LACTULOSE

Le lactulose est une solution de sucre synthétique utilisée comme laxatif osmotique pour traiter la constipation chronique et réduire les taux élevés d’ammoniac sanguin en cas de maladie hépatique sévère (encéphalopathie hépatique).
Le lactulose est un laxatif fabriqué à partir du lactose.
Le lactulose traite la constipation chronique.
Le lactulose traite également ou prévient l’encéphalopathie hépatique ou le coma, qui sont des affections pouvant résulter d’une maladie du foie.

N° CAS:4618-18-2
Nom chimique:Lactulose
Numéro CB:CB2779607
Formule moléculaire:C12H22O11
Masse moléculaire:342.3
Numéro MDL:MFCD00151469
Fichier MOL:4618-18-2.mol

Synonymes:Lactulose,Concentré,lactulosa,Cholac,cephulac,chronulac,ruguotang,[UL-13C12]lactulose,4-O-hexopyranosylhex-2-ulofuranose,Lactulose pour identification des pics CRS,(3S,4R,5R)-1,3,5,6-tétrahydroxy-4-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxyméthyl)tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexan-2-one

DESCRIPTION
LE LACTULOSE (LAK tyoo lose) traite la constipation.
Le lactulose agit en augmentant la quantité d’eau absorbée par l’intestin. Cela ramollit les selles et facilite leur évacuation.
Le lactulose augmente également la pression, ce qui stimule les muscles intestinaux à déplacer les selles.
Le lactulose appartient à un groupe de médicaments appelés laxatifs.

Le lactulose est un disaccharide synthétique non absorbable dérivé du lactose.
Le lactulose est principalement utilisé comme laxatif osmotique pour traiter la constipation en attirant l’eau dans le côlon, ce qui ramollit les selles et favorise les mouvements intestinaux.
Le lactulose est également utilisé dans la prise en charge de l’encéphalopathie hépatique, une complication d’une maladie hépatique sévère.
Le lactulose contribue à réduire l’absorption de l’ammoniac dans l’intestin et favorise son élimination par les selles.

Le lactulose est généralement disponible sous forme de solution orale, de sirop ou de concentré.
Le lactulose est très soluble dans l’eau et est généralement considéré comme sûr pour une utilisation à long terme lorsqu’il est utilisé correctement.

Le lactulose agit en attirant l’eau dans l’intestin afin de ramollir les selles et de piéger l’ammoniac.
Le lactulose est un sucre synthétique principalement utilisé comme laxatif pour traiter la constipation chronique et comme traitement médical visant à réduire les taux élevés d’ammoniac sanguin causés par une maladie hépatique sévère (encéphalopathie hépatique).

Histoire
En 1957, Peitele a découvert que le lactulose était un facteur de prolifération des bifidobactéries.
En 1964, Hoffman a découvert que seules les bifidobactéries, Lactobacillus et LD Streptococcus pouvaient produire de l’acide lactique et de l’acide acétique à partir du lactulose.
Le processus métabolique du lactulose par les bactéries a été clarifié pour la première fois.
En 1966, Baicier a découvert que l’utilisation du lactulose pouvait favoriser la croissance de bactéries gram-positives basophiles dépourvues d’uréase (Escherichia coli, etc.) et réduire la production d’ammoniac.
Il a été démontré que le lactulose possède un effet de réduction de l’ammoniac sanguin et il a été utilisé avec succès dans le traitement de l’encéphalopathie hépatique.
En 1979, Nianmoleyou a traité l’hépatite virale avec du lactulose et a découvert que le lactulose avait un effet de réduction de l’endotoxine plasmatique.
De 1980 à 1981, Leicier a découvert que le lactulose inhibait in vitro la réaction d’agglutination du test au limule et atténuait les lésions hépatiques chez le rat induites par la D-galactosamine.
Il estimait que le lactulose possédait une activité anti-endotoxinique et pouvait être utilisé dans le traitement du syndrome hépatique et rénal.

