ITRACONAZOLE

L'itraconazole est un agent antifongique triazole synthétique appartenant à la classe des dérivés azolés.
Il est largement utilisé dans le traitement des infections fongiques systémiques et superficielles.
Son introduction a révolutionné la thérapie antifongique en offrant une activité à large spectre et une pharmacocinétique relativement favorable par rapport aux antifongiques plus anciens tels que le kétoconazole.

Numéro CAS : 84625-61-6
Synonymes :,
Oriconazole, R 51211, Sporanox (nom commercial), Itraconazolum (latin), Itraconazol (orthographe en plusieurs langues)

Développé au début des années 1980 par Janssen Pharmaceutica, l'itraconazole reste un médicament antifongique essentiel avec une importance clinique et industrielle diversifiée.
Sa structure est caractérisée par la présence d'une fraction triazole, essentielle à son interaction avec les enzymes fongiques du cytochrome P450.

Découvert lors de l'expansion des antifongiques azolés suite au succès du clotrimazole et du kétoconazole.
Approuvé pour la première fois en Europe en 1988, puis par la FDA en 1992.
Commercialisé sous le nom commercial Sporanox.
Considéré comme une avancée majeure dans le traitement antifongique en raison de son profil de sécurité amélioré et de sa couverture antifongique plus large par rapport au kétoconazole.

Propriétés chimiques
Formule moléculaire : C35H38Cl2N8O4
Poids moléculaire : 705,64 g/mol
Aspect : Poudre blanche à légèrement jaune
Point de fusion : ~166–170 °C
Solubilité : Pratiquement insoluble dans l'eau ; soluble dans le méthanol, l'éthanol, le chloroforme
LogP : ~6,2 (lipophilie élevée)
Stabilité : Stable dans des conditions acides ; moins stable dans des conditions alcalines
Structure moléculaire :
L'itraconazole est constitué d'un cycle triazole attaché à un système cyclique dioxolane, de cycles aromatiques chlorés et d'une chaîne latérale lipophile.
Cette structure est responsable de sa forte affinité pour les enzymes fongiques et de sa faible solubilité dans l'eau.

Mécanisme d'action
L'itraconazole inhibe l'enzyme fongique dépendante du cytochrome P450, la lanostérol 14α-déméthylase, essentielle à la biosynthèse de l'ergostérol.
L'ergostérol est un composant essentiel des membranes cellulaires fongiques. Sa diminution entraîne :
Fluidité membranaire altérée
Accumulation d'intermédiaires stéroliques toxiques
Perturbation de la croissance et de la réplication des champignons
L'itraconazole a des effets fongistatiques, mais peut être fongicide à des concentrations plus élevées.

Pharmacocinétique
Absorption
L'absorption orale dépend de l'acidité gastrique.
La forme capsule nécessite un environnement acide pour une dissolution optimale.
La solution buvable a une meilleure biodisponibilité (~55%).

Distribution
Hautement lipophile, largement distribué dans les tissus, notamment la peau, les ongles, les poumons et le foie.
Liaison aux protéines plasmatiques > 99 %.

Métabolisme
Largement métabolisé par le système enzymatique CYP3A4 dans le foie.
Métabolite principal : l'hydroxy-itraconazole, qui a une activité antifongique.

Excrétion
Éliminé par la bile et les fèces (> 50 %).
L'excrétion rénale est minime (<1%).

Pharmacodynamique
L'itraconazole a une large activité antifongique contre
Espèces de Candida
espèces d'Aspergillus
Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitidis
Cryptococcus neoformans
Dermatophytes (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton)

Les mécanismes de résistance comprennent :
Surexpression de la pompe à efflux
Altérations de l'enzyme cible (lanostérol 14α-déméthylase)
Accumulation intracellulaire réduite de médicaments

Formulation et formes posologiques
Capsules orales (100 mg)
Solution buvable (10 mg/mL, à base de cyclodextrine pour une meilleure solubilité)
Formulation intraveineuse (rarement utilisée en raison de la toxicité des agents solubilisants)
Formulations topiques (recherche en cours, peu disponibles)

Synthèse et production industrielle
L'itraconazole est synthétisé par une synthèse organique en plusieurs étapes impliquant :
Préparation d'intermédiaires triazoles.
Introduction de groupes aromatiques chlorés.
Couplage avec un système cyclique dioxolane.
Purification finale et cristallisation.
La production industrielle met l’accent sur la pureté énantiomérique, car la stéréochimie est cruciale pour l’activité antifongique.

Méthodes analytiques de détection
HPLC (chromatographie liquide haute performance) – la référence absolue pour la surveillance du plasma.
LC-MS/MS (Chromatographie Liquide–Spectrométrie de Masse) – très sensible.
Spectrophotométrie – pour le contrôle de la qualité pharmaceutique.
Essais microbiologiques – pour les tests de puissance.

Applications cliniques
L'itraconazole est indiqué pour :
Mycoses systémiques : Histoplasmose, Blastomycose, Sporotrichose
Onychomycose : infections fongiques des ongles
Dermatophytose : infections fongiques de la peau et du cuir chevelu
Prophylaxie chez les patients immunodéprimés (par exemple, les receveurs de greffe)
Aspergillose (formes chroniques et allergiques)

INFORMATIONS DE SÉCURITÉ CONCERNANT L'ITRACONAZOLE
 
Mesures de premiers secours :
Description des mesures de premiers secours :
Conseils généraux :
Consultez un médecin.
Montrez cette fiche de données de sécurité au médecin traitant.
Sortez de la zone dangereuse :
 
En cas d'inhalation :
En cas d'inhalation, déplacer la personne à l'air frais.
En cas d'arrêt respiratoire, pratiquer la respiration artificielle.
Consultez un médecin.
En cas de contact avec la peau :
Retirez immédiatement les vêtements et les chaussures contaminés.
Laver avec du savon et beaucoup d'eau.
Consultez un médecin.
 
