LANSOPRAZOLE

Le lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons qui inhibe l'ATPase H+/K+.
Le lansoprazole inhibe l'accumulation de K+ et de H+ dans les microsomes gastriques de manière concentration-dépendante (CI50 = 6,3 et 7,0 μM, respectivement) et inhibe l'activité de l'ATPase H+/K+ d'environ 60 % lorsqu'il est utilisé à une concentration de 10 μM.
Le lansoprazole inhibe l'ATPase H+/K+ dans les cellules pariétales, inhibant ainsi la sécrétion d'acide gastrique et augmentant le pH intragastrique.

CAS : 103577-45-3
MF : C16H14F3N3O2S
PM : 369,36
EINECS : 2017-001-1

Synonymes
LANSOPRAZOLE, COMPOSÉ APPARENTÉ A2-[[[3-MÉTHYL-4-(2,2,2-TRIFLOUROÉTHOXY)-2-PYRIDYL]MÉTHYL]SULFONYL]BENZIMIDAZOLE, NORME USP ; LANSOPRAZOLE, NORME MM(CRM) ; LANSOPRAZOLE USP(CRM) STANDARD);2-[3-MÉTHYL-4-(2,2,2-TRIFLUORO-ÉTHOXY)-PYRIDIN-2-YLMÉTHANE-SULFINYL]-1H-BENZOIMIDAZOLE;2-(((3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-2-pyridinyl)méthyl)sulfinyl)-1h-benz;PREVACID;OGAST;LANSOPRAZOLE

Le lansoprazole est un benzimidazole substitué qui se lie de manière covalente aux pompes à protons, inhibant ainsi complètement et durablement la sécrétion acide.
Des formulations contenant du lansoprazole ont été utilisées comme inhibiteur de la pompe à protons et en association avec des antibiotiques dans le traitement des infections à H. pylori et de l'ulcère duodénal.
Le lansoprazole appartient à la classe des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), qui empêchent l'estomac de produire de l'acide gastrique.

Les autres médicaments de la famille des IPP comprennent :
le rabéprazole (Aciphex),
l’oméprazole (Prilosec),
le pantoprazole (Protonix) et
l’ésoméprazole (Nexium).

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont utilisés pour traiter des affections telles que les ulcères, le reflux gastro-œsophagien (RGO) et le syndrome de Zollinger-Ellison, causés par l’acidité gastrique.
Le lansoprazole, comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons, bloque l’enzyme de la paroi gastrique qui produit l’acide.
En bloquant cette enzyme, la production d’acide diminue, ce qui permet à l’estomac et à l’œsophage de cicatriser.
Le lansoprazole est le deuxième inhibiteur de la pompe à protons approuvé comme agent antiulcéreux pour le traitement à court terme de l’ulcère duodénal et du reflux gastro-œsophagien.
Comme l’oméprazole, le lansoprazole se révèle plus efficace que les antagonistes H2 dans le traitement de l’ulcère gastroduodénal.
D'autres utilisations potentielles pourraient être le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.
Le lansoprazole est un benzimidazole, un pyridine et un sulfoxyde.
Le lansoprazole est un inhibiteur de l'EC 3.6.3.10 (ATPase échangeuse H(+)/K(+)) et un médicament anti-ulcéreux.

Le lansoprazole, 2-[[[3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-2-pyridyl]méthyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole (Prevacid), est une poudre cristalline blanche à blanc brunâtre, inodore, pratiquement insoluble dans l'eau.
Le lansoprazole est une base faible (pyridine N, pKa 3,83) et un acide faible (benzimidazole N-H, pKa 0,62).
Comme les autres IPP, le lansoprazole est essentiellement un promédicament qui, dans la biophase acide de la cellule pariétale, forme un métabolite actif interagissant de manière irréversible avec l'ATPase cible de la pompe.
Le lansoprazole doit être formulé sous forme de granulés gastro-résistants encapsulés pour administration orale afin de le protéger de l'environnement acide de l'estomac.
À jeun, environ 80 % d'une dose de lansoprazole (contre 50 % pour l'oméprazole) atteint la circulation systémique, où le lansoprazole est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.
Le médicament est métabolisé dans le foie (métabolites sulfone et hydroxy) et excrété dans la bile et l'urine, avec une demi-vie plasmatique d'environ 1,5 heure.

