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L'hydroxychloroquine est un antipaludique de synthèse qui peut également inhiber la signalisation des récepteurs Toll-like 7/9 (TLR7/9).
L'hydroxychloroquine inhibe efficacement l'infection par le SARS-CoV-2 in vitro. L'hydroxychloroquine, un analogue de la chloroquine, a été développée en 1946.
CAS : 118-42-3
Formule de formule brute : C18H26ClN3O
Masse molaire : 335,88
EINECS : 2042498
Synonymes :
2-((4-((7-chloro-4-quinolyl)amino)pentyl)éthylamino)éthanol ; 7-chloro-4-(4-(n-éthyl-n-β-hydroxyéthylamino)-1-méthylbutylamino)quinoléine ; 7-chloro-4-(5-(n-éthyl-n-2-hydroxyéthylamino)-2-pentyl)aminoquinoléine ; hydroxychloroquine ; plaquenil ; win1258 ; éthanol 2-[[4-[(7-chloro-4-quinolinyl)amino]pentyl]éthylamino]-
L'hydroxychloroquine et la chloroquine sont approuvées par la FDA pour le traitement et la prévention du paludisme.
L'hydroxychloroquine est également approuvée par la FDA pour le traitement de maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux discoïde chronique, le lupus érythémateux systémique de l'adulte et la polyarthrite rhumatoïde.
L'hydroxychloroquine est souvent administrée en association avec d'autres médicaments, comme le méthotrexate.
Il s'agit d'une aminoquinoléine, dérivée de la chloroquine, dont l'un des groupes N-éthyle est hydroxylé en position 2.
Antipaludique aux propriétés similaires à celles de la chloroquine, agissant contre les formes érythrocytaires du parasite du paludisme, il est principalement utilisé sous forme de sulfate pour le traitement du lupus érythémateux, de la polyarthrite rhumatoïde et des éruptions cutanées photosensibles. L'hydroxychloroquine, comme la chloroquine, est un dérivé de la 4-aminoquinoléine utilisé pour le traitement préventif et curatif du paludisme.
L'hydroxychloroquine a également été utilisée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux discoïde et systémique.
L'efficacité supérieure de l'hydroxychloroquine par rapport à la chloroquine n'a pas été démontrée.
Les effets indésirables associés à son utilisation sont similaires à ceux décrits pour la chloroquine.
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteints de psoriasis ou de porphyrie, car l'hydroxychloroquine peut aggraver ces affections.
L'hydroxychloroquine, commercialisée notamment sous le nom de Plaquenil, est un médicament utilisé pour prévenir et traiter le paludisme dans les régions où la maladie reste sensible à la chloroquine.
Elle est également utilisée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du lupus et de la porphyrie cutanée tardive.
L'hydroxychloroquine est administrée par voie orale, souvent sous forme de sulfate d'hydroxychloroquine. Les effets secondaires courants peuvent inclure des vomissements, des maux de tête, une vision trouble et une faiblesse musculaire.
Les effets secondaires graves peuvent inclure des réactions allergiques, une rétinopathie et un rythme cardiaque irrégulier.
Bien que tout risque ne puisse être exclu, l'hydroxychloroquine reste un traitement indiqué pour les maladies rhumatismales pendant la grossesse.
L'hydroxychloroquine appartient à la famille des antipaludéens et des 4-aminoquinoléines.
L'hydroxychloroquine a été approuvée pour un usage médical aux États-Unis en 1955.
L'hydroxychloroquine figure sur la Liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la Santé.
En 2023, l'hydroxychloroquine était le 131e médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus de 4 millions d'ordonnances.
L'hydroxychloroquine a fait l'objet d'études pour sa capacité à prévenir et à traiter la COVID-19, mais les essais cliniques ont conclu à son inefficacité à cette fin et ont mis en évidence un risque potentiel d'effets secondaires graves. Parmi les études ayant conclu à des effets secondaires nocifs de l'hydroxychloroquine, une publication du Lancet a été rétractée en raison d'erreurs dans les données.
L'utilisation hypothétique de l'hydroxychloroquine contre la COVID-19 menace sa disponibilité pour les personnes présentant des indications établies.
L'hydroxychloroquine est un antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM).
L'hydroxychloroquine régule l'activité du système immunitaire, qui peut être hyperactif dans certaines pathologies.
L'hydroxychloroquine peut modifier l'évolution de la maladie sous-jacente, plutôt que de simplement traiter les symptômes.
L'hydroxychloroquine est un médicament utilisé pour traiter les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde et le lupus.
L'hydroxychloroquine ralentit l'activité excessive du système immunitaire.
L'hydroxychloroquine peut également prévenir et traiter le paludisme en détruisant le parasite responsable de la maladie.
L'hydroxychloroquine est un composé de synthèse principalement utilisé comme antipaludéen et immunomodulateur.
