PIPÉRAZINES

Les pipérazines sont des composés organiques de formule (CH2CH2NH)2.
Structurellement, les pipérazines peuvent être décrites comme du cyclohexane dont les groupes 1- et 4-CH2 sont remplacés par NH.
Les pipérazines se présentent sous forme de solides déliquescents au goût salé.

CAS : 110-85-0
MF : C4H10N2
PM : 86,14
EINECS : 203-808-3

Synonymes :
PIPÉRAZINE ; 1,4-DIAZACYCLOHEXANE ; AKOS 90646 ; AKOS BBS-00004315 ; HEXAHYDRO-1,4-DIAZINE ; HEXAHYDROPYRAZINE ; DIÉTHYLÈNEDIAMINE ; Pipérazine anhydre (PIP)

Les pipérazines sont très solubles dans l'eau et l'éthylène glycol, mais peu solubles dans l'éther diéthylique. Les pipérazines sont couramment disponibles industriellement sous forme d'hexahydrate (CH₂CH₂NH)₂·6H₂O, dont le point de fusion est de 44 °C et le point d'ébullition de 125 à 130 °C.
Les dérivés substitués de la pipérazine constituent une vaste classe de composés chimiques.
De nombreuses pipérazines possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment le Viagra, la ciprofloxacine et la ziprasidone. Les pipérazines sont d'importants intermédiaires pharmaceutiques, principalement utilisés pour la production d'anthelminthiques tels que le phosphate de pipérazine, le citrate de pipérazine et la fluphénazine, des analgésiques puissants, la rifampicine, l'acide adipique pipérazine, la méthyltétracycline de pipérazine guanidine, le phosphate de quinoléine pipérazine, le nitrate de pipérazine thiazole, l'énoxacine, le chlorhydrate d'hydroxyzine, la trifluopérazine, le citrate de diéthylcarbamazine, la cinnarizine, la flunarizine, la carbamazépine forte décloxizine, le phosphate sodique de prednisolone, le phosphate sodique de dexaméthasone, le PPA, la norfloxacine, la ciprofloxacine, la pipérazine contre la toux, la pipérazine, la vancomycine, le triméthoprime-triazine et d'autres médicaments. Les pipérazines sont également utilisées pour la production de tensioactifs tels que des agents mouillants, des agents émulsifiants et des agents dispersants, ainsi que pour la production d'additifs plastiques tels que des antioxydants, des conservateurs, des stabilisants et des additifs pour caoutchouc.
Les pipérazines sont dérivées du dichloroéthane par dissolution alcoolique d'ammoniaque.
Cristaux blancs ou incolores en forme d'aiguilles.
Expédié sous forme solide ou en suspension dans un liquide.
Très corrosif pour la peau, les yeux et les muqueuses.
Le solide noircit à la lumière.
Point d'éclair : 98 °C. Utilisé comme inhibiteur de corrosion et comme insecticide.

Origine et dénomination
Les pipérazines ont été initialement nommées ainsi en raison de leur similarité chimique avec la pipéridine, une partie de la structure de la pipérine présente dans le poivre noir (Piper nigrum).
L'infixe -az- ajouté à « pipérazine » fait référence à l'atome d'azote supplémentaire par rapport à la pipéridine.
Il est important de noter que les pipérazines ne sont pas dérivées de plantes du genre Piper.

Propriétés chimiques des pipérazines
Point de fusion : 109-112 °C (lit.)
Point d’ébullition : 145-146 °C (lit.)
Densité : 1,1 g/cm³
Masse volumique apparente : 400 kg/m³
Pression de vapeur : 0,8 mm Hg (20 °C)
FEMA : 4250 | PIPÉRAZINE
Indice de réfraction : 1,4460
Fp : 65 °C
Température de stockage : Conserver à une température inférieure à +30 °C.
Solubilité H2O : 0,1 M à 20 °C, limpide, incolore
Pka : 9,83 (à 23 °C)
Forme : Paillettes cristallines
Couleur : Blanche à légèrement jaune
Odeur : à 0,10 % dans le dipropylène glycol. ammoniac
PH : 11,0-12,5 (25 °C, 0,1 M dans H₂O)
Limite d’explosivité : 14 %
Odeur : ammoniac
Source biologique : lapin
Solubilité dans l’eau : 150 g/L (20 °C)
Sensibilité : Sensible à l’air et hygroscopique
λmax λ : 260 nm Amax : 0,035
λ : 280 nm Amax : 0,010
Numéro JECFA : 1615
Merck : 14,7464
BRN : 102555
Limites d’exposition ACGIH : TWA 0,03 ppm
Stabilité : Stable. Hygroscopique. Sensible à la lumière. Inflammable. Incompatible avec les agents oxydants forts. InChIKey : GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N
LogP : -1,24 à 20-25 °C
Référence base de données CAS : 110-85-0
Référence chimie NIST : Pipérazine (110-85-0)
Système d’enregistrement des substances EPA : Pipérazine (110-85-0)

