın amacı, çözünürlük, çözünme, kimyasal stabilite, Caco-2 geçirgenliği ve antibakteriyel aktivitede değişiklikler elde etmek için β siklodekstrin ile bir tebipenem pivoksil inklüzyon kompleksi hazırlamak ve karakterize etmekti.
ß siklodekstrin, alfa-1,4 bağlantılarıyla "baştan kuyruğa" bağlanan yedi glikoz biriminden oluşan siklik bir heptamerdir.
ß siklodekstrin, siklodekstrin glikozil transferaz (CGT) enziminin hidrolize nişasta şurupları üzerindeki etkisiyle üretilir.
CGT, Bacillus macerans, B. circulans veya Bacillus'un ilgili suşlarından elde edilir.
Döngüsel yapısının bir sonucu olarak, ß-siklodekstrin, genellikle 250'den az moleküler kütleye sahip bir dizi moleküle sahip inklüzyon bileşikleri oluşturma yeteneğine sahiptir.
β siklodekstrin, gıda aromalarının, gıda renklerinin ve bazı vitaminlerin taşıyıcısı ve stabilizatörü olarak hizmet edebilir.
Bir gıda katkı maddesi olarak kullanımdan ß-siklodekstrinin alınmasının 1-1.4 g/gün olduğu tahmin edilmiştir.
Kahve/çayın kafeinsizleştirilmesi ve yumurtaların kolesterol içeriğinin kompleks haline getirilmesi ve ardından kompleksin ayrılması ile ilgili diğer uygulamalar, alımlara çok daha düşük bir katkı sağlayacaktır.
Avrupa Komisyonu'ndan gelen bir talebin ardından, Gıdaya Eklenen Gıda Katkı Maddeleri ve Besin Kaynakları (ANS) konulu EFSA Panelinden, gıda katkı maddesi olarak kullanıldığında β-siklodekstrinin (E 459) güvenliğini yeniden değerlendirmesi istendi.
Heyete yeni sunulan bir dosya sunulmadı ve değerlendirmesini önceki değerlendirmelere ve incelemelere, o zamandan beri mevcut olan ek literatüre ve kamuya açık bir veri çağrısının ardından mevcut olan verilere dayandırdı.
Panel, önceki değerlendirmelerin dayandığı tüm orijinal çalışmaların Panel tarafından yeniden değerlendirmeye uygun olmadığını kaydetti.
β siklodekstrin (E 459), gıda katkı maddeleri hakkındaki 1333/2008 (EC) Sayılı Yönetmeliğin Ek II ve Ek III'ü uyarınca Avrupa Birliği'nde (AB) bir gıda katkı maddesi olarak yetkilendirilmiştir ve Komisyon'da belirli saflık kriterleri tanımlanmıştır. (AB) 231/2012 Sayılı Tüzük.
Bilimsel Gıda Komitesi (SCF) 1996'da β-siklodekstrin'i (E 459) değerlendirdi ve herhangi bir yan etki gözlemlenmeden günde 0-5 mg/kg vücut ağırlığı (vw) kabul edilebilir bir günlük alım (ADI) belirledi ( NOAEL) 1 yıllık bir köpek çalışmasında günde 466 mg/kg canlı ağırlık alımına (idrar tahlili bulgularına göre) eşdeğerdir ve 100 belirsizlik faktörü uygulanır.
FAO/WHO Gıda Katkı Maddeleri Ortak Uzman Komitesi (JECFA), 1993 ve 1995 yıllarında β siklodekstrini (E 459) değerlendirdi ve en son değerlendirmede, 1 yıllık çalışmadan günde 0-5 mg/kg vücut ağırlığı ADI belirledi. köpekler.
Hayvanlarda ve insanlarda, β siklodekstrin (E 459) kolondaki bağırsak mikroflorası ve endojen amilazlar tarafından emilebilen maltoz ve glukoza hidrolize edilir. Bu nedenle dokulardaki ve serumdaki β-siklodekstrin konsantrasyonları düşüktür (< %1).