L'hydroxychloroquine appartient à la classe des 4-aminoquinoléines et se caractérise par sa capacité à inhiber la croissance de certains parasites, notamment les espèces du genre Plasmodium, responsables du paludisme.
La structure chimique de l'hydroxychloroquine comprend un groupe hydroxyle, ce qui améliore sa solubilité et sa biodisponibilité par rapport à la chloroquine, son prédécesseur.
L'hydroxychloroquine est également utilisée dans le traitement des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux en raison de ses propriétés immunosuppressives.
L'hydroxychloroquine agit en interférant avec la communication entre les cellules immunitaires et en modulant les réponses inflammatoires.
L'hydroxychloroquine est généralement bien tolérée, mais elle peut entraîner des effets indésirables, notamment des troubles gastro-intestinaux et une potentielle toxicité rétinienne en cas d'utilisation prolongée. Le mécanisme d'action de l'hydroxychloroquine repose sur la modification du pH lysosomal, ce qui influence le traitement et la présentation des antigènes.
L'hydroxychloroquine a suscité un intérêt croissant ces dernières années pour son rôle potentiel dans le traitement des infections virales, bien que son efficacité dans ce contexte reste à l'étude.
Historique
La chloroquine a été découverte par Hans Andersag et ses collaborateurs dans les laboratoires Bayer en 1934.
L'hydroxychloroquine est un analogue synthétique de la quinine, présentant le même mécanisme d'action.
Elle a été introduite en pratique clinique en 1947 pour le traitement prophylactique du paludisme.
Par la suite, les chercheurs ont tenté de découvrir des analogues structuraux aux propriétés supérieures, dont l'hydroxychloroquine.
Propriétés chimiques de l'hydroxychloroquine
Point de fusion : 89-91 °C
Point d'ébullition : 516,7 ± 50,0 °C (prévu)
Densité : 1,1438 (estimation approximative)
Indice de réfraction : 1,5790 (estimation)
Température de conservation : Conserver à l'abri de la lumière, dans un endroit sec et hermétique, à température ambiante
Solubilité : Chloroforme (légèrement), DMSO (légèrement), Méthanol (légèrement)
Aspect : Solide
pKa : 14,76 ± 0,10 (prévu)
Couleur : Blanc à blanc cassé
Classe BCS : 2
InChI : InChI=1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7-16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21)
Clé InChI : XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N
Référence chimique NIST : Hydroxychloroquine (118-42-3)
Système d’enregistrement des substances de l’EPA : Hydroxychloroquine (118-42-3)
Utilisations
L’hydroxychloroquine est utilisée pour traiter les maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux systémique et la polyarthrite rhumatoïde, ainsi que le paludisme.
L'hydroxychloroquine est un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie (DMARD).
L'hydroxychloroquine régule l'activité du système immunitaire, qui peut être hyperactif dans certaines pathologies.
L'hydroxychloroquine peut modifier le processus pathologique sous-jacent, plutôt que de simplement traiter les symptômes.
L'hydroxychloroquine est utilisée pour traiter :
la polyarthrite rhumatoïde
le lupus érythémateux discoïde et systémique (LES)
l'arthrite juvénile idiopathique (AJI).
À long terme, l'hydroxychloroquine peut réduire la douleur, l'inflammation et la raideur articulaire.
Si vous souffrez de lupus, elle peut également améliorer l'éruption cutanée.
Il faut parfois jusqu'à 12 semaines de traitement par hydroxychloroquine avant d'en constater les bienfaits.
Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde :
L'hydroxychloroquine ne présente pas les toxicités myélosuppressives, hépatiques et rénales observées avec certains autres DMARD, ce qui simplifie la surveillance. L'effet de l'hydroxychloroquine peut se manifester jusqu'à 6 semaines après le début du traitement, mais l'échec thérapeutique ne doit être constaté qu'après 6 mois de traitement sans amélioration.
Les toxicités à court terme incluent des effets indésirables gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée), oculaires (troubles de l'accommodation, dépôts cornéens bénins, vision floue, scotomes, cécité nocturne, prérétinopathie), dermatologiques (éruption cutanée, alopécie, pigmentation cutanée) et neurologiques (céphalées, vertiges, insomnie).
Des examens ophtalmologiques réguliers sont nécessaires pour le dépistage précoce d'une toxicité rétinienne réversible.
Utilisation clinique
L'hydroxychloroquine est approuvée pour le traitement du lupus érythémateux systémique et cutané.
La chloroquine et la quinacrine (Atabrine) sont également efficaces dans cette maladie de peau.
La chloroquine à faible dose est utilisée pour le traitement de la porphyrie cutanée tardive chez les patients pour lesquels la phlébotomie a échoué ou est contre-indiquée.