Utilisations
Comme anthelminthique
La pipérazine a été commercialisée par Bayer comme anthelminthique au début du XXe siècle et figurait dans des publicités imprimées aux côtés d’autres produits Bayer populaires à l’époque, dont l’héroïne.
En fait, un grand nombre de composés pipérazines ont une action anthelminthique.
Leur mode d’action consiste généralement à paralyser les parasites, ce qui permet à l’organisme hôte d’expulser facilement l’organisme invasif.
On pense que les effets neuromusculaires sont causés par le blocage de l’acétylcholine au niveau de la jonction myoneurale. Cette action est médiée par ses effets agonistes sur le récepteur inhibiteur du GABA (acide γ-aminobutyrique).
La ​​sélectivité des pipérazines pour les helminthes s'explique par le fait que les vertébrés n'utilisent le GABA que dans le SNC, et que le récepteur GABA des helminthes est d'une isoforme différente de celui des vertébrés.

L'hydrate de pipérazine, l'adipate de pipérazine et le citrate de pipérazine (utilisés pour traiter l'ascaridiose et l'entérobiose) sont les composés anthelminthiques de la pipérazine les plus courants.
Ces médicaments sont souvent appelés simplement « pipérazine », ce qui peut prêter à confusion entre les médicaments anthelminthiques spécifiques, la classe entière de composés contenant de la pipérazine et le composé lui-même.
Les deux sels courants sous lesquels la pipérazine est généralement préparée à des fins pharmaceutiques ou vétérinaires sont le citrate, 3C4H10N2·2C6H8O7 (contenant 3 molécules de pipérazine pour 2 molécules d'acide citrique), et l'adipate, C4H10N2·C6H10O4 (contenant une molécule de pipérazine et une molécule d'acide adipique).

Dérivés de pipérazines comme médicaments
Voir aussi : Pipérazine substituée
De nombreux médicaments connus contiennent un cycle pipérazine dans leur structure moléculaire.
Ils peuvent être utilisés comme médicaments antiparasitaires.
Autres exemples : la diéthylcarbamazine, un dérivé de la pipérazine, est utilisée pour traiter certains types de filariose.

La plupart de ces agents peuvent être classés comme phénylpipérazines, benzylpipérazines, diphénylméthylpipérazines (benzhydrylpipérazines), pyridinylpipérazines, pyrimidinylpipérazines ou tricycliques (le cycle pipérazine étant lié à la fraction hétérocyclique par une chaîne latérale).

Autres utilisations
Les pipérazines sont également utilisées comme fluide pour l'épuration du CO2 et du H2S en association avec la méthyldiéthanolamine (MDEA).

Pharmacologie et mécanisme d'action
Les pipérazines sont une base organique hétérocyclique largement utilisée comme anthelminthique.
Les pipérazines ont été initialement développées pour le traitement de la goutte.
La première utilisation réussie des pipérazines dans les helminthiases a été rapportée par Mouriquand et al. en 1951.
Ce médicament est actuellement utilisé dans le traitement des infections causées par Ascaris lumbricoides et Enterobius vermicularis.
Ce médicament provoque une paralysie flasque chez les vers sensibles, ce qui entraîne la perte de l'attachement des parasites à la paroi intestinale et leur élimination par le péristaltisme intestinal normal.
Le mécanisme biochimique de cette action est incertain.
La pipérazine provoque une hyperpolarisation du muscle ascaride, le rendant insensible à l'acétylcholine.

