PİPERAZİNLER

Piperazinler, (CH2CH2NH)2 formülüne sahip organik bileşiklerdir.
Yapısal olarak, piperazinler 1- ve 4-CH2 gruplarının NH ile yer değiştirdiği siklohekzan olarak tanımlanabilir.
Piperazinler, tuzlu bir tada sahip, eriyebilen katı bir maddedir.

CAS: 110-85-0
MF: C4H10N2
MW: 86.14
EINECS: 203-808-3

Eş anlamlılar
PIPERAZİN; 1,4-DİAZASİKLOHEKZAN; AKOS 90646; AKOS BBS-00004315; HEKZAİDRO-1,4-DİAZİN; HEKZAİDROPİRAZİN; DİETİLENDİAMİN; Susuz Piperazin (PIP)

Piperazinler suda ve etilen glikolde serbestçe çözünür, ancak dietil eterde çok az çözünür.
Piperazinler endüstriyel olarak genellikle 44 °C'de eriyen ve 125-130 °C'de kaynayan hekzahidrat (CH2CH2NH)2·6H2O formunda bulunur.
Piperazinin sübstitüe türevleri geniş bir kimyasal bileşik sınıfıdır.
Birçok piperazin faydalı farmakolojik özelliklere sahiptir; bunların en önemli örnekleri arasında viagra, siprofloksasin ve ziprasidon bulunur.

Piperazinler önemli bir farmasötik ara üründür ve esas olarak antihelmintik piperazin fosfat, piperazin sitrat ve flufenazin, güçlü ağrı kesici, rifampisin, adipik asit piperazin, piperazin guanidin metil tetrasiklin, kinolin piperazin fosfat, piperazin tiyazol nitrat, enoksasin, hidroksizin hidroklorür, trifluoperazin, dietilkarbamazin sitrat, sinnarizin, flunarizin, dekloksizin güçlü karbamazepin, prednizolon sodyum fosfat, deksametazon sodyum fosfat, PPA, norfloksasin, siprofloksasin, kolay öksürülen piperazin, piperazin Lee vankomisin, trimetoprim-triazin ve diğer ilaçların üretiminde kullanılır.

Piperazinler ayrıca ıslatıcı maddeler, emülsifiye edici maddeler ve dağıtıcı maddeler gibi yüzey aktif maddelerin üretiminde ve antioksidanlar, koruyucular, stabilizatörler ve kauçuk katkı maddeleri gibi plastik katkı maddelerinin üretiminde kullanılır.
Piperazinler, amonyağın alkol çözeltisinden Dikloroetan'dan elde edilir.
İğne benzeri beyaz veya renksiz kristaller.
Katı halde veya sıvı ortamda süspanse olarak gönderilir.
Cilt, gözler ve mukoza zarları için çok aşındırıcıdır.
Katı, ışığa maruz kaldığında koyulaşır.
Parlama noktası 76°C'dir. Korozyon önleyici ve böcek ilacı olarak kullanılır.

Kökeni ve İsimlendirme
Piperazinler, başlangıçta karabiber bitkisindeki (Piper nigrum) piperinin yapısının bir parçası olan piperidin ile kimyasal benzerlikleri nedeniyle isimlendirilmiştir.
"Piperazin"e eklenen -az- eki, piperidine kıyasla fazladan nitrojen atomunu ifade eder.
Piperazinler, Piper cinsi bitkilerden elde edilmediğine dikkat etmek önemlidir.

