CHLORHEXIDINE

La chlorhexidine est un agent antimicrobien cationique à large spectre appartenant à la famille des bis(biguanides).
Son mécanisme d'action repose sur la déstabilisation de la membrane externe des bactéries.
La chlorhexidine est efficace contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, bien qu'elle soit moins efficace contre certaines bactéries Gram-négatives.

CAS : 55-56-1
Formule de formule brute : C₂₂H₃₀Cl₂N₁₀
Masse molaire : 505,45
EINECS : 200-238-7

Synonymes :
1,1’-hexaméthylènebis(5-(p-chlorophényl)-biguanide) ; 1,6-bis(5-(p-chlorophényl)biguandino)hexane ; 1,6-bis(p-chlorophényldiguanido)hexane ; 1,6-di(4’-chlorophényldiguanido)hexane ; 2,4,11,13-tétraazatétradécanediimidamide ; N,N’’-bis(4-chlorophényl)-3,12-diim ; chlorhexidine ; fimeil ; hexadol

La chlorhexidine possède des mécanismes d’action à la fois bactéricides et bactériostatiques.
Ses effets antimicrobiens sont liés aux interactions entre le cation chlorhexidine et les molécules chargées négativement. Cellules bactériennes.
Après absorption par la paroi cellulaire de l'organisme, la chlorhexidine perturbe l'intégrité de la membrane cellulaire et provoque la fuite des composants intracellulaires.
Les solutions aqueuses de chlorhexidine sont plus stables dans la plage de pH 5-8.
Au-delà d'un pH de 8,0, la chlorhexidine base précipite et, en milieu plus acide, son activité diminue progressivement en raison de sa moindre stabilité.
La chlorhexidine est principalement utilisée comme antiseptique/désinfectant topique pour la cicatrisation des plaies, au niveau des sites de cathétérisme, dans diverses applications dentaires et pour la préparation des solutions chirurgicales.

La chlorhexidine a été le premier agent antimicrobien dont l'efficacité a été démontrée pour inhiber la formation de la plaque dentaire et le développement de la gingivite chronique.
La chlorhexidine est un antiseptique cationique de la famille des chlorophénylbisbiguanides.
Les bisbiguanides sont les principaux agents antiplaque de deuxième génération, présentant une substantivité considérable et des propriétés antibactériennes à large spectre.
En médecine dentaire, la chlorhexidine a initialement été utilisée pour La désinfection de la cavité buccale est essentielle avant les interventions chirurgicales buccales et en endodontie.
L'inhibition de la plaque dentaire par la chlorhexidine a été étudiée pour la première fois en 1969 (Schroeder), mais la première étude clinique contrôlée a été réalisée par Loe et Schiott.
Cette étude a démontré que des rinçages de 60 secondes, deux fois par jour, avec 10 ml d'une solution de gluconate de chlorhexidine à 0,2 % (dose de 20 mg), en l'absence de brossage dentaire classique, inhibaient la réapparition de la plaque et le développement de la gingivite.

La chlorhexidine est l'un des agents antiplaque les plus étudiés et utilisés.
L'avantage de la chlorhexidine par rapport aux autres agents cationiques réside dans sa forte affinité pour de nombreux sites de la cavité buccale et sa libération lente sur 7 à 12 heures après le rinçage, assurant ainsi une persistance importante et un effet antimicrobien prolongé, limitant la prolifération bactérienne.
La chlorhexidine se lie fortement aux glycoprotéines et phosphoprotéines anioniques présentes sur la muqueuse buccale et les dents. La pellicule, en plus de sa propriété de se lier aux surfaces des membranes cellulaires bactériennes, affecte l'adhérence des cellules.
La chlorhexidine est considérée comme l'agent chimiothérapeutique le plus puissant actuellement disponible.
Il s'agit d'un composé bisbiguanide dont la structure est constituée de deux unités (p-chlorophényl)guanide liées par un pont hexaméthylène.