Parmi les autres affections cutanées pour lesquelles ces médicaments sont utiles (après l'utilisation de crèmes solaires et l'évitement de l'exposition au soleil), on peut citer la lucite polymorphe et l'urticaire solaire.
L'hydroxychloroquine traite les affections rhumatismales telles que le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde et la porphyrie cutanée tardive, ainsi que certaines infections comme la fièvre Q et certains types de paludisme.
L'hydroxychloroquine est considérée comme le traitement de première intention du lupus érythémateux systémique.
Certains types de paludisme, les souches résistantes et les cas complexes nécessitent un traitement différent ou associé. L'hydroxychloroquine bloque les effets de certaines substances chimiques libérées lors de maladies auto-immunes et est utilisée pour traiter les affections inflammatoires.
L'hydroxychloroquine est largement utilisée pour traiter le syndrome de Sjögren primaire, mais son efficacité semble limitée.
L'hydroxychloroquine est largement utilisée dans le traitement de l'arthrite post-Lyme.
L'hydroxychloroquine pourrait avoir une activité anti-spirochètes et une activité anti-inflammatoire, similaires à celles utilisées dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Procédé de fabrication :
Un mélange de 323 g de 1-chloro-4-pentanone, 480 g de N-éthyl-N-2-hydroxyéthylamine et 400 g de chlorure de sodium (pour faciliter la filtration ultérieure) dans 1,3 litre de xylène a été chauffé sous agitation au bain-marie pendant deux heures, puis porté à reflux pendant trois heures.
Après une nuit de repos, le mélange a été filtré et le gâteau de filtration lavé au xylène. Le filtrat a été distillé par fractionnement, donnant 207,3 grammes d'une fraction distillant entre 89 et 90 °C à 0,35 mm ; nD25 = 1,4600.
Cette fraction, la 1-(N-éthyl-N-2-hydroxyéthylamino)-4-pentanone, a été utilisée pour l'étape suivante de la synthèse.
Un échantillon de cette fraction a été purifié par distillation sur colonne, donnant un échantillon de 1-(N-éthyl-N-2-hydroxyéthylamino)-4-pentanone de pureté analytique, bouillant entre 85 et 87 °C à 0,4 mm. La 1-(N-éthyl-N-2-hydroxyéthylamino)-4-pentanone (284,2 g) a été dissoute dans 300 g de méthanol ammoniacal à 28 % et réduite par catalyse avec du nickel de Raney (sous une pression initiale de 1 000 livres) à température ambiante.
Après 24 heures, le catalyseur a été filtré et le produit distillé sous vide sur une colonne, donnant 254 g d'une fraction distillant entre 88,5 et 96 °C à 0,3 mmHg et composée principalement de 5-(N-éthyl-N-2-hydroxyéthylamino)-2-pentylamine.
Un échantillon de cette fraction a été distillé à 93 °C à 0,6 mmHg.
Un mélange de 90 g de 4,7-dichloroquinoléine, 90 g de phénol, 1 g d'iodure de potassium et 132 g de 5-(N-éthyl-N-2-hydroxyéthylamino)-2-pentylamine (préparée précédemment) a été chauffé sous agitation pendant 13 heures à une température comprise entre 125 et 130 °C.
On a ajouté 1,9 litre de méthanol, puis le mélange a été filtré sur charbon actif.
Le filtrat a été traité avec 270 ml d'une solution de 100 g d'acide phosphorique dans 300 ml de méthanol.
Les parois du ballon contenant le filtrat ont été grattées à l'aide d'une baguette de verre, et le mélange a été laissé au repos pendant deux jours. Le solide a été filtré, lavé au méthanol et séché, donnant 101 grammes de 7-chloro-4-[5-(N-éthyl-N-2-hydroxyéthylamino)-2-pentyl]aminoquinoléine diphosphate brut, de point de fusion 155-156 °C.
Du diphosphate de quinoléine supplémentaire a été obtenu sous forme d'une masse gommeuse à partir du filtrat, après concentration de ce dernier à environ la moitié de son volume et addition d'acétone.
Le diphosphate gommeux brut a été dissous dans l'eau, basifié avec de l'hydroxyde d'ammonium, et la quinoléine basique libérée a été extraite au chloroforme.
Après élimination du chloroforme par distillation, le résidu a été dissous dans l'éther et la cristallisation a été induite par frottement des parois du ballon avec une tige de verre.
Environ 30 grammes de quinoléine basique brute, fondant entre 77 et 82 °C, ont été isolés. La recristallisation de ce composé dans le dichlorure d'éthylène ou l'acétate d'éthyle a permis d'obtenir la 7-chloro-4-[5-(N-éthyl-N-2-hydroxyéthylamino)-2-pentyl]aminoquinoléine purifiée, de point de fusion 89 à 91 °C.
La base peut ensuite être dissoute dans l'éthanol et précipitée sous forme de sulfate par réaction avec une quantité équimolaire d'acide sulfurique.
