HİDROKSİKLOROKİN

Hidroksiklorokin, Toll benzeri reseptör 7/9 (TLR7/9) sinyallemesini de engelleyebilen sentetik bir sıtma ilacıdır.
Hidroksiklorokin, in vitro ortamda SARS-CoV-2 enfeksiyonunu etkili bir şekilde engeller.
Klorokinin bir analoğu olan hidroksiklorokin, 1946 yılında geliştirilmiştir.

CAS: 118-42-3
MF: C18H26ClN3O
MW: 335.88
EINECS: 2042498

Eş anlamlılar
2-((4-((7-kloro-4-kinolil)amino)pentil)etilamino)-etano;2-((4-((7-kloro-4-kinolil)amino)pentil)etilamino)etanol;7-kloro-4-(4-(n-etil-n-beta-hidroksietilamino)-1-metilbutilamino)kinolin;7-kloro-4-(5-(n-etil-n-2-hidroksietilamino)-2-pentil)aminoquinolin;hidroksiklorokin;plaquenil;win1258;Etanol, 2-[[4-[(7-kloro-4-kinolinil)amino]pentil]etilamino]-

Hidroksiklorokin ve klorokin, sıtmayı tedavi etmek veya önlemek için FDA onaylı ilaçlardır.
Hidroksiklorokin ayrıca kronik diskoid lupus eritematozus, yetişkinlerde sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit gibi otoimmün rahatsızlıkların tedavisinde de FDA onaylıdır.
Hidroksiklorokin genellikle metotreksat gibi diğer ilaçlarla birlikte alınır.
N-etil gruplarından birinin 2. pozisyonda hidroksillendiği bir aminoquinolindir.
Sıtma parazitlerinin eritrositik formlarına karşı etkili olan ve klorokine benzer özelliklere sahip bir antimalaryal ilaçtır; esas olarak sülfat tuzu olarak lupus eritematozus, romatoid artrit ve ışığa duyarlı deri döküntülerinin tedavisinde kullanılır.

Hidroksiklorokin, klorokin gibi, sıtmanın baskılayıcı ve akut tedavisinde kullanılan bir 4-aminoquinolin türevidir.
Hidroksiklorokin ayrıca romatoid artrit ve diskoid ve sistemik lupus eritematozus tedavisinde de kullanılmıştır.
Hidroksiklorokinin klorokinden daha etkili olduğu kanıtlanmamıştır.
Kullanımıyla ilişkili yan etkiler, klorokin için tanımlananlara benzerdir.
Hidroksiklorokin bu durumları kötüleştirebileceğinden, ilaç sedef hastalığı veya porfiri hastalarında kullanılmamalıdır.
Diğerlerinin yanı sıra Plaquenil markası altında satılan hidroksiklorokin, sıtmanın klorokine duyarlı olduğu bölgelerde sıtmayı önlemek ve tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır.

Diğer kullanımları arasında romatoid artrit, lupus ve porfiri kutanöz tarda tedavisi yer almaktadır.
Hidroksiklorokin ağızdan, genellikle hidroksiklorokin sülfat formunda alınır.
Yaygın yan etkiler arasında kusma, baş ağrısı, bulanık görme ve kas güçsüzlüğü yer alabilir.
Ciddi yan etkiler arasında alerjik reaksiyonlar, retinopati ve düzensiz kalp ritmi yer alabilir.
Tüm riskler dışlanamasa da, gebelik sırasında romatizmal hastalıklar için bir tedavi yöntemi olarak kalmaktadır.
Hidroksiklorokin, antimalaryal ve 4-aminoquinolin ilaç ailelerindendir.
Hidroksiklorokin, 1955 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.
Hidroksiklorokin, Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır.
2023 yılında, Hidroksiklorokin, Amerika Birleşik Devletleri'nde 4 milyondan fazla reçete ile en sık reçete edilen 131. ilaç olmuştur.