Action pharmacologique
Le lactulose est un disaccharide synthétique non absorbable.
Le lactulose n’est pas absorbé dans le tractus intestinal et peut être décomposé en acide lactique et en acide acétique par les bactéries coliques, ce qui réduit la valeur du pH intestinal à moins de 6.
Le lactulose peut bloquer l’absorption de l’ammoniac, réduire l’accumulation et l’absorption des endotoxines, ramener l’ammoniac sanguin du patient à la normale et permettre au patient de sortir du coma et de retrouver sa conscience.
Le lactulose possède également l’activité osmotique des disaccharides, permettant à l’eau et aux électrolytes d’être retenus dans la lumière intestinale afin de produire un effet hypertonique.
Il s’agit donc également d’un laxatif osmotique.
Sans irritation intestinale, il peut également être utilisé pour traiter la constipation fonctionnelle chronique.
Le lactulose possède un effet anti-endotoxinique.

Mécanisme d’action
Le lactulose est transformé en acides organiques de faible poids moléculaire par les bactéries du tube digestif dans le côlon, ce qui entraîne une diminution du pH intestinal.
Le volume des selles est augmenté par la rétention d’eau.
Ces effets stimulent le péristaltisme du côlon, maintiennent la fluidité du transit intestinal, soulagent la constipation et restaurent le rythme physiologique du côlon.
Dans l’encéphalopathie hépatique (PSE), le coma hépatique et l’état précomateux, ces effets favorisent la croissance des bactéries intestinales acidophiles (telles que les lactobacilles), inhibent les bactéries décomposant les protéines et transforment l’ammoniac sous forme ionique.
En réduisant le pH de contact, en exerçant un effet osmotique et en améliorant le métabolisme bactérien de l’ammoniac, le lactulose exerce un effet laxatif.

Mécanisme d’action
Résistance à la digestion: Le lactulose traverse l’intestin grêle sans être absorbé, car les enzymes humaines ne peuvent pas le décomposer.
Fermentation bactérienne: Les bactéries du côlon décomposent le lactulose en acides lactique et acétique.
Réduction du pH et de l’ammoniac: La dégradation acide abaisse le pH du côlon à moins de 6, piégeant l’ammoniac (NH₃) sous forme d’ammonium (NH₄⁺) afin de réduire les taux d’ammoniac sanguin.
Effet osmotique: L’augmentation des gaz et de l’osmolalité attire l’eau dans l’intestin afin de ramollir les selles.

Synthèse par méthode chimique
Catalyse alcaline simple: Le système utilise principalement l’hydroxyde de sodium, l’hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium et une amine tertiaire comme catalyseurs, et le taux de conversion du lactulose est d’environ 20%.
Ce type de réactif alcalin agit sur le lactose et provoque l’isomérisation du lactose en lactulose.
Cependant, une quantité considérable de produits de dégradation tels que le galactose et le fructose est également produite.
Le produit est non seulement difficile à séparer, mais sa couleur est souvent plus foncée.
La production de sous-produits et de pigments réduit non seulement le rendement en lactulose, mais entraîne également des difficultés lors de la purification et de la cristallisation ultérieures du sirop.

Catalyse synergique de l’acide et de la base: Dans ce système, de l’acide borique est ajouté au système réactionnel.
Dans des conditions alcalines, l’acide borique peut permettre au lactulose de former un complexe borate de lactulose.
L’équilibre de la réaction se déplace vers la formation de lactulose.
La formation du complexe et le déplacement de l’équilibre réactionnel réduisent au maximum la formation des produits de dégradation.
Seule une petite partie du lactulose est convertie en sous-produits au cours de l’ensemble du processus.
Le taux de conversion du lactulose est d’environ 70% et peut atteindre 75%.
Après achèvement de la conversion, le pH du système réactionnel est rendu acide et le complexe est décomposé pour produire du lactulose et du borate.
Après élimination du borate, du lactulose pur peut être obtenu.
Comme le borate est un acide faible, une résine échangeuse d’anions générale peut difficilement éliminer le lactulose jusqu’au niveau de sécurité requis.
Il est nécessaire d’utiliser une résine échangeuse d’ions qui élimine spécifiquement l’acide borique, ce qui est plus coûteux.
La préparation du lactulose par co-catalyse acide et alcaline réduit la production de sous-produits et améliore le rendement en lactulose.
Cela est bénéfique pour la purification et l’extraction du lactulose.
Il s’agit actuellement de la principale méthode de production industrielle du lactulose.