L'effet du complexe d'inclusion chlorhexidine:hydroxypropyl-β-cyclodextrine sur des échantillons de dentine bovine cultivés in vitro a été étudié.
La chlorhexidine est un désinfectant et un antiseptique utilisé pour la désinfection cutanée avant une intervention chirurgicale et pour la désinfection des instruments chirurgicaux.
Elle est également utilisée pour nettoyer les plaies, prévenir la plaque dentaire, traiter les mycoses buccales et prévenir l'obstruction des sondes urinaires.
La chlorhexidine est utilisée sous forme liquide ou en poudre.
Elle est couramment utilisée sous forme de sel, gluconate ou acétate.
Les effets secondaires peuvent inclure une irritation cutanée, une coloration des dents et des réactions allergiques. En cas de décoloration, le risque semble identique à celui de la povidone iodée.
Le bain de bouche à la chlorhexidine est également connu pour avoir un arrière-goût métallique amer. Le rinçage à l'eau est déconseillé car il accentue cette amertume.
La chlorhexidine peut provoquer des irritations oculaires en cas de contact direct.

Son utilisation pendant la grossesse semble sans danger.
La chlorhexidine peut être diluée dans de l'alcool, de l'eau ou une solution tensioactive.
La chlorhexidine est efficace contre un large éventail de micro-organismes, mais n'inactive pas les spores.
La chlorhexidine est utilisée en médecine depuis les années 1950 et est disponible sans ordonnance aux États-Unis.
La chlorhexidine figure sur la Liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la Santé.
En 2023, elle était le 270e médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus de 900 000 ordonnances.

Propriétés chimiques de la chlorhexidine
Point de fusion : 134-136 °C (littérature)
Point d'ébullition : 641,45 °C (estimation approximative)
Densité : 1,1555 (estimation approximative)
Indice de réfraction : 1,6300 (estimation)
Température de stockage : 2-8 °C
Solubilité dans l'eau : 0,08 % à 20 °C
Aspect : Solide
pKa : 10,78 (incertain)
Couleur : Blanc à blanc cassé
Solubilité dans l'eau : 0,08 g/100 mL (20 °C)
Merck : 132108
BRN : 2826432
Stabilité : Stable. Incompatible avec les agents oxydants puissants. Clé InChI : GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N
LogP : 0,080
Référence CAS : 55-56-1
Système d'enregistrement des substances de l'EPA : Chlorhexidine (55-56-1)
La chlorhexidine, 1,6-bis(4-chlorophénylbiguanido)hexane, C₂₂H₃₀Cl₂N₁₀, masse molaire 505,45 g/mol, point de fusion 134 °C, est un antiseptique largement utilisé (→Désinfectants).

La chlorhexidine peut être préparée, par exemple, à partir de 1,6-hexaméthylènebis(dicyandiamide) et de chlorhydrate de 4-chloroaniline. La chlorhexidine est principalement utilisée sous forme de sels (par exemple, le dichlorhydrate, le diacétate et le digluconate) dans les désinfectants (pour la désinfection de la peau et des mains), les cosmétiques (comme additif dans les crèmes, les dentifrices, les déodorants et les antitranspirants) et les produits pharmaceutiques (comme conservateur dans les collyres, comme principe actif dans les pansements et les bains de bouche antiseptiques).

Utilisations
La chlorhexidine est un antibactérien utilisé dans de nombreuses applications.
La chlorhexidine est un polybiguanide cationique (bisbiguanide) principalement utilisé sous forme de sels : dichlorhydrate, diacétate et digluconate.
La chlorhexidine figure sur la Liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la Santé, qui recense les médicaments les plus importants nécessaires à un système de santé de base.
La chlorhexidine est utilisée comme agent germicide dans les solutions de trempage des trayons. Également utilisé pour le traitement du nombril, le lavage des mamelles et des yeux, le lavage chirurgical et la stérilisation.

La chlorhexidine est principalement utilisée comme antiseptique/désinfectant topique pour la cicatrisation des plaies, au niveau des sites de cathétérisme, dans diverses applications dentaires et pour le lavage chirurgical des mains.
Chez l'humain, la chlorhexidine est utilisée comme agent antibactérien pour contrôler la gingivite et la plaque dentaire en dentisterie préventive.
Hydrogénolyse des liaisons benzyl-azote.