Le lansoprazole, commercialisé notamment sous le nom de marque Prevacid, est un médicament qui réduit l'acidité gastrique. Le lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), utilisé pour traiter l'ulcère gastroduodénal, le reflux gastro-œsophagien et le syndrome de Zollinger-Ellison.
Son efficacité est similaire à celle des autres IPP.
Le lansoprazole se prend par voie orale.
Son effet se manifeste en quelques heures et dure jusqu'à quelques jours.
Les effets secondaires fréquents incluent la constipation, les douleurs abdominales et les nausées.
Les effets secondaires graves peuvent inclure l'ostéoporose, un faible taux de magnésium sanguin, une infection à Clostridioides difficile et une pneumonie.
L'innocuité de son utilisation pendant la grossesse et l'allaitement est incertaine.
Le lansoprazole agit en bloquant l'ATPase H+/K+ dans les cellules pariétales de l'estomac.
Le lansoprazole a été breveté en 1984 et son utilisation médicale a débuté en 1992.
Le lansoprazole est disponible sous forme de médicament générique.
En 2022, il s'agissait du 224e médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus d'un million d'ordonnances.
Le lansoprazole est un mélange racémique 1:1 des énantiomères dexlansoprazole et de lévolansoprazole.
Le dexlansoprazole est un principe actif énantiomériquement pur d'un médicament commercial en raison du décalage énantiomérique.
La demi-vie d'élimination plasmatique du lansoprazole (1,5 h) n'est pas proportionnelle à la durée des effets du médicament sur la personne (c'est-à-dire la suppression de l'acidité gastrique).

Le lansoprazole réduit la production d'acide gastrique.
Le lansoprazole est utilisé pour traiter l'indigestion, les brûlures d'estomac, le reflux acide et le reflux gastro-œsophagien (RGO).
Le lansoprazole est également utilisé pour prévenir et traiter les ulcères d'estomac.
Le lansoprazole est parfois prescrit pour traiter une affection rare causée par une tumeur du pancréas ou de l'intestin, appelée syndrome de Zollinger-Ellison.
Le lansoprazole est disponible uniquement sur ordonnance.
Le lansoprazole est disponible sous forme de gélules et de comprimés.
Le lansoprazole est utilisé pour traiter certaines affections caractérisées par un excès d'acide gastrique.
Le lansoprazole est utilisé pour traiter les ulcères duodénaux et gastriques, les ulcères gastriques causés par la prise d'AINS, l'œsophagite érosive et le reflux gastro-œsophagien (RGO).

Le RGO est une affection caractérisée par une remontée d'acide gastrique dans l'œsophage. Le lansoprazole est parfois utilisé en association avec des antibiotiques (par exemple, l'amoxicilline, la clarithromycine) pour traiter les ulcères associés à une infection causée par la bactérie H. pylori.
Le lansoprazole est également utilisé pour traiter le syndrome de Zollinger-Ellison (SZE), une affection caractérisée par une production excessive d'acide gastrique.
Le lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons (IPP).
Le lansoprazole agit en diminuant la quantité d'acide produite par l'estomac.
Ce médicament est disponible en vente libre et sur ordonnance.
Les gélules de lansoprazole sont l'un des médicaments les plus efficaces pour traiter le reflux acide.
Le lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) qui agit en réduisant la quantité d'acide dans l'estomac.

Propriétés chimiques du lansoprazole
Point de fusion : 178-182 °C déc. Point d'ébullition : 555,8 ± 60,0 °C (prévu)
Densité : 1,50 ± 0,1 g/cm3 (prévu)
Température de stockage : 2-8 °C
Solubilité : Pratiquement insoluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol anhydre, très légèrement soluble dans l'acétonitrile. Pka : pKa 2,34 ± 0,37 (occasionnellement) ; 3,53 ± 0,37 (occasionnellement) ; 8,48 ± 0,30 (occasionnellement)
Forme : poudre
Couleur : blanc cassé
Merck : 14,5362
Classe BCS : 2
InChI : InChI=1S/C16H14F3N3O2S/c1-10-13(20-7-6-14(10)24-9-16(17,18)19)8-25(23)15-21-11-4-2-3-5-12(11)22-15/h2-7H,8-9H2,1H3,(H,21,22)
Clé InChI : MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N
Base de données CAS Référence : 103577-45-3 (Référence base de données CAS)

