Morpholine

CAS: 110-91-8
EC NUMARASI: 203-815-1

Synonyms :
Tetrahydro-1,4-oxazine;Dieilamite oxide,;Diethylenimide Oksit oxazinane tetrahidro oksazin;morpholine;morpholine hydrochloride;morpholine hydroiodide;morpholine phosphate;morpholine phosphate (3:1);morpholine phosphonate (1:1);morpholine sulfite (1:1)morpholine;MORPHOLINE;110-91-8;Tetrahydro-1,4-oxazine;1-Oxa-4-azacyclohexane;Diethylene oximide;Diethylenimide oxide;Diethyleneimide oxide;Diethylene imidoxide;Drewamine;p-Isoxazine, tetrahydro-;Tetrahydro-p-oxazine;Tetrahydro-2H-1,4-oxazine;morpholin;Tetrahydro-1,4-isoxazine;BASF 238;Caswell No. 584;2H-1,4-Oxazine, tetrahydro-;4H-1,4-Oxazine, tetrahydro-;NSC 9376;UNII-8B2ZCK305O;CCRIS 2482;HSDB 102;EINECS 203-815-1;UN2054;EPA Pesticide Chemical Code 054701;BRN 0102549;AI3-01231;CHEBI:34856;YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N;MFCD00005972;DSSTox_CID_5688;DSSTox_RID_77880;DSSTox_GSID_25688;CAS-110-91-8;morpholine-;Morpholine, 4-soya alkyl derivs.;1,4-oxazinane;EINECS 263-172-8;MP Morpholine resin;MORPHOLINE,REAG;4H-1, 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4-MORPHOLINOACETOPHENONE ;4-MORPHOLINOBENZOPHENONE; 4-MORPHOLINECARBONITRILE ;1-(4-Fluorophenyl)piperazine ;3-MORPHOLINO-1,2-PROPANEDIOL 4-[2-(PIPERAZIN-1-YL)-ACETYL]-MORPHOLINE Morpholine ;2,2,2-TRIBROMOETHYL PHOSPHOROMORPHOLINOCHLORIDATE ;N-Acetylmorpholine N-(1-Cyclohexen-1-yl)morpholine N-(1-Cyclopenten-1-yl)morpholine ;4-METHYL-1-OXA-4-AZACYCLOHEXANE; 3-(4-MORPHOLINO)PROPIONITRILE N-Aminomorpholine ;4-Phenylmorpholine ;N-Formylmorpholine ;N-Ethylmorpholine1,4-Oxazinan 1,4-oxazine,tetrahydro- 2H-1,4-Oxazine, tetrahydro- 4H-1,4-Oxazine, tetrahydro- ;BASF 238; basf238 ;Diethylenimide oxide diethylenimideoxide Drewamine morpholine,aqueousmixture,[corrosivelabel] morpholine,aqueousmixture,[flammableliquidlabel] NA 2054 p-Isoxazine, tetrahydro- Tetrahydro-1,4-isoxazine Tetrahydro-1,4-oxadine Tetrahydro-1,4-oxazin tetrahydro-2h-4-oxazine tetrahydro-4h-1,4-oxazine tetrahydro-4h-4-oxazine tetrahydro-p-isoxazin Tetryhydro-2H-1,4-oxazine AKOS BBS-00003660 Alphabetic Analytical Chromatography Product Catalog Analytical Reagents Analytical Standards Building Blocks 110-91-8 LABOTEST-BB LTBB000400 DIETHYLENEIMIDE OXIDE DIETHYLENE OXIMIDE DIETHYLENE IMIDOXIDE General Use Heterocyclic Building Blocks Morpholines METI - MZ Puriss p.a. ACS MORPHOLINE ON RASTA RESIN MORPHOLIN TETRAHYDRO-P-OXAZINE TETRAHYDRO-1,4-OXAZINE TETRAHYDRO-2H-1,4-OXAZINE Morpholine 99+ % morpholine sigmaultra MORPHOLINE, STANDARD FOR GC MORPHOLINE 99+% A.C.S. REAGENT MORPHOLINE, ACS MORPHOLINE, REDISTILLED, 99.5+% MORPHOLINE REAGENTPLUS(TM) >=99% MORPHOLINE, REAGENTPLUS, >=99% MORPHOLINE PESTANAL, 250 MG MORPHOLINE GC STANDARD MORPHOLINE [C4 H9 N O] Morpholine, extra pure, 99+% Morpholine, for analysis ACS, 99+% MORPHOLINE REAGENT (ACS) C4H9ON Diethyleneimide oxide, 1-Oxa-4-azacyclohexane;Diethylene imidoxide; Diethylene oximide; 1-Oxa-4-azacyclohexane; Tetrahydro-1, 4-oxazine;Diethyleneimide oxide; tetrahydro-p-isoxazine; MOR; Morpholine;Diethylenimide Oxide, 1,4-oxazinane, tetrahydro-1,4-oxazine, Diethylene imidoxide, Diethylene oximide, Tetrahydro-p-oxazine,Morpholin.;MORFOLIN;morfolın;MORFOLİN;morfolin;MORPHOLINE;morpholıne;MORPHOLİNE;morpholine; mor folin; morfoline; morpholin; morpholıne