Piperazinlerin Kimyasal Özellikleri
Erime noktası: 109-112 °C (lit.)
Kaynama noktası: 145-146 °C (lit.)
Yoğunluk: 1,1 g/cm3
Yığın yoğunluğu: 400 kg/m3
Buhar basıncı: 0,8 mm Hg (20 °C)
FEMA: 4250 | PIPERAZİN
Kırılma indisi: 1,4460
Fp: 65 °C
Saklama sıcaklığı: +30°C'nin altında saklayın. Çözünürlük H2O: 20 °C'de 0,1 M, berrak, renksiz
Pka: 9,83 (23℃'de)
Form: Kristalin Pullar
Renk: Beyazdan hafif sarıya
Koku: Dipropilen glikolde %0,10. Amonyaklı
PH: 11,0-12,5 (25℃, H2O'da 0,1 M)
Patlama sınırı: %14
Koku Türü: Amonyaklı
Biyolojik kaynak: tavşan
Suda Çözünürlük: 150 g/L (20 ºC)
Hassas: Havaya Duyarlı ve Higroskopik
λmax λ: 260 nm Amax: 0,035
λ: 280 nm Amax: 0,010
JECFA Numarası: 1615
Merck: 14,7464
BRN: 102555
Maruziyet sınırları ACGIH: TWA 0,03 ppm
Kararlılık: Kararlı. Higroskopik. Işığa duyarlı. Yanıcı. Güçlü oksitleyici maddelerle uyumsuz. InChIKey: GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N
LogP: 20-25℃'de -1,24
CAS Veritabanı Referansı: 110-85-0 (CAS Veritabanı Referansı)
NIST Kimya Referansı: Piperazin (110-85-0)
EPA Madde Kayıt Sistemi: Piperazin (110-85-0)

Kullanım Alanları
Antelmintik olarak
Piperazinler, 20. yüzyılın başlarında Bayer tarafından bir antelmintik olarak pazarlanmış ve o dönemde eroin de dahil olmak üzere diğer popüler Bayer ürünlerinin yanında basılı reklamlarda yer almıştır.
Aslında, çok sayıda piperazin bileşiğinin antelmintik etkisi vardır.
Etki mekanizmaları genellikle parazitleri felç ederek, konakçı vücudun istilacı organizmayı kolayca dışarı atmasını sağlar.
Nöromüsküler etkilerin, miyonöral kavşakta asetilkolinin bloke edilmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir.
Bu etki, inhibitör GABA (γ-aminobütirik asit) reseptörü üzerindeki agonist etkileri aracılığıyla gerçekleşir.
Piperazinlerin helmintler üzerindeki seçiciliği, omurgalıların GABA'yı yalnızca merkezi sinir sisteminde kullanmaları ve helmintlerin GABA reseptörünün omurgalılarınkinden farklı bir izoformda olmasından kaynaklanmaktadır.

Piperazin hidrat, piperazin adipat ve piperazin sitrat (askariyazis ve enterobiyazis tedavisinde kullanılır), en yaygın antihelmintik piperazin bileşikleridir.
Bu ilaçlar genellikle sadece "piperazin" olarak adlandırılır ve bu da belirli antihelmintik ilaçlar, piperazin içeren tüm bileşik sınıfı ve bileşiğin kendisi arasında karışıklığa neden olabilir.
Piperazinin genellikle farmasötik veya veterinerlik amaçlı hazırlandığı iki yaygın tuz, sitrat, 3C4H10N2·2C6H8O7 (yani 3 molekül piperazin ve 2 molekül sitrik asit içerir) ve adipat, C4H10N2·C6H10O4'tür (her biri 1 molekül piperazin ve adipik asit içerir).

İlaç olarak piperazin türevleri
Ayrıca bakınız: Sübstitüe piperazin
Birçok önemli ilaç, moleküler yapılarının bir parçası olarak bir piperazin halkası içerir.
Antiparaziter ilaç olarak kullanılabilirler.
Diğer örnekler şunlardır: Piperazinin bir türevi olan dietilkarbamazin, bazı filaryaz türlerinin tedavisinde kullanılır.

Bu ajanların çoğu fenilpiperazinler, benzilpiperazinler, difenilmetilpiperazinler (benzhidrilpiperazinler), piridinilpiperazinler, pirimidinilpiperazinler veya trisiklikler (piperazin halkası bir yan zincir aracılığıyla heterosiklik kısma bağlı) olarak sınıflandırılabilir.

Diğer kullanım alanları
Piperazinler ayrıca metil dietanolamin (MDEA) ile birlikte CO2 ve H2S temizliği için kullanılan bir sıvıdır.