Bactériostatique ; Détergent.
La chlorhexidine est utilisée dans les désinfectants (désinfection de la peau et des mains), les cosmétiques (additif dans les crèmes, les dentifrices, les déodorants et les antitranspirants) et les produits pharmaceutiques (conservateur dans les collyres, substance active dans les pansements et les bains de bouche antiseptiques).
En endodontie, la chlorhexidine est utilisée pour l'irrigation canalaire et comme pansement intracanalaire.

Antiseptique
La chlorhexidine est active contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, les anaérobes facultatifs, les aérobies et les levures.
Elle est particulièrement efficace contre les bactéries Gram-positives (à des concentrations ≥ 1 μg/L).
Des concentrations nettement plus élevées (de 10 à plus de 73 μg/mL) sont nécessaires contre les bactéries Gram-négatives et les champignons.
La chlorhexidine est inefficace contre les poliovirus et les adénovirus.
Son efficacité contre les virus de l'herpès n'est pas encore formellement établie.
De solides preuves indiquent que la chlorhexidine est plus efficace que la povidone iodée pour la chirurgie propre.
Il est démontré que la chlorhexidine est un antiseptique efficace pour la chirurgie des membres supérieurs.

Des méta-données couvrant plusieurs décennies montrent que l'efficacité de la chlorhexidine (contre les micro-organismes responsables d'infections du site opératoire) est restée inchangée, dissipant ainsi les inquiétudes concernant l'émergence de résistances.
La chlorhexidine est utilisée pour traiter la gingivite.
Elle contribue à réduire l'inflammation (rougeur) et le gonflement des gencives, ainsi que les saignements.
La gingivite est causée par les bactéries qui se développent dans la plaque dentaire, ce dépôt qui se forme sur les dents entre les brossages.
La chlorhexidine est un antiseptique, désinfectant et conservateur important en médecine, en dentisterie et en pharmacie.

Elle est bactéricide et fongicide, mais n'agit pas sur les spores bactériennes ni sur les mycobactéries, bien qu'elle inhibe leur croissance.
La chlorhexidine a une faible activité antivirale, mais à fortes concentrations, elle est efficace pour détruire les kystes d'Acanthamoeba spp., des organismes potentiellement importants pour les porteurs de lentilles de contact.
Propriétés : La chlorhexidine est un bisbiguanide disponible sous forme d'acétate (diacétate), de chlorhydrate et de gluconate.
Ces composés sont stables en solution et peuvent être autoclavés, malgré la libération de faibles quantités de chloroaniline.
En tant qu'agent cationique, la chlorhexidine est incompatible avec les tensioactifs anioniques et son activité antimicrobienne est réduite en présence d'agents tensioactifs non ioniques.
Son activité est également réduite, voire abolie, par les phospholipides (un facteur important de neutralisation de l'activité de la chlorhexidine lors des tests de biocide) et par la matière organique, notamment le sérum.
Certains de ces aspects ont été bien documentés dans l'article exhaustif récent de Nicoletti et al.

Ces auteurs soulignent également que l'efficacité de la chlorhexidine est influencée par les composants de sa formulation et par la composition du milieu de culture dans lequel les concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont déterminées.
La chlorhexidine, antiseptique buccal de référence, a été utilisée pour optimiser de nouveaux enrobages à libération prolongée de chlorhexidine à base d'acides gras pour les sutures chirurgicales.
La chlorhexidine, agent antibactérien, a servi à la préparation de nanoparticules de phosphate de calcium fonctionnalisées à la chlorhexidine, utiles pour l'hygiène buccale et les soins dentaires.
La chlorhexidine est utilisée comme antiseptique topique dans les cosmétiques liquides.
Fortement alcaline, la chlorhexidine peut provoquer des irritations.

Applications pharmaceutiques
Les sels de chlorhexidine sont largement utilisés dans les formulations pharmaceutiques en Europe et au Japon pour leurs propriétés antimicrobiennes.
Bien qu'ils soient principalement utilisés comme désinfectants, les sels de chlorhexidine servent également de conservateurs antimicrobiens.