Morpholine

Identification
Nom UICPA    tétrahydro-1,4-oxazine
No CAS    110-91-8
No ECHA    100.003.469
No CE    203-815-1
SMILES    
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InChI    
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Apparence    liquide hygroscopique, incolore, d'odeur caractéristique1
Propriétés chimiques
Formule brute    C4H9NO  [Isomères]
Masse molaire4    87,1204 ± 0,0043 g/mol
C 55,15 %, H 10,41 %, N 16,08 %, O 18,36 %,
pKa    8,33
Moment dipolaire    1,55 ± 0,03 D 2
Diamètre moléculaire    0,542 nm 3
Propriétés physiques
T° fusion    −5 °C1
T° ébullition    129 °C1
Solubilité    dans l'eau : miscible1
Paramètre de solubilité δ    21,8 J1/2·cm-3/2 (25 °C)3
Masse volumique    0,9994 g·cm-3 5
T° d'auto-inflammation    310 °C1
Point d’éclair    35 °C (coupelle ouverte)1
Limites d’explosivité dans l’air    1,4–11,2 %vol1
Pression de vapeur saturante    à 20 °C : 1,06 kPa1
Point critique    54,7 bar, 344,85 °C 6

La morpholine est un hétérocycle saturé porteur d'une fonction éther et d'une fonction amine secondaire. Cette dernière lui confère les propriétés d'une base. La morpholine donne aussi son nom à une classe de composés dont elle est l'élément le plus simple.

La morpholine se présente sous la forme d'un liquide huileux, incolore, avec une odeur caractéristique d'amine.

La morpholine est hygroscopique et totalement miscible à l'eau.

Propriétés chimiques
La morpholine présente les propriétés chimiques caractéristiques d'une amine secondaire. Cependant, la présence de l'oxygène dans l'hétérocycle a pour effet de réduire la densité électronique sur l'atome d'azote. Les propriétés nucléophiles et basiques de la morpholine sont donc moins marquées que pour les amines secondaires de structure proche (la pipéridine par exemple).

Synthèse
En laboratoire

Deux voies de synthèse de la morpholine
Dans l'industrie
La morpholine peut être synthétisée industriellement par réaction de l'ammoniac sur le diéthylène glycol en présence d'hydrogène et de catalyseurs :

Morpholine synthesis.png

Utilisation
La morpholine a un grand nombre d'utilisations :

comme intermédiaire dans l'industrie du caoutchouc ;
comme élément de synthèse dans la préparation de certains médicaments (exemple : l'antibiotique Linézolide) ;
dans la préparation de produits phytosanitaires (exemple : les fongicides Tridémorphe et Fenpropimorphe) ;
la synthèse de colorants.
Elle est aussi utilisée comme agent anticorrosion. Elle est par exemple ajoutée à l'eau qui circule dans les turbines à vapeur des centrales thermiques à flamme ou nucléaires12 pour maintenir un pH légèrement basique et prévenir la corrosion (pH de moindre corrosion requis). En maintenant un pH légèrement basique, elle limite l'effet corrosif de l'eau à haute température sur les pièces métalliques. Les avantages de la morpholine dans cette utilisation résident dans sa bonne stabilité chimique en l'absence d'oxygène et dans sa température d'ébullition suffisamment proche de celle de l'eau, ce qui garantit une distribution relativement homogène entre la phase liquide et la phase vapeur du mélange.