En cas de contact avec les yeux :
Rincer abondamment à l'eau pendant au moins 15 minutes et consulter un médecin.
Continuer à rincer les yeux pendant le transport vers l’hôpital.
 
En cas d'ingestion :
NE PAS faire vomir.
Ne jamais rien donner par voie orale à une personne inconsciente.
Rincer la bouche avec de l'eau.
Consultez un médecin.
 
Mesures de lutte contre l'incendie :
Moyens d'extinction :
Moyens d’extinction appropriés :
Utiliser de l’eau pulvérisée, de la mousse résistante à l’alcool, un produit chimique sec ou du dioxyde de carbone.
Dangers particuliers résultant de la substance ou du mélange
Oxydes de carbone, oxydes d'azote (NOx), gaz chlorhydrique
 
Conseils aux pompiers :
Portez un appareil respiratoire autonome pour lutter contre l'incendie si nécessaire.
Mesures en cas de déversement accidentel :
Précautions individuelles, équipement de protection et procédures d'urgence
Utiliser un équipement de protection individuelle.
 
Évitez de respirer les vapeurs, les brouillards ou les gaz.
Évacuer le personnel vers des zones sûres.
 
Précautions environnementales :
Empêcher toute fuite ou tout déversement supplémentaire si cela peut être fait en toute sécurité.
Ne pas laisser le produit pénétrer dans les égouts.
Le rejet dans l’environnement doit être évité.
 
Méthodes et matériaux de confinement et de nettoyage :
Absorber avec un matériau absorbant inerte et éliminer comme déchet dangereux.
Conserver dans des récipients appropriés et fermés pour l'élimination.
 
Manipulation et stockage :
Précautions pour une manipulation sans danger :
Éviter l’inhalation de vapeurs ou de brouillards.
 
Conditions de stockage sûr, y compris d’éventuelles incompatibilités :
Conserver le récipient bien fermé dans un endroit sec et bien aéré.
Les récipients ouverts doivent être soigneusement refermés et maintenus en position verticale pour éviter les fuites.
Classe de stockage (TRGS 510) : 8A : matières dangereuses combustibles et corrosives
 
Contrôles de l'exposition/protection individuelle :
Paramètres de contrôle :
Composants avec paramètres de contrôle du lieu de travail
Ne contient aucune substance présentant des valeurs limites d’exposition professionnelle.
Contrôles d'exposition :
Contrôles techniques appropriés :
Manipuler conformément aux bonnes pratiques d’hygiène industrielle et de sécurité.
Lavez-vous les mains avant les pauses et à la fin de la journée de travail.
 
Équipement de protection individuelle :
Protection des yeux/du visage :
Lunettes de sécurité bien ajustées.
Écran facial (8 pouces minimum).
Utilisez un équipement de protection oculaire testé et approuvé selon les normes gouvernementales appropriées telles que NIOSH (États-Unis) ou EN 166 (UE).
 
Protection de la peau :
Manipuler avec des gants.
Les gants doivent être inspectés avant utilisation.
Utiliser des gants appropriés
technique de retrait (sans toucher la surface extérieure du gant) pour éviter tout contact cutané avec ce produit.
Jetez les gants contaminés après utilisation conformément aux lois en vigueur et aux bonnes pratiques de laboratoire.
Se laver et se sécher les mains.
 
Contact complet :
Matériau : caoutchouc nitrile
Épaisseur minimale de la couche : 0,11 mm
Temps de percée : 480 min
Matériau testé : Dermatril (KCL 740 / Aldrich Z677272, taille M)
Contact par éclaboussures
Matériau : caoutchouc nitrile
Épaisseur minimale de la couche : 0,11 mm
Temps de percée : 480 min
Matériau testé : Dermatril (KCL 740 / Aldrich Z677272, taille M)
Cela ne doit pas être interprété comme une approbation pour un scénario d’utilisation spécifique.
 
Protection du corps :
Combinaison complète de protection contre les produits chimiques. Le type d'équipement de protection doit être sélectionné en fonction de la concentration et de la quantité de la substance dangereuse sur le lieu de travail spécifique.
Protection respiratoire :
Lorsque l'évaluation des risques montre que les respirateurs à épuration d'air sont appropriés, utilisez un respirateur complet avec des cartouches respiratoires combinées polyvalentes (US) ou de type ABEK (EN 14387) comme solution de secours aux contrôles techniques.
 
Si le respirateur est le seul moyen de protection, utilisez un respirateur à adduction d’air complet.
Utilisez des respirateurs et des composants testés et approuvés conformément aux normes gouvernementales appropriées telles que NIOSH (États-Unis) ou CEN (UE).
Contrôle de l'exposition environnementale
Empêcher toute fuite ou tout déversement supplémentaire si cela peut être fait en toute sécurité.
Ne pas laisser le produit pénétrer dans les égouts.
Le rejet dans l’environnement doit être évité.
 
Stabilité et réactivité :
Stabilité chimique :
Stable dans les conditions de stockage recommandées.
Matériaux incompatibles :
Agents oxydants forts :
Produits de décomposition dangereux :
Des produits de décomposition dangereux se forment en cas d'incendie.
Oxydes de carbone, oxydes d'azote (NOx), gaz chlorhydrique.
 
Considérations relatives à l’élimination :
Méthodes de traitement des déchets :
Produit:
Proposez les solutions excédentaires et non recyclables à une entreprise d’élimination agréée.
Contactez un service professionnel agréé d’élimination des déchets pour éliminer ce matériau.
Emballage contaminé :
Éliminer comme produit non utilisé