Catalyse par l’aluminate de sodium: Le mécanisme du système est similaire à celui de l’acide borique.
L’aluminate de sodium peut réagir avec le sucre lactose produit par isomérisation.
Le taux de conversion du lactulose est d’environ 60%.
Cependant, en général, la proportion de sous-produits dans le système à base d’aluminate est plus élevée que dans le système à base de borate, et l’élimination des ions aluminium est difficile.
Ces dernières années, certains catalyseurs hétérogènes, notamment la zéolite, la sépiolite, la poudre de coquille d’œuf et la poudre de coquille d’huître, ont été utilisés pour préparer le lactulose.
Il a été constaté que le taux de conversion du lactulose est de 20% avec un ajout de 15 g/L et une température de 90℃.
Lorsque la poudre de coquille d’œuf est utilisée comme catalyseur, la conversion du lactulose est de 18%-21% en 120 minutes avec un ajout de 12 g/L et une température de 96 ℃.
Bien que la zéolite, la sépiolite, la poudre de coquille d’œuf et la poudre de coquille d’huître soient utilisées comme catalyseurs, le taux de conversion du lactulose n’est pas élevé.
Cependant, elles restent à l’état solide et sont facilement éliminées par filtration.
Par conséquent, la préparation du lactulose à l’aide de catalyseurs hétérogènes présente un fort potentiel de développement.

Propriétés
Point de fusion: ~169 °C (décomp.)
Alpha: -47 º (C=5, H2O, 12HR)
Point d’ébullition: 397.76°C (estimation approximative)
Densité: 1,32g/cm
Indice de réfraction: 1,45-1,47
Température de stockage: Réfrigérateur
Solubilité: Très soluble dans l’eau, légèrement soluble dans le méthanol, pratiquement insoluble dans le toluène.
Forme: Poudre
pKa: 11.67±0.20 (prévu)
Couleur: Blanc à presque blanc
Activité optique: [α]20/D: 48±2°, 24 h, c = 1% dans H2O
Solubilité dans l’eau: 76.4 G/100 ML (30 ºC)
Merck: 5346
BRN: 93773
Classe BCS: 2
Fonctions des ingrédients cosmétiques: HUMECTANT: CONDITIONNEMENT DE LA PEAU:
Revue des ingrédients cosmétiques: Lactulose (4618-18-2)
InChI: 1S/C12H22O11/c13-1-4-6(16)7(17)8(18)11(21-4)22-9-5(2-14)23-12(20,3-15)10(9)19/h4-11,13-20H,1-3H2/t4-,5-,6+,7+,8-,9-,10+,11+,12+/m1/s1
InChIKey: PFCRQPBOOFTZGQ-VZXVHDRGSA-N