Utilisations
Propriétés physiques
Nom Substance Détails
Morpholine N° CAS 110-91-8
Etat Physique Liquide
Masse molaire 87,1
Point de fusion -5 à -4,9 °C
Point d'ébullition 128 à 130 °C
Densité 1
Densité gaz / vapeur 3
Pression de vapeur 1,1 kPa à 20 °C
8,3 kPa à 60 °C
40,9 kPa à 100 °C
Indice d'évaporation 0,46
Point d'éclair 31 à 35 °C (coupelle fermée)
38 à 43 °C (coupelle ouverte)
Température d'autoinflammation
275 à 310 °C
Limites d'explosivité ou
d'inflammabilité (en volume
% dans l'air)
Limite inférieure : 1,4 %
Limite supérieure : 11,2 %
Coefficient de partage noctanol / eau (log Pow)
-2,55 (mesuré à 25 °C)
Propriétés chimiques
Récipients de stockage
[1 à 6]
Intermédiaire de synthèse en chimie organique (par exemple, production de dérivés de la morpholine utilisés comme catalyseurs).
Inhibiteur de corrosion.
Fabrication d'azurants optiques et d'additifs pour caoutchouc.
Solvant pour résines, colorants et cires.
La morpholine étant inscrite à l'annexe III du règlement (CE) n° 2032/2003 (relatif aux produits biocides) de la Commission européenne du 4 novembre 2003, la mise
sur le marché de produits biocides contenant de la morpholine est interdite sur le territoire de l'Union européenne depuis le 1 e septembre 2006. r
[1 à 9]
La morpholine est un liquide incolore, huileux, hygroscopique, volatil et qui possède l'odeur de poisson caractéristique des amines (seuil olfactif = 0,01 ppm ou 0,036
mg/m ). Elle est miscible à l'eau (pH d'une solution aqueuse à 10 % = 11,2) et soluble dans de nombreux solvants organiques notamment l'acétone, l'éthanol et
l'éthylèneglycol.
3
À 20 °C et 101 kPa, 1 ppm = 3,62 mg/m 3.
[2, 3, 6]
Dans les conditions normales d’emploi, la morpholine est un produit stable et insensible à la lumière. Chimiquement, elle se comporte comme une amine secondaire.
La morpholine est une base qui peut réagir violemment avec les acides concentrés. Elle réagit également avec les acides gazeux tels que le sulfure d’hydrogène, le gaz
carbonique et le cyanure d’hydrogène pour former des sels de la morpholine.
La morpholine peut également réagir violemment avec des agents oxydants tels que les perchlorates, permanganates, nitrates, chromates, halogènes, peroxydes et
l’acide nitrique.
En solution aqueuse et en présence d’acide nitreux ou de nitrites, elle peut former de la N-nitrosomorpholine classée par le CIRC (Centre International de Recherche
sur le Cancer) dans le groupe 2B des substances « peut-être cancérogènes pour l’homme ».
Elle attaque le cuivre, l’aluminium, le zinc et leurs alliages.
La combustion de la morpholine libère, suivant les conditions réactionnelles, des composés toxiques notamment des oxydes de carbone et d’azote, du cyanure
d’hydrogène et des nitosamines.
[2, 6, 7]
Le stockage peut s’effectuer dans des récipients en acier.
Certains matériaux sont déconseillés : cuivre, aluminium, zinc et leurs alliages ainsi que certaines matières plastiques
Valeurs Limites d'Exposition Professionnelle
Substance Pays VME (ppm) VME (mg/m³) VLCT (ppm) VLCT (mg/m³)
Morpholine Union européenne 10 36 20 72
Morpholine Etats-Unis (ACGIH) 20 71 - -
Morpholine Allemagne (valeurs MAK) 10 36 - -
Méthodes de détection et de détermination dans l'air
Incendie - Explosion
Pathologie - Toxicologie
Toxicocinétique - Métabolisme
Chez l'animal
Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
Des valeurs limites d’exposition professionnelle (VLEP) dans l’air des lieux de travail ont été établies pour la morpholine.
Prélèvement au travers d’un tube rempli d’un support adsorbant (résine XAD-7 ou polymère poreux Chromosorb P) imprégné par un acide minéral