En tant qu'excipients, les sels de chlorhexidine sont principalement utilisés pour la conservation des collyres à une concentration de 0,01 % p/v ; on utilise généralement l'acétate ou le gluconate à cet effet. Des solutions contenant 0,002 à 0,006 % p/v de gluconate de chlorhexidine ont également été utilisées pour la désinfection des lentilles de contact hydrophiles.
Pour la désinfection cutanée, la chlorhexidine a été formulée sous forme de solution à 0,5 % p/v dans de l'éthanol à 70 % v/v et, associée à des détergents, sous forme de solution chirurgicale à 4 % p/v.
Les sels de chlorhexidine peuvent également être utilisés dans des crèmes antiseptiques topiques, des bains de bouche, des gels dentaires et en urologie pour la stérilisation des cathéters et l'irrigation vésicale.
Les sels de chlorhexidine ont également été utilisés comme constituants de pansements médicamenteux, de poudres, de sprays et de crèmes.

Utilisation clinique
La chlorhexidine est un antiseptique et désinfectant topique de la famille des biguanides, doté d'un large spectre d'activité antimicrobienne. La chlorhexidine est de plus en plus utilisée comme agent aseptique, mais aussi comme ingrédient biocide dans les shampoings, les après-shampoings, les colorations capillaires, les crèmes solaires, les dentifrices, les bains de bouche (Corsodyl), les lingettes humides (y compris pour bébés), les crèmes pour les yeux, les crèmes antirides, les crèmes hydratantes, les solutions pour lentilles de contact et les gels pour instillation de cathéters urinaires.
Des cas d'urticaire, survenant après application sur peau ou muqueuses intactes et parfois accompagnés de dyspnée, d'œdème de Quincke, de syncope ou d'anaphylaxie, ont été décrits par voie muqueuse à des concentrations beaucoup plus faibles qu'ailleurs, généralement aussi faibles que 0,05 %.

Méthodes de production
La chlorhexidine peut être préparée soit par condensation du polyméthylène bisdicyandiamide avec le chlorhydrate de 4-chloroaniline, soit par condensation de la 4-chlorophényl dicyandiamine avec le dichlorhydrate d'hexaméthylènediamine.
La chlorhexidine peut également être synthétisée à partir de biguanides.

Procédé de fabrication
25 parties d'hexaméthylène bis-dicyandiamide, 35 parties de chlorhydrate de p-chloroaniline et 250 parties de β-éthoxyéthanol sont agitées ensemble à
130 °C à 140 °C pendant 2 heures sous reflux.
Le mélange est ensuite refroidi et filtré. Le solide est lavé à l'eau et cristallisé dans une solution aqueuse d'acide acétique à 50 %. On obtient ainsi le dichlorhydrate de 1,6-di(N1,N1'-p-chlorophényldiguanido-N5,N5')hexane sous forme de plaquettes incolores de point de fusion 258 °C à 260 °C.
Voici une autre voie de synthèse : 19,4 parties de p-chlorophényldicyandiamide, 9,4 parties de dichlorhydrate d'hexaméthylène diamine et 100 parties de nitrobenzène sont agitées ensemble et chauffées à 150 °C à 160 °C pendant 6 heures. Le mélange est refroidi, dilué avec 200 parties de benzène et filtré.
Le résidu solide est lavé au benzène et cristallisé dans une solution d'acide acétique à 50 %.
On obtient ainsi le dichlorhydrate de 1,6-di(N1,N1'-p-chlorophényldiguanido N5,N5')hexane.

Effets indésirables
Les effets indésirables peuvent inclure une irritation cutanée, une coloration des dents et des réactions allergiques. Toutefois, mis à part la coloration, le risque semble similaire à celui de la povidone iodée.

La chlorhexidine est ototoxique (toxique pour l'oreille interne).
En cas d'introduction dans le conduit auditif (oreille moyenne) avec un tympan perforé, elle peut entraîner une surdité.
La chlorhexidine ne répond pas aux spécifications européennes relatives aux désinfectants pour les mains.
Dans les conditions de test de la norme européenne EN 1499, aucune différence significative d'efficacité n'a été observée entre une solution à 4 % de digluconate de chlorhexidine et le savon.