Utilisations
Le lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), similaire à l'oméprazole. Il inactive les pompes à ATPase stimulées par l'hydrogène et le potassium dans les cellules pariétales, inhibant ainsi la sécrétion d'acide gastrique et augmentant le pH intragastrique.
Le lansoprazole est un puissant inhibiteur de l'acidité gastrique, largement utilisé dans le traitement du reflux gastro-œsophagien et de l'ulcère gastroduodénal. Il est un mélange racémique d'isomères (R) et (S).
Le dexlansoprazole est un isomère du lansoprazole présentant un spectre d'activité et des toxicités similaires.
Le traitement par lansoprazole est associé à un faible taux d'élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases sériques et constitue une cause rapportée, mais très rare, d'atteinte hépatique cliniquement manifeste. La demi-vie d'élimination plasmatique du lansoprazole n'est pas proportionnelle à la durée de ses effets (c'est-à-dire la suppression de l'acidité gastrique).
La ​​demi-vie d'élimination plasmatique est de 1,5 heure ou moins, et les effets du médicament persistent plus de 24 heures après une administration de 5 jours ou plus.
Le lansoprazole est un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter :
le reflux gastro-œsophagien (RGO)
l'œsophagite érosive
les ulcères gastriques
les ulcères duodénaux
les infections à H. pylori
le syndrome de Zollinger-Ellison

Un inhibiteur de l'H+,K+-ATPase présentant une activité antisécrétoire
Pour le traitement des troubles du reflux acide (RGO), de l'ulcère gastroduodénal, l'éradication de H. pylori et la prévention des saignements gastro-intestinaux par l'utilisation d'AINS.
Utilisé comme inhibiteur de la pompe à protons gastrique. Traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO), de l'œsophagite érosive, des ulcères duodénaux, des infections à Helicobacter pylori (H. pylori), des ulcères d'estomac, et prévention des ulcères d'estomac chez les personnes prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que :

Inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique
Le R-(+)-lansoprazole est le dextroisomère du lansoprazole et un médicament anti-ulcéreux.
Le lansoprazole est le produit de substitution d'un dérivé du benzimidazole par l'incorporation de l'élément fluor dans sa structure moléculaire. Il est le deuxième inhibiteur de la pompe à protons après l'oméprazole.
Le R-(+)-lansoprazole a un meilleur effet inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique que d'autres médicaments (oméprazole, pantoprazole, rabéprazole) et peut inhiber significativement l'ulcère.
Le lansoprazole a un meilleur effet curatif sur les lésions de la muqueuse gastrique induites par l'éthanol et sur l'ulcère duodénal induit par l'hypersécrétion acide que la famotidine et l'oméprazole.

De plus, le lansoprazole a également un effet anti-Helicobacter pylori similaire à celui des préparations à base de bismuth et peut être utilisé pour traiter l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien et le syndrome de Zollinger-Ellison.

Pharmacodynamie
Le R-(+)-lansoprazole peut se transformer en dérivés sulfamides actifs.
Dans l'environnement acide des tubules des cellules pariétales, qui sont reliés à la sulfydryl de l'adénosine triphosphatase H+-K+-(ATP) (la dernière étape du processus de sécrétion d'acide gastrique catalysé enzymatiquement), l'enzyme H+-K+-ATP est passive et inhibe la sécrétion d'acide gastrique régulée par les systèmes nerveux central et périphérique.
L'effet inhibiteur du lansoprazole sur la sécrétion d'acide gastrique est au moins aussi puissant que celui de l'oméprazole.
Des études in vivo sur des modèles animaux ont démontré que l'effet inhibiteur du R-(+)-lansoprazole sur la sécrétion d'acide gastrique est inférieur à celui des antagonistes des récepteurs H2, la ranitidine et la famotidine, mais tout aussi efficace que l'oméprazole.
Contrairement à l'antagoniste des récepteurs H2, qu'il soit pris le matin ou le soir, ce produit peut inhiber la sécrétion d'acide gastrique de jour comme de nuit.
Le lansoprazole peut également réduire la sécrétion d'acide gastrique, inhiber la sécrétion de pepsine et son activité, et éliminer Campylobacter pylorique sur la muqueuse gastrique (une bactérie responsable de la récidive de l'ulcère gastroduodénal).
Le lansoprazole peut également être utilisé pour traiter l'infection à Helicobacter pylori, en association avec des antibiotiques en traitement d'appoint. Pour éliminer H. pylori responsable d'ulcères ou d'autres problèmes, il faut utiliser deux autres médicaments appelés « trithérapie », à savoir : lansoprazole, amoxicilline et clarithromycine, deux fois par jour pendant 10 ou 14 jours.