(phosphorique ou sulfurique). Désorption et traitement par un ou des mélanges d’eau, de méthanol et de soude. Dosage par chromatographie en phase gazeuse
avec détection par ionisation de flamme ou thermoionique [9, 18].
Prélèvement au travers d’un tube rempli de gel de silice. Désorption par un mélange acétonitrile/chlorure de toluoyle en présence de soude ou de potasse.
Dosage par chromatographie en phase liquide avec détection UV [19].
L’utilisation d’un appareil à réponse instantanée équipé d’un tube réactif colorimétrique Gastec (Amines n° 180 ou n° 180L) est possible et permet de mesurer la
morpholine dans une gamme de concentrations [0,5-10 ou 9-180 ppm].
®
[3, 6, 7]
La morpholine est un liquide inflammable (point d’éclair compris entre 31 °C et 35 °C en coupelle fermée) dont les vapeurs peuvent former des mélanges explosifs avec
l’air.
D’autre part les oxydants puissants peuvent réagir vivement avec le produit.
En cas d’incendie où est impliqué ce produit, les agents d’extinction préconisés sont le dioxyde de carbone, les mousses et les poudres. En général, l’eau en jet direct n’est
pas recommandée car elle peut favoriser la propagation de l’incendie. On pourra toutefois l’utiliser sous forme pulvérisée pour éteindre un feu peu important ou refroidir
les fûts exposés ou ayant été exposés au feu.
En raison de la toxicité des fumées lors de la combustion de la morpholine, les intervenants qualifiés seront équipés d’appareils de protection respiratoire autonomes iso‐
lants et de combinaisons de protection spéciales.
La morpholine est bien absorbée par toutes les voies, distribuée principalement vers le foie et les reins et éliminée essentiellement dans les urines, sous forme
inchangée.
La morpholine est bien absorbée par voies orale, respiratoire et cutanée.
Chez le rat, 2 h après administration orale ou intraveineuse (iv), respectivement 29 ou 19 % des molécules marquées sont dans l’intestin et 26 ou 27 % dans les
muscles.
Chez le lapin, après injection intraveineuse de C-morpholine, les plus fortes concentrations sont retrouvées, après 30 mn, dans les reins, puis les poumons, le foie et
le sang ; la morpholine ne se fixe pas aux protéines sériques. Après exposition par inhalation (905 mg/m pendant 5 h), les plus fortes concentrations sont mesurées
dans les reins et les urines.
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3
La quasi-totalité de la morpholine absorbée est excrétée sous forme inchangée chez le rat, la souris, le hamster et le lapin, quelle que soit la voie d’administration. En
revanche, chez le cobaye, un métabolite urinaire, représentant environ 20 % de la dose administrée par injection intrapéritonéale, a été identifié, le Nméthylmorpholine-N-oxyde ; il résulte d’une N-méthylation de la morpholine suivie d’une N-oxydation.
En présence de nitrites, 0,5 à 12 % de la dose de morpholine est transformé en N-nitrosomorpholine (NMOR), cancérogène, qui est éliminée dans l’urine sous forme
de N-nitroso-(2-hydroxyéthyl)glycine.
L’élimination plasmatique est biphasique chez l’animal (administration intrapéritonéale, ip), avec une demi-vie pour la 1 phase de 115-120 mn chez le rat et le
hamster, et 300 mn chez le cobaye.
La voie majeure d’excrétion est l’urine : 85-88 % d’une dose orale, ip ou iv, chez le rat sont éliminés en 24 h, 5 % supplémentaires dans les 3 jours suivants. Le chien
excrète 70-80 % de la dose par cette voie. La vitesse d’excrétion varie avec l’espèce (quantité éliminée dans les 6 premières heures : hamster > rat > cobaye > lapin) et
le pH (l’excrétion augmente si la molécule est neutralisée avant exposition par addition d’acide).