İdrarla atılım türe göre değişir ancak çoğu durumda oral dozun %5'inden azdır.
Tanıtım
Suda az çözünen ilaçların oral biyoyararlanımı, dozaj formlarının formülasyon geliştirmesinde araştırmacılar için en zorlu yönlerden biri olmaya devam etmektedir.
Yakınlarda, mevcut yeni ilaç moleküllerinin %70'i suda az çözünür ve oral biyoyararlanımı ve çözünürlüğü arttırmak için uygun bir aday gerektirir.
37°C'de 1-7 pH aralığında <10 mg/ml suda çözünürlüğe sahip ilaçlar biyoyararlanım sorunları gösterir.
Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemine (BCS) göre çözünürlüğü az ancak geçirgenliği yüksek ilaçlar BCS sınıf II kategorisine girer.
Bu zayıf sulu çözünür ilaç molekülleri, zayıf ve düzensiz biyoyararlanıma yol açan yavaş ilaç emilimi sergiler ve sonunda GI mukozal toksisiteye neden olur.
Düşük çözünürlük, zayıf çözünme hızı ve bozulmuş oral absorpsiyon BCS Sınıf II ilaçların başlıca sorunlarıdır ve bu nedenle bu tür aktiflerin çözünürlüğünün arttırılması farmasötik ve akademik araştırmacılar için büyük bir zorluktur.
Siklodekstrinler (CD'ler), bu zorluğun üstesinden gelmede farmasötik eksipiyanlardan birini temsil eder.
CD'ler, daha önce 1891'de Villiers tarafından keşfedilen doğal kökenli moleküllerdir.
CD'lerin uygulanmasına olan ilgi, daha sonra, yirminci yüzyılda Avusturyalı mikrobiyolog Franz Schardinger tarafından araştırıldı ve 1970'lerin sonlarından bu yana ilaç ve diğer alanlarda en önemli ilgi konusu haline geldi.
Patates nişastasının bakteriyel sindiriminden izole edilen ve daha sonraları ve şimdilerde α-CD ve β-CD olarak adlandırılan α-dekstrin ve β-dekstrin olarak adlandırılan iki kristalli bileşik tanımladı.
Zamanla, CD'ler, ilaç çözünürlüğünü ve stabilitesini artırmak, kokuları ve tatları maskelemek, ilaç emilimini arttırmak, ilaç salım profillerini kontrol etmek, lokal ve sistemik toksisiteyi azaltmak ve biyolojik bariyerler boyunca ilaç geçirgenliğini geliştirmek gibi çeşitli uygulamalar için kaliteli bir platform oluşturmuştur.
Formülasyonları içeren CD'ler, oral, oküler, nazal, dermal ve rektal gibi çeşitli dağıtım sistemleri aracılığıyla iletilmiştir.
Uygulama açısından, CD'ler toksik olmayan, düşük maliyetli, güvenli (güvenlik sağlığı otoriteleri tarafından tanınan) ve kolay erişilebilir gibi çeşitli avantajlar sunar. Yayınlanmış çeşitli raporlar, suda az çözünen ilaçların oral biyoyararlanımını artırmak için CD'lerin geniş uygulamasını göstermektedir.
CD'lerin Yapısı
CD'ler, çeşitli basiller (Bacillus macerans ve B circulans) tarafından üretilen sikloglikosil transferaz amilazlar tarafından nişasta parçalanmasından elde edilen siklik oligosakkaritlerdir. Kesin reaksiyon koşullarına bağlı olarak, her biri sırasıyla altı ila sekiz dekstroz birimi içeren a-, β- ve γ-CD olmak üzere üç ana CD tipi elde edilir.
CD'ler, glukopiranoz birimleri arasındaki bağlar seviyesinde serbest rotasyonu olmayan halka moleküllerdir, silindirik değil, toroidal veya koni şeklindedirler.