Hidroksiklorokin, koronavirüs hastalığı 2019'u (COVID-19) önleme ve tedavi etme yeteneği açısından incelenmiştir, ancak klinik çalışmalar bu amaç için etkisiz olduğunu ve tehlikeli yan etkiler riski taşıdığını göstermiştir.
Hidroksiklorokin alımının zararlı yan etkilere neden olduğunu öne süren çalışmalar arasında, The Lancet'te yayınlanan bir makale veri hataları nedeniyle geri çekildi.
Hidroksiklorokinin COVID-19 için spekülatif kullanımı, bilinen endikasyonları olan kişiler için erişilebilirliğini tehdit etmektedir.
Hidroksiklorokin, hastalık modifiye edici bir anti-romatizmal ilaçtır (DMARD).
Hidroksiklorokin, bazı durumlarda aşırı aktif olabilen bağışıklık sisteminin aktivitesini düzenler.
Hidroksiklorokin, sadece semptomları tedavi etmek yerine, altta yatan hastalık sürecini değiştirebilir.
Hidroksiklorokin, romatoid artrit ve lupus gibi otoimmün hastalıkları tedavi eden bir ilaçtır.
Hidroksiklorokin, aşırı aktif bağışıklık sisteminizi yavaşlatır.
Hidroksiklorokin ayrıca, sıtmaya neden olan paraziti öldürerek sıtmayı önleyebilir ve tedavi edebilir.

Hidroksiklorokin, öncelikle sıtma önleyici ve immünomodülatör bir ajan olarak kullanılan sentetik bir bileşiktir.
Hidroksiklorokin, 4-aminoquinolinler olarak bilinen ilaç sınıfına aittir ve özellikle sıtmaya neden olan Plasmodium türleri olmak üzere bazı parazitlerin büyümesini engelleme yeteneğiyle karakterize edilir.
Hidroksiklorokinin kimyasal yapısı, selefi klorokine kıyasla çözünürlüğünü ve biyoyararlanımını artıran bir hidroksil grubu içerir.
Hidroksiklorokin, immünosupresif özellikleri nedeniyle romatoid artrit ve lupus eritematozus gibi otoimmün hastalıkların tedavisinde de kullanılır.
Hidroksiklorokin, bağışıklık hücrelerinin iletişimine müdahale ederek ve inflamatuar yanıtları modüle ederek işlev görür.
Hidroksiklorokin genellikle iyi tolere edilir, ancak uzun süreli kullanımda gastrointestinal rahatsızlıklar ve potansiyel retinal toksisite dahil olmak üzere yan etkileri olabilir.
Hidroksiklorokin'in etki mekanizması, antijen işlenmesini ve sunumunu etkileyen lizozomal pH'ın değiştirilmesini içerir.
Hidroksiklorokin, son yıllarda viral enfeksiyonların tedavisindeki potansiyel rolü nedeniyle dikkat çekmiştir, ancak bu bağlamdaki etkinliği hala araştırma aşamasındadır.

Tarihçe
Klorokin, 1934 yılında Bayer laboratuvarlarında Hans Andersag ve çalışma arkadaşları tarafından keşfedilmiştir.
Hidroksiklorokin, kinin ile aynı etki mekanizmasına sahip sentetik bir analogdur.
Bu, 1947 yılında sıtmanın profilaktik tedavisi için klinik uygulamaya girmiştir.
Araştırmacılar daha sonra üstün özelliklere sahip yapısal analoglar keşfetmeye çalışmış ve bunlardan biri de hidroksiklorokin olmuştur.