Synthèse par méthode biologique
La méthode enzymatique constitue la principale méthode de production biologique du lactulose. La principale enzyme utilisée est la bêta-galactosidase.
Son principe consiste à hydrolyser le lactose en galactose et glucose grâce à l’activité hydrolytique de la bêta-galactosidase, puis à transférer le galactose vers un accepteur de fructose afin de former du lactulose grâce à l’activité de transglycosylation de la bêta-galactosidase.
Le nom complet de la bêta-galactosidase est bêta-D-galactoside galactohydrolase.
En plus de sa forte activité d’hydrolyse du lactose, cette enzyme possède également une activité élevée de transfert du glucoside du lactose vers l’accepteur de fructose.
Les premières études ont montré que deux groupes fonctionnels sont présents sur les sites actifs de la galactosidase: le groupe sulfhydryle de Cys et le groupe imidazole de His, qui jouent un rôle important dans l’hydrolyse du lactose par la bêta-galactosidase.
On suppose que le groupement soufré peut agir comme un acide généralisé pour protoner les atomes d’oxygène du galactoside.
La base imidazole peut agir comme nucléophile pour attaquer le centre nucléophile du premier atome de carbone de la molécule de galactose, formant un intermédiaire covalent contenant des liaisons 1 C-H.
Après coupure de l’imidazolyle, l’anion sulfhydryle extrait un proton d’une molécule d’eau et forme le groupe -OH qui attaque C.
La bêta-galactosidase provient principalement d’animaux, de plantes et de microorganismes, notamment des bactéries telles que les bactéries lactiques, Bacillus cereus, Escherichia coli, Streptococcus thermophilus, les bactéries productrices de gaz; des moisissures telles que Aspergillus oryzae, Aspergillus niger, Aspergillus Ryukyu, Penicillium jaune, Aspergillus charcoal, etc.; des levures telles que Kluyveromyces fragilis, Kluyveromyces lactis, Candida tropicalis, etc.; des actinomycètes tels que Streptomyces coelicolor, etc.
Toutes produisent l’enzyme bêta-galactosidase.
En raison de la croissance rapide des microorganismes et de leurs caractéristiques biologiques de métabolisme efficace, la bêta-galactosidase issue des microorganismes possède une valeur d’application industrielle.
La source enzymatique commerciale considère généralement que la levure est la plus sûre, suivie par Aspergillus niger.
Actuellement, en raison de la faible activité glucosidique de la bêta-galactosidase et du faible taux de conversion du lactulose, l’application de la méthode biologique à la préparation du lactulose est limitée.
Des chercheurs nationaux et internationaux ont effectué des recherches à ce sujet, dans le but de sélectionner autant que possible des souches microbiennes de bêta-galactosidase présentant une activité glucosidique élevée.
50mg/ml de lactulose peut être produit en modifiant une lactase thermorésistante avec le lactose et le fructose comme substrats, avec une durée de réaction de 6 h à 80 ℃.
La préparation du lactulose par méthode enzymatique permet de surmonter la difficulté de séparation d’une grande quantité de sous-produits colorés produits par la méthode chimique.
La séparation de ces sous-produits à coût élevé et la dégradation du lactulose au cours du processus de séparation revêtent une grande importance théorique et pratique.
Il s’agit d’une direction importante pour le développement futur de la préparation du lactulose.

Pharmacocinétique
Le lactulose est presque entièrement non absorbé après administration orale, atteint le côlon sous sa forme initiale, puis est catabolisé par la flore intestinale.
À une dose de 25-50 grammes (40-75 millilitres), le lactulose peut être complètement métabolisé; lorsque cette dose est dépassée, une partie du lactulose est éliminée sous sa forme initiale.