Chez le rat, 0,5 % de la dose ip est éliminé dans l’air expiré sous forme de CO et 1,7 % dans les fèces
En exposition prolongée, la morpholine est irritante et toxique pour les reins et le foie.
Une exposition prolongée par gavage pendant 30 jours induit, chez le rat (1600-8000 mg/kg/j) et le cobaye (90 450 mg/kg/j), des lésions sévères des tubules rénaux,
une dégénérescence graisseuse du foie et une nécrose de l’épithélium glandulaire de l’estomac.
Par inhalation, des rats exposés à 65 200 mg/m (18 000 ppm), 8 h/j meurent en 5 jours ; ils présentent des hémorragies pulmonaires, des lésions des tubules rénaux
et une dégénérescence graisseuse du foie. Lors d’une exposition prolongée (6 h/j, 5 j/sem, 0-25-100-250 ppm (0-90-360-900 mg/m ), 13 sem ou 0-36-181-543 mg/m ,
104 sem)), seules une perte de poids et une irritation du nez et des yeux sont notées à la plus forte concentration (inflammation de la cornée, inflammation et
métaplasie squameuse de l’épithélium des turbinates et nécrose dans la cavité nasale) chez les rats.
3
3 3
[10]
L’effet génotoxique de la morpholine est faible in vitro et douteux in vivo ; il augmente en présence de nitrite de sodium.
In vitro, la morpholine n’est pas mutagène pour les bactéries, avec ou sans activateurs métaboliques, ou les levures. Elle augmente légèrement le taux de mutants
dans les cellules de lymphome de souris sans activateur métabolique mais n’induit pas de synthèse non programmée de l’ADN dans les hépatocytes de rat en
culture. Elle est faiblement clastogène (augmentation faible des échanges entre chromatides sœurs) pour les cellules ovariennes de hamster chinois et augmente, à la
condition de ne pas être neutralisée, le nombre de foyers de cellules Balb/3T3 transformées.
In vivo, dans une étude peu documentée, une augmentation du nombre d’aberrations chromosomiques a été observée dans la moelle osseuse du rat et du cobaye
exposés pendant 4 mois à 8 ou 70 mg/m . Chez la souris, la morpholine (600 mg/kg, voie orale) administrée seule, n’augmente pas le taux de lésions de l’ADN (test des
comètes négatif) quel que soit l’organe ; en revanche, en présence de nitrite de sodium (100 mg/kg, voie orale) et de l’acidité du suc gastrique, il y a formation
endogène d’une nitrosamine. Cette dernière serait responsable de l’augmentation des lésions de l’ADN observée au niveau du foie uniquement
La morpholine est classée dans le groupe 3 (agents inclassables quant à leur cancérogénicité pour l’homme) par le CIRC et elle n’est pas classée par l’U.E. Elle n’est pas
cancérogène mais le devient en présence de nitrites.
Par voie orale, la morpholine n’est pas cancérogène pour la souris (env. 900 mg/kg/j dans la nourriture pendant 28 semaines) et le hamster (1000 mg/kg/j sur 1
génération) ; chez le rat (5-50-1000 mg/kg/j pendant toute la durée de la vie sur 2 générations), elle provoque 2 à 3 % de carcinomes hépatiques, d’angiosarcomes
pulmonaires et de gliomes malins.
Par inhalation, elle n’induit pas la formation de tumeurs chez le rat (0-36-181-543 mg/m , 6 h/j, 5 j/sem pendant 104 sem).
En présence d’un mélange morpholine + nitrite de sodium (5 g/kg de chaque dans la nourriture pendant 12 sem), les animaux développent des tumeurs
hépatiques. Il faut rappeler que la N-nitrosomorpholine, formée par la morpholine en présence de nitrite de sodium, est cancérogène par voie orale pour le foie, les
poumons, les reins, et les vaisseaux sanguins chez le rat, la souris et le hamster. Cette molécule peut se trouver sous forme d’impureté dans la morpholine.
3