CD'ler, aktif molekülün dahil edildiği 0.79 nm derinliğinde oyuk konik boşluktan oluşur.
Birincil hidroksil grupları dar tarafta, ikincil gruplar ise daha geniş tarafta bulunur.
CD'lerin özellikleri, CD'lerin kenarında farklı fonksiyonel gruplar kullanılarak değiştirilebilir.
CD'nin hidroksil grubunun, hidroksipropil-, metil-, karboksialkil-, tiyo-, tosil-, amino-, maltosil-, glukosil- ve sülfobütil eter grupları gibi çeşitli ikame grupları ile kimyasal ve enzimatik reaksiyonlarla β-CD'ye ikame edilmesi çözünürlüğü artırabilir.
Polar olmayan çözünenlerin çözünürlüğü, CD'lerin iç boşluğunun polar olmayan doğası (lipofilik) nedeniyle oluşurken, CD'lerin dış kısmının polar yapısı (hidrofilik), CD'lerin ve ilacın sulu çözelti içinde çözünmesine yardımcı olur.
Bu özelliklerinden dolayı CD'ler son yıllarda çözünürleştirici bir aday olarak büyük ilgi görmüş ve çeşitli ilaçların biyofarmasötik eksikliklerinin üstesinden gelmiştir.
CD'ler, bazı polar, aprotik çözücülerde yaygın olarak çözünür, ancak çoğu organik çözücüde çözünmez.
CD'ler bazı organik çözücülerde suya göre daha yüksek çözünürlük sergilemelerine rağmen, konuk molekülün suya olan afinitesine kıyasla çözücüye olan afinitesinin artması nedeniyle inklüzyon kompleksleri susuz çözücülerde yer almaz.
Hidroklorik asit ve sülfürik asit gibi güçlü asitler CD'leri hidrolize edebilir.
Bu hidroliz hızı, asidin sıcaklığına ve konsantrasyonuna bağlıdır.
CD'ler bazlara karşı dayanıklıdır.
CD'lerdeki β siklodekstrin hidrofobik boşluk, düşük moleküler lipofilik ilaç molekülü ve polimerleri kısmen barındırabilir.
Hidrofilik ilaç-CD kompleksleri, merkezi boşluğa lipofilik ilaç veya lipofilik ilaç molekülünün dahil edilmesiyle oluşturulur.
β siklodekstrin lipofilik boşluk böylece lipofilik konuk molekülü sulu ortamdan korurken, CD'nin dış polar yüzeyi çözündürücü etki sağlar.
β siklodekstrin (β-CD), farmasötik ve gıda endüstrileri için büyük uygulama alanı olan bir bileşiktir ve genellikle nişastalı substratlar tarafından siklomaltodekstrin glukanotransferaz (CGTase) etkisi ile üretilir.
Bu çalışmanın amacı, ticari bir CGTase ile jackfruit tohumu (Artocarpus intergrifolia L.) kepeği (JSB) gibi alternatif bir nişasta kaynağı kullanarak β-CD üretmektir.
En yüksek β-CD üretkenliği (52.10 µM/hg), %17 (h/h) etanol ve 1.34 U/g likit içeren 100 mL sitrat tamponu (10 mM / pH 6.0) içindeki 10 g JSB'den elde edilmiştir. CGTase, 59 °C'de 4 saat.
Aynı koşullar, JSB (SJSB) ve zencefilden (SG) ve ayrıca patates nişastasından (SP) ekstrakte edilen nişastalara da uygulandı.
SJSB ve SG performansları SP'ye benzerdi ve JSB'ye göre yaklaşık 2,7 kat daha yüksek üretkenliklerle sonuçlandı.
Böylece hem JSB hem de SJSB'nin β-CD üretimi için umut verici substratlar olduğu sonucuna varmak mümkündür.