Hidroksiklorokin Kimyasal Özellikleri
Erime noktası: 89-91°C
Kaynama noktası: 516,7±50,0 °C (Tahmini)
Yoğunluk: 1,1438 (yaklaşık tahmin)
Kırılma indisi: 1,5790 (tahmini)
Saklama sıcaklığı: Karanlık yerde, kuru ve kapalı olarak, oda sıcaklığında saklayın.
Çözünürlük: Kloroform (Az), DMSO (Az), Metanol (Az)
Form: Katı
pKa: 14,76±0,10 (Tahmini)
Renk: Beyazdan Kirli Beyaza
BCS Sınıfı: 2
InChI: InChI=1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7-16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21)
InChIKey: XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N
NIST Kimya Referansı: Hidroksiklorokin (118-42-3)
EPA Madde Kayıt Sistemi: Hidroksiklorokin (118-42-3)

Kullanım Alanları
Hidroksiklorokin, sıtmanın yanı sıra sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılır.
Hidroksiklorokin, hastalık modifiye edici bir antiromatizmal ilaçtır (DMARD).
Hidroksiklorokin, bazı durumlarda aşırı aktif olabilen bağışıklık sisteminin aktivitesini düzenler.
Hidroksiklorokin, sadece semptomları tedavi etmek yerine, altta yatan hastalık sürecini değiştirebilir.
Hidroksiklorokin şu hastalıkların tedavisinde kullanılır:
romatoid artrit
diskoid ve sistemik lupus eritematozus (SLE)
juvenil idiyopatik artrit (JIA).
Uzun vadede hidroksiklorokin ağrıyı, şişmeyi ve eklem sertliğini azaltabilir.
Lupusunuz varsa, döküntüyü de iyileştirebilir.
Hidroksiklorokinin faydalarını fark etmeniz 12 haftaya kadar sürebilir.

Romatizmal Artritte:
Hidroksiklorokin, diğer bazı DMARD'larda görülen miyelosupresif, hepatik ve renal toksisitelere sahip değildir, bu da izlemeyi kolaylaştırır.
Hidroksiklorokin'in etki başlangıcı 6 haftaya kadar gecikebilir, ancak ilaç, 6 aylık tedaviden sonra yanıt alınamaması durumunda tedavi başarısızlığı olarak değerlendirilmemelidir.
Kısa vadeli toksik etkiler arasında gastrointestinal (bulantı, kusma, ishal), oküler (akomodasyon bozuklukları, benign kornea birikintileri, bulanık görme, skotomlar, gece körlüğü, preretinopati), dermatolojik (döküntü, alopesi, cilt pigmentasyonu) ve nörolojik (baş ağrısı, vertigo, uykusuzluk) etkiler bulunur.
Geri dönüşümlü retinal toksisitenin erken tespiti için periyodik oftalmolojik muayeneler gereklidir.

Klinik Kullanım
Hidroksiklorokin, hem sistemik hem de kutanöz lupus eritematozunun tedavisinde onaylanmıştır.
Hem klorokin hem de kinakrin (Atabrin) bu cilt hastalığında etkilidir.
Düşük doz klorokin, flebotominin başarısız olduğu veya kontrendike olduğu hastalarda porfiria kutanea tarda tedavisinde kullanılır.
İlaçların (güneş kremi ve güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınma sonrasında) yararlı olduğu diğer cilt hastalıkları arasında polimorfik ışık döküntüsü ve güneş ürtikeri bulunur.
Hidroksiklorokin, sistemik lupus eritematoz, romatoid artrit ve porfiria kutanea tarda gibi romatizmal bozuklukları ve Q humması ve bazı sıtma türleri gibi bazı enfeksiyonları tedavi eder.
Hidroksiklorokin, sistemik lupus eritematoz için birinci basamak tedavi olarak kabul edilir.
Bazı sıtma türleri, dirençli suşlar ve komplike vakalar farklı veya ek ilaç tedavisi gerektirir.
Hidroksiklorokin, otoimmün hastalıklarda salınan bazı kimyasalların etkilerini bloke eder ve iltihaplı durumların tedavisinde kullanılır.
Hidroksiklorokin, primer Sjögren sendromunun tedavisinde yaygın olarak kullanılır, ancak etkili görünmemektedir.
Hidroksiklorokin, Lyme sonrası artrit tedavisinde yaygın olarak kullanılır.
Hidroksiklorokin, romatoid artrit tedavisinde olduğu gibi hem anti-spiroket aktivitesine hem de anti-inflamatuar aktiviteye sahip olabilir.