Pharmacocinétique
Lorsque le lansoprazole se transforme en AG-1812 et AG-2000 actifs, le R-(+)-lansoprazole sérique est métabolisé rapidement et complètement en deux principaux composants fécaux : le lansoprazole sulfone et l'hydroxyorchide sola.
Environ 14 à 23 % des doses sont excrétées dans les urines sous forme de métabolites d'hydroxylation conjugués et non conjugués, et aucun prototype de ce produit n'a été trouvé.
La demi-vie de ce produit est de 1,3 à 1,7 h, soit environ 2 h chez les personnes âgées et jusqu'à 7 h chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
La concentration sanguine maximale peut atteindre 1038 μg/L dans les 2 h suivant la prise de 30 mg de gélules gastro-résistantes de ce produit.

Application clinique
Appliqué à l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien, à l'ulcère gastrique et à l'ulcère duodénal.
Les patients atteints d'ulcère duodénal prennent ce produit à raison de 30 mg par jour pendant 2 à 4 semaines.
Un taux de guérison de 75 à 100 % peut être atteint.
Le lansoprazole guérit plus rapidement que la famotidine et l'oméprazole et soulage la douleur induite par les ulcères plus rapidement que la ranitidine.
La prise quotidienne de 30 mg de ce produit permet de traiter efficacement l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien. Les taux de guérison après 4 et 8 semaines peuvent atteindre respectivement 63 % à 84 % et 85 % à 92 %.

L'efficacité du lansoprazole sur l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien est supérieure à celle de la ranitidine et comparable à celle de l'oméprazole.
Après 4 semaines de traitement, l'effet de ce produit sur les brûlures d'estomac est bien supérieur à celui de la ranitidine et de l'oméprazole.
Le R-(+)-lansoprazole permet de traiter efficacement les patients souffrant d'ulcère gastroduodénal et d'œsophagite par reflux gastro-œsophagien non guéris par les antagonistes des récepteurs H2.
Un taux de guérison de 69 % à 100 % peut être obtenu en prenant 30 mg de lansoprazole par jour pendant 8 semaines.
Un taux de guérison plus élevé peut être obtenu en augmentant la dose à 30 mg par jour.

Interactions médicamenteuses
1. L'association de R-(+)-lansoprazole et de paracétamol peut augmenter le pic sanguin et réduire le temps nécessaire pour l'atteindre.
2. L'association de R-(+)-lansoprazole et de roxithromycine peut augmenter la concentration locale de cette dernière et avoir un effet synergique dans le traitement de l'infection à HP.
3. L'association de R-(+)-lansoprazole et d'antiacides peut réduire la biodisponibilité de ce produit.
Si nécessaire, ce produit doit être pris après une heure de prise d'antiacides.
4. L'association de R-(+)-lansoprazole et de théophylline peut réduire légèrement les concentrations sanguines de théophylline.
5. Le R-(+)-lansoprazole peut inhiber la sécrétion d'acide gastrique de manière significative et durable, réduisant ainsi l'absorption de l'itraconazole et du kétoconazole.
Ils ne doivent donc pas être utilisés simultanément. 6. Le sucralfate peut interférer avec l'absorption de ce produit et réduire sa biodisponibilité.
Le lansoprazole doit donc être pris au moins 30 minutes avant le sucralfate.
7. L'association de R-(+)-lansoprazole et de clarithromycine peut provoquer une glossite, une stomatite et une langue noire.
Les patients doivent être attentifs aux modifications de la muqueuse buccale, arrêter la clarithromycine et réduire la dose si nécessaire.