Indication
Ce produit n’est ni digéré ni décomposé dans l’estomac et l’intestin grêle et n’est presque pas absorbé dans l’intestin grêle.
Le gros intestin contient diverses bactéries. Certaines bactéries bénéfiques, telles que les lactobacilles et les bifidobactéries, utilisent le lactulose comme nutriment.
Dans le côlon, ce produit est décomposé en acides organiques de faible poids moléculaire tels que l’acide lactique et l’acide acétique, de sorte que le pH intestinal diminue en dessous de 6, ce qui favorise la croissance des bactéries bénéfiques et exerce une action thérapeutique.
Premièrement, il peut traiter la constipation: la décomposition de ce produit peut stimuler le péristaltisme du gros intestin tout en maintenant davantage d’eau dans le gros intestin, ramollissant les selles et soulageant la constipation.
Deuxièmement, il peut réduire l’ammoniac sanguin: une dose plus importante de ce produit peut favoriser la prolifération des bactéries dégradant les sucres, inhibant ainsi la croissance des bactéries protéolytiques, réduisant la production d’ammoniac et d’autres endotoxines ainsi que le pH du côlon.
Dans cet état, la majeure partie de l’ammoniac est convertie en ion ammonium, difficile à absorber, ce qui réduit l’absorption de l’ammoniac et le taux d’ammoniac sanguin.
Ce produit n’est ni digéré ni absorbé dans l’estomac et l’intestin grêle et son absorption est faible.
Le lactulose peut agir dans le gros intestin.
Par conséquent, l’effet est observé 24~48 heures après la prise de ce produit.
Le métabolisme a lieu dans le côlon; moins de 3% du médicament initial est excrété dans l’urine et une petite quantité est excrétée avec les selles par la bile.
Le lactulose peut être utilisé comme traitement adjuvant du coma hépatique et de l’état précomateux dans l’encéphalopathie hépatique.
Le lactulose est également utilisé dans le traitement de la constipation aiguë et chronique et comme médicament adjuvant dans l’endotoxémie.

Réaction indésirable
Les réactions indésirables graves sont rares.
Au cours des premiers jours du traitement, une gêne abdominale, telle que des flatulences et des spasmes, peut apparaître.
De fortes doses de médicament peuvent provoquer des nausées, des vomissements ainsi qu’une altération du goût.
Des doses excessives peuvent entraîner une diarrhée accompagnée de déshydratation et de pertes électrolytiques. Une hyponatrémie a également été rapportée.

Interaction médicamenteuse
L’association avec la néomycine et la néomycine peut améliorer l’effet thérapeutique dans les maladies hépatiques.
Le lactulose ne doit pas être pris en même temps que des antiacides afin de ne pas réduire son effet thérapeutique.

Précaution
Le lactulose ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une obstruction gastro-intestinale, une acidémie lactique, une urémie, une acidose diabétique, suivant un régime pauvre en galactose ou présentant une intolérance au lactose.
Les patients diabétiques doivent être prudents lors de l’utilisation de fortes doses.
Le lactulose ne doit pas être utilisé chez les femmes au cours des 3 premiers mois de grossesse.
La sécurité du médicament chez les femmes pendant la période d’allaitement n’a pas été établie.

Propriétés chimiques
Poudre blanche

Produit d’origine
Duphalac,Philips-Duphar,Royaume-Uni,1969

Utilisations du lactulose
1- Traitement de la constipation
Le lactulose est principalement utilisé pour traiter la constipation chronique et occasionnelle.
Il augmente la quantité d’eau dans le côlon, ramollissant les selles et facilitant les mouvements intestinaux.
2-Prévention et traitement de l’encéphalopathie hépatique
Le lactulose est utilisé pour traiter et prévenir l’encéphalopathie hépatique chez les patients atteints d’une maladie hépatique sévère.
Il contribue à réduire l’absorption intestinale de l’ammoniac et à favoriser l’élimination des déchets azotés par les selles.
3-Ramollissement des selles
Comme le lactulose augmente la teneur en eau des selles, il peut être utilisé lorsque des selles plus molles sont souhaitées et lorsque les efforts lors de la défécation doivent être minimisés.
4-Gestion à long terme de la constipation
Le lactulose peut être utilisé pour la prise en charge prolongée de la constipation sous surveillance médicale, notamment lorsque les modifications alimentaires et l’augmentation de l’apport hydrique sont insuffisantes.

Utilisations
Le lactulose est un sucre synthétique non digestible utilisé dans le traitement de la constipation chronique; laxatif.
Excipient pharmaceutique
Analogue céto du lactose.