Üretim Süreci
1,3 litre ksilen içinde 323 gram 1-kloro-4-pentanon, 480 gram N-etil-N-2-hidroksietilamin ve 400 gram sodyum klorür (sonraki filtrasyona yardımcı olmak için) karışımı, iki saat boyunca buhar banyosunda karıştırılarak ısıtıldı ve ardından üç saat boyunca geri akışlı olarak ısıtıldı.
Bir gece bekletildikten sonra, karışım filtrelendi ve filtre keki ksilen ile yıkandı.
Süzüntü fraksiyonel damıtma işlemine tabi tutuldu ve 0,35 mm'de 89° ila 90°C'de damıtılan 207,3 gramlık bir fraksiyon elde edildi; nD25 = 1,4600.
Bu fraksiyon, 1-(N-etil-N-2-hidroksietilamino)-4-pentanon, sentezin bir sonraki aşamasında kullanıldı.
Fraksiyonun bir örneği, bir kolon üzerinden damıtılarak daha da saflaştırıldı ve 0,4 mm'de 85° ila 87°C'de kaynayan analitik olarak saf bir 1-(N-etil-N-2-hidroksietilamino)-4-pentanon örneği elde edildi.
Yukarıdaki 1-(N-etil-N-2-hidroksietilamino)-4-pentanon (284,2 gram), 300 gram %28'lik amonyaklı metanolde çözüldü ve oda sıcaklığında Raney nikel ile katalitik olarak indirgendi (1.000 poundluk başlangıç ​​basıncında). 24 saat sonra katalizör süzülerek uzaklaştırıldı ve ürün vakum altında bir kolondan damıtılarak 0,3 mm'de 88,5° ila 96°C'de damıtılan ve esas olarak 5-(N-etil-N-2-hidroksietilamino)-2-pentilamin içeren 254 gramlık bir fraksiyon elde edildi.

Bu fraksiyonun analitik bir örneği 0,6 mm'de 93°C'de damıtıldı.
Yukarıda belirtilen 90 gram 4,7-diklorokinolin, 90 gram fenol, 1 gram potasyum iyodür ve 132 gram 5-(N-etil-N-2-hidroksietilamino)-2-pentilamin karışımı, 125° ila 130°C'de 13 saat boyunca karıştırılarak ısıtıldı.
1,9 litre metanol eklendi ve karışım aktif karbon ile süzüldü.
Süzüntü, 300 cc metanol içinde 100 gram fosforik asit çözeltisinin 270 cc'si ile işlendi.
Süzüntüyü içeren şişenin duvarları cam bir çubukla çizildi ve karışım iki gün bekletildi.
Katı madde süzüldü, metanol ile yıkandı ve kurutuldu, böylece 101 gram ham 7-kloro-4-[5-(N-etil-N-2-hidroksietilamino)-2-pentil]aminoquinolin difosfat elde edildi, erime noktası 155° ila 156°C.
İkinci kinolin difosfat, süzüntünün hacminin yaklaşık yarısına kadar konsantre edilmesi ve aseton eklenmesiyle yapışkan bir kütle halinde elde edildi.

Ham yapışkan difosfat suda çözüldü, amonyum hidroksit ile bazikleştirildi ve elde edilen serbest kalan bazik kinolin kloroform ile ekstrakte edildi.
Kloroform damıtma yoluyla uzaklaştırıldıktan sonra, kalıntı eterde çözüldü ve cam çubukla şişenin duvarları çizilerek kristalleştirme sağlandı.
Yaklaşık 30 gram ham kinolin bazı, 77° ila 82°C'de eriyerek ayrıldı.
Bu malzemenin etilen diklorür veya etil asetattan yeniden kristalleştirilmesiyle, erime noktası 89° ila 91°C olan saflaştırılmış 7-kloro-4-[5-(N-etil-N-2-hidroksietilamino)2-pentil]aminoquinolin elde edildi.
Baz daha sonra etanolde çözülebilir ve eş molar miktarda sülfürik asit ile reaksiyona sokularak sülfat olarak çöktürülebilir.