Les principaux effets aigus décrits avec la morpholine sont des effets irritants de la peau, des muqueuses nasales et oculaires et des voies
respiratoires. Les effets de l’exposition chronique à la morpholine sont peu documentés ; il s'agit principalement de symptômes
d’irritation oculaire, respiratoire et rhinopharyngée ainsi qu’une vision bleutée décrits lors d’exposition à de fortes concentrations ou
lorsque le produit est chauffé. Dans une étude, il n'a pas été retrouvé d’augmentation significative du nombre d’aberrations
chromosomiques dans les lymphocytes circulants chez des travailleurs exposés à la morpholine. Aucune donnée n’a été publiée
concernant de possibles effets cancérogènes ou reprotoxiques chez l ’homme.
[2, 3, 6, 14 à 17]
La morpholine est un produit corrosif [16]. En milieu professionnel, les sujets sont principalement exposés par voies cutanée et respiratoire. Le seuil olfactif est de 0,01
ppm ; à 4,4 ppm (soit environ 16 mg/m), la morpholine est perçue comme désagréable [15, 16].
Une exposition volontaire d’un sujet à 12 000 ppm de morpholine (43 000 mg/m , soit 600 fois la Valeur Limite Court Terme (VLCT) de 20 ppm) pendant 1,5 minute a
entraîné une irritation nasale et oculaire suivie de toux [3, 2, 15].
Lors d’exposition professionnelle à la morpholine à des concentrations n’entraînant pas de symptômes d’inconfort (concentration et durée d’exposition non
connues), ont été décrits une vision bleutée avec vue trouble et « halo » autour de la lumière (liés à un œdème cornéen transitoire) apparaissant 30 minutes à 1 heure
après le début de l’exposition, pouvant persister jusque 4 à 6 heures après arrêt de l’exposition [2, 14, 17] ; si l’exposition est plus importante, peuvent s’y associer
des irritations de la peau, des muqueuses nasales et oculaires et des voies respiratoires voire des nausées et des céphalées [2, 17].
Par contact cutané, la morpholine provoque, après un temps de latence de quelques heures, un érythème cutané avec œdème, brûlure et parfois phlyctène ; elle est
encore légèrement irritante en solution diluée à 2 % [2, 6]. Des signes d’intoxication systémique sont possibles à type d’asthénie, tremblements, hypersalivation et lar‐
moiements [14].
Les projections oculaires ou l’exposition à des vapeurs peuvent entraîner des signes d’irritation oculaire intense à type de larmoiements, rougeurs, douleurs
oculaires ; des atteintes graves de la cornée, avec œdème transitoire sont également décrites. Une cécité est possible après une brûlure sévère [3, 6].
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[3]
Les effets de l’exposition chronique à la morpholine sont peu documentés. Ce sont principalement des symptômes d’irritations oculaire, respiratoire et
rhinopharyngée ainsi qu’une vision bleutée qui ont été décrits lors d’exposition à de fortes concentrations ou lorsque le produit est chauffé.
[2, 6]
Une étude ne retrouve pas d’augmentation significative du nombre d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes circulants de 24 travailleurs exposés à la
morpholine pendant 3 à 10 ans, comparés à des témoins ; les niveaux d’exposition étaient de l’ordre de 0,54 à 0,93 mg/m 3 [6].
[12, 16]
Aucune donnée n’a été publiée concernant de possibles effets cancérogènes chez l’homme.
À noter cependant que la morpholine peut être transformée en N-nitrosomorpholine au cours du process dans l’industrie du caoutchouc, et qu’un excès de cancers
chez les travailleurs de l’industrie du caoutchouc a été observé avec cette nitrosamine dans une étude (Fajen 1999 cité dans [16]).
Aucune donnée n’a été publiée concernant des effets sur la reproduction chez l’homme