Farmakoloji ve etki mekanizması
Piperazinler, yaygın olarak antihelmintik olarak kullanılan heterosiklik bir organik bazdır.
Piperazinler başlangıçta gut hastalığının tedavisi için geliştirilmiştir.
Piperazinlerin helmintiyazis tedavisinde ilk başarılı kullanımı Mouriquand ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir. 1951 yılında keşfedildi.
Şu anda ilaç, Ascaris lumbricoides ve Enterobius vermicularis'in neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır.
İlaç, duyarlı solucanlarda gevşek felce neden olur ve parazitler bağırsak duvarına olan bağlarını kaybederek normal bağırsak peristaltizmi tarafından süpürülürler.
Bu etkinin ardındaki biyokimyasal mekanizma belirsizdir.
Piperazin, Ascaris kasının hiperpolarizasyonuna neden olarak onu asetilkoline yanıt vermez hale getirir.

Sentez ve yapı
Piperazinler, 1,2-dikloroetan veya etanolaminin amonyaklanmasıyla oluşur.
Bu reaksiyon esas olarak etilen diamin üretimi için kullanılır, ancak piperazin bir yan üründür.
Piperazinler, etilendiamine ek olarak CH2CH2NH alt birimleri içeren çeşitli türevleri de içeren ürün akışından ayrılır, örneğin: Dietilentriamin, aminoetilpiperazin ve bu türden diğer ilgili doğrusal ve döngüsel kimyasallar.
Piperazinler ayrıca pirazinin etanolde sodyum ile indirgenmesiyle de sentezlenebilir.
X-ışını kristalografisi ile doğrulandığı gibi, piperidin sentrosimetrik bir moleküldür.
Halka bir sandalye konformasyonuna sahiptir ve iki N-H grubu ekvatoraldir.

Klinik Kullanım
Hekzahidropirazin veya dietilendiamin (Artritisin, Dispermin), suda serbestçe çözünen renksiz, uçucu hekzahidrat kristalleri olarak bulunur.
Türev bir dietilkarbamazinin antelmintik özelliklerinin keşfedilmesinden sonra, piperazinin kendi etkinliği kanıtlanmıştır.
Piperazinler, kıl kurdu (Enterobius [Oxyuris] vermicularis) ve yuvarlak kurt (Ascaris lumbricoides) istilalarının tedavisinde hala bir antelmintik olarak kullanılmaktadır.
Piperazinler, şurup ve tablet formlarında sitrat (USP'de resmi) dahil olmak üzere çeşitli tuz formlarında mevcuttur.
Piperazinler, ascaris kasının asetilkoline tepkisini bloke ederek, kurtta gevşek felce neden olur ve bu felç bağırsak duvarından çıkar ve dışkıyla atılır.

Tepkimeler
Piperazinlerin bazikliği tipik bir amin bazikliğidir.
%10'luk sulu piperazin çözeltisinin pH değeri 10,8-11,8'dir.
25 °C'de iki pKb değeri 5,35 ve 9,73'tür.
Piperazinler havadan kolayca su ve karbondioksit emer.
Karbondioksit bir dizi karbamat üretir. İlgili dengelerden bazıları şunlardır:

HN(CH2CH2)2NH + CO2 ⇌ H2N+(CH2CH2)2NCO−22 HN(CH2CH2)2NH + CO2 ⇌ HN(CH2CH2)2NCO−2 +(CH2CH2)2NH+2H2N+(CH2CH2)2NCO−2+ CO2 ⇌ HO2CN(CH2CH2)2NCO2H

Bazik bir amin olan piperazinler, genellikle metallere tek dişli bir ligand olarak bağlanan çeşitli koordinasyon kompleksleri oluşturur (iki dişli bağlanma, tekne konformasyonu gerektirir).
Bir örnek, köprü oluşturan piperazin ligandlarıyla birbirine bağlanan tetrahedral kobalt merkezlerine sahip polimer [CoCl2(piperazin)]n'dir.
Piperazin kolayca N-alkillenir.
Koşullara bağlı olarak mono- veya dialkil türevleri elde edilir.

Yan etkiler
Önerilen piperazin dozlarında sıklıkla karşılaşılan yan etkiler, genellikle hafif ve kendiliğinden geçen bulantı, kusma, karın krampları ve ishaldir.
Mutlak insidans bilinmemekle birlikte, literatürde bildirilen ciddi yan etkiler