Synthèse et structure
La pipérazine est formée par l'ammoniation du 1,2-dichloroéthane ou de l'éthanolamine.
Cette réaction est principalement utilisée pour la production d'éthylènediamine, mais la pipérazine est un sous-produit.
La pipérazine est séparée du flux de produit, qui, outre l'éthylènediamine, contient également divers dérivés contenant des sous-unités CH2CH2NH, par exemple diéthylènetriamine, aminoéthylpipérazine et autres substances chimiques linéaires et cycliques apparentées de ce type.
Les pipérazines peuvent également être synthétisées par réduction de la pyrazine par le sodium dans l'éthanol.
Comme le confirme la cristallographie aux rayons X, la pipéridine est une molécule centrosymétrique.
Le cycle adopte une conformation chaise et les deux groupes N-H sont équatoriaux.

Utilisation clinique
L'hexahydropyrazine ou diéthylènediamine (Arthriticine, Dispermin) se présente sous forme de cristaux hexahydratés incolores et volatils, très solubles dans l'eau.

Après la découverte des propriétés anthelminthiques d'un dérivé, la diéthylcarbamazine, l'activité de la pipérazine elle-même a été établie.
Les pipérazines sont toujours utilisées comme anthelminthique pour le traitement des infestations par les oxyures (Enterobius [Oxyuris] vermicularis) et les ascaris (Ascaris lumbricoides).
Les pipérazines sont disponibles sous diverses formes de sel, notamment le citrate (officiel dans l'USP), en sirop et en comprimés.
Les pipérazines bloquent la réponse du muscle ascaride à l'acétylcholine, provoquant une paralysie flasque chez le ver, qui est délogé de la paroi intestinale et expulsé dans les selles.

Réactions
La basicité des pipérazines est celle d'une amine classique.
Le pH d'une solution aqueuse à 10 % de pipérazine est compris entre 10,8 et 11,8.
Les deux pKb sont de 5,35 et 9,73 à 25 °C.
Les pipérazines absorbent facilement l'eau et le dioxyde de carbone de l'air.
Le dioxyde de carbone produit une série de carbamates.
Voici quelques-uns des équilibres pertinents :

HN(CH2CH2)2NH + CO2 ⇌ H2N+(CH2CH2)2NCO−22 HN(CH2CH2)2NH + CO2 ⇌ HN(CH2CH2)2NCO−2 +(CH2CH2)2NH+2H2N+(CH2CH2)2NCO−2+ CO2 ⇌ HO2CN(CH2CH2)2NCO2H

En tant qu'amine basique, les pipérazines forment divers complexes de coordination, se liant généralement aux métaux par un ligand unidentate (une liaison bidentate nécessiterait une conformation en bateau).
Le polymère [CoCl2(pipérazine)]n, par exemple, présente des centres cobalt tétraédriques reliés par des ligands pipérazine pontants.
La pipérazine est facilement N-alkylée.
Selon les conditions, des dérivés mono- ou dialkylés sont obtenus.

Effets secondaires
Les effets secondaires fréquemment observés avec les doses recommandées de pipérazines sont les nausées, les vomissements, les crampes abdominales et la diarrhée, généralement légers et spontanément résolutifs.
Bien que leur incidence absolue soit inconnue, les effets secondaires graves rapportés dans la littérature sont rares.
Ils peuvent être classés comme suit :

1. Réactions allergiques telles qu'urticaire, exanthème, hypersensibilité, larmoiement, rhinorrhée, toux grasse et bronchospasme.
2. Réactions neuropsychologiques :
(a) de type cérébral telles que vertiges, étourdissements, tremblements, incoordination, ataxie et hypotonie avec modifications de l'EEG ;
(b) de type psychique telles que dépersonnalisation, hallucinations et réactions paranoïaques ;
(c) diverses telles que céphalées, troubles visuels, somnolence, coma et augmentation du nombre de crises de petit mal.

Les réactions neuropsychologiques sont rares.
La plupart des cas rapportés concernent des enfants présentant des facteurs prédisposants tels que des symptômes neurologiques, des maladies rénales ou ayant été traités par de fortes doses de pipérazine.
Un cas d'anémie hémolytique chez un patient présentant un déficit en G6PD et un cas d'hépatite toxique ont également été rapportés.
Cependant, aucun lien de cause à effet ne peut être établi à partir de ces cas.
Une nitrosation des pipérazines en N-mononitrosopipérazine, un cancérogène potentiel, a été rapportée dans l'estomac de patients traités à des doses thérapeutiques normales.
Cependant, aucune cancérogénicité liée à l'utilisation des pipérazines n'a été rapportée malgré l'utilisation de ce médicament pendant de nombreuses années.
En tout état de cause, il est peu probable que les pipérazines aient des conséquences cliniques compte tenu de la courte durée de traitement contre les nématodes.