Utilisations médicales
Le lansoprazole est utilisé pour le traitement de :
les ulcères de l’estomac et du duodénum, ​​ainsi que les ulcères induits par les AINS
l’infection à Helicobacter pylori, en association avec des antibiotiques (traitement d’appoint). Le traitement visant à éliminer H. pylori responsable des ulcères ou d’autres problèmes implique l’utilisation de deux autres médicaments en plus du lansoprazole, appelés « trithérapie », et consiste à prendre deux fois par jour pendant 10 ou 14 jours : lansoprazole, amoxicilline et clarithromycine
le reflux gastro-œsophagien
le syndrome de Zollinger-Ellison
Il n’existe aucune preuve solide de son efficacité supérieure à celle des autres IPP.

Précautions
1. Le lansoprazole est interdit aux personnes allergiques à ce produit, aux femmes enceintes et allaitantes.
Les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse et d'insuffisance hépatique doivent utiliser ce produit avec prudence.
2. Les patients âgés sous traitement doivent être étroitement surveillés.
3. Le lansoprazole peut masquer les symptômes du cancer de l'estomac.
Par conséquent, ce produit doit être pris avant d'exclure un cancer de l'estomac.

Procédé de fabrication
Préparation du 2-[3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-2-pyridyl]méthylthio-1H benzimidazole :
Un mélange de 6,63 g de 2-hydroxyméthyl-3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy) pyridine (30 mmol), 4,5 g de 2-mercaptobenzimidazol (30 mmol) et 8,67 g de triphénylphosphine (33 mmol) a été dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane. 5,75 g d’azodicarboxylate de diéthyle (33 mmol) dissous dans 30 ml de tétrahydrofurane ont été ajoutés goutte à goutte à température ambiante et agités pendant 1 heure.
Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu obtenu a été ajouté à 100 ml d’acétate d’éthyle et extrait deux fois avec 50 ml d’HCl 1 N.
La couche aqueuse a ensuite été lavée avec 50 ml d'éther diéthylique, puis neutralisée avec de la NaOH 1 N pour ajuster le pH à 7.
Les précipités obtenus ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés pour obtenir 10,06 g de 2-[3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-2-pyridyl]méthylthio-1H-benzimidazole sous forme de solide blanc (rendement : 95 %), p.f.: 142-144 °C.

4,46 g de 2-[3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-2-pyridyl]méthylthio-1H benzimidazole (12 mmol) et 18,74 mg de radical libre tétraméthyl-1-pipéridinyloxy (1 % molaire), utilisé comme catalyseur, ont été dissous dans 40 ml de tétrahydrofurane, puis combinés à 166,76 mg de chlorure de tétrabutylammonium (5 % molaire) dissous dans 20 ml d'eau distillée.
Le mélange obtenu a été refroidi à 0 °C et 13,6 ml de NaOCl (12 %, 2,2 équivalents) dissous dans 20 ml d'eau distillée y ont été ajoutés pendant 2 heures à 0 °C, agités pendant 10 min, puis pendant 10 min supplémentaires à 20 °C.
Le mélange réactionnel a ensuite été extrait avec 40 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique a été lavée avec de l'eau distillée.
NaHCO3 (30 ml), puis avec de la saumure saturée (30 ml), séché sur MgSO4 anhydre et éliminé le solvant.

Le produit brut obtenu a été recristallisé dans un mélange acétone/hexane pour obtenir 3,99 g de 2-[3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-2-pyridyl]méthylsulfinyl-1H-benzimidazol (lansoprazole) sous forme de solide blanc-brun clair (rendement : 90 %), point de fusion : 164-165 °C (décomposition).

Effets secondaires
Les effets secondaires des IPP en général et du lansoprazole en particulier peuvent inclure :
Fréquents : diarrhée, douleurs abdominales
Peu fréquents : sécheresse buccale, insomnie, somnolence, vision trouble, éruption cutanée, prurit
Rarement et très rarement : troubles du goût, dysfonctionnement hépatique, œdème périphérique, réactions d’hypersensibilité (notamment bronchospasme, réactions urinaires, angio-œdème, anaphylaxie), photosensibilité, fièvre, sueurs, dépression, néphrite interstitielle, troubles sanguins (notamment leucopénie, leucocytose, pancytopénie, thrombocytopénie), arthralgie, myalgie, réactions cutanées (notamment érythrodermie, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, éruption bulleuse)
Les IPP peuvent être associés à un risque accru de fractures de la hanche et de diarrhée associée à Clostridioides difficile : 22