Définition
ChEBI: Disaccharide synthétique de galactosylfructose utilisé dans le traitement de la constipation et de l’encéphalopathie hépatique.

Indications
Les laxatifs osmotiques (par exemple, lactulose, sorbitol) sont des composés faiblement absorbés ou non absorbables qui attirent un liquide supplémentaire dans le tractus gastro-intestinal.
L’osmolalité de la lumière intestinale augmente et le mouvement des liquides se produit secondairement à la pression osmotique.
Le lactulose est un disaccharide synthétique faiblement absorbé par le tractus gastro-intestinal, car aucune enzyme de mammifère n’est capable de l’hydrolyser en ses composants monosaccharidiques.
Il atteint donc le côlon sous forme inchangée et est métabolisé par les bactéries coliques en acide lactique et en petites quantités d’acides formique et acétique.

Méthodes de production
La production industrielle du lactulose repose sur l’isomérisation du lactose en milieu alcalin (pH 11) à 70-80 °C, avec des rendements atteignant 70-80% lorsque des catalyseurs complexants tels que les aluminates ou les borates sont utilisés; le lactose destiné à ce procédé peut provenir de matières premières laitières secondaires telles que le lactosérum de fromagerie, le lactosérum de caillé et les perméats d’ultrafiltration du lait écrémé et du lactosérum.
Le lactulose peut être purifié à partir de sirops commerciaux par hydrolyse enzymatique sélective du lactose et de l’épilactose résiduels à l’aide de quatre préparations commerciales de bêta-galactosidase combinées à des méthodes biologiques et physicochimiques, permettant d’obtenir un produit contenant plus de 94% de lactulose.
Le lactulose peut également être produit par isomérisation du lactose dans un perméat de lactosérum ultrafiltré, où l’optimisation et l’électroactivation permettent d’obtenir une conversion de 37%.

Processus de fabrication
105 g de lactose monohydraté ont été dissous dans 500 ml d’eau.
48 g de NaAlO2 ont été dissous dans 100 ml d’eau puis ajoutés à la solution de lactose.
Le mélange a ensuite été dilué à un litre afin d’obtenir un pH de 11.5.
Les concentrations réactionnelles de 48 g d’aluminate de sodium et de 105 g de lactose correspondent à un rapport molaire de deux moles d’aluminate pour une mole de lactose.
Le mélange a ensuite été chauffé à 50°C et des aliquotes de 100 ml ont été prélevées à intervalles réguliers afin de déterminer le niveau de conversion.
La réaction a été arrêtée après trois heures par ajout d’une quantité suffisante de HCl à 30% afin d’abaisser le pH à 4.2.
Le pH a ensuite été porté à la neutralité, soit 6.5 à 7.0, avec de l’hydroxyde d’ammonium afin de précipiter complètement l’hydroxyde d’aluminium insoluble.
Le précipité a ensuite été éliminé par filtration sous vide et le filtrat a été analysé par chromatographie afin de rechercher la présence de sucre cétose.
L’analyse chromatographique du filtrat a confirmé que le principal composant du filtrat était le lactulose et non le sucre cétose monosaccharidique, le fructose.

Fonction thérapeutique
Laxatif

Utilisation clinique
Le lactulose est utilisé dans le traitement de l’encéphalopathie hépatique.

Effets secondaires
Comme le lactulose contient du galactose, il est contre-indiqué chez les patients qui doivent suivre un régime sans galactose.
Le métabolisme du lactulose par les bactéries intestinales peut entraîner une augmentation de la formation de gaz intraluminaux et une distension abdominale.

Médicaments et traitements vétérinaires
La principale utilisation du lactulose en médecine vétérinaire est de réduire les taux d’ammoniac sanguin dans la prévention et le traitement de l’encéphalopathie hépatique (encéphalopathie porto-systémique; PSE) chez les petits animaux et les oiseaux domestiques.
Le lactulose est également utilisé comme laxatif chez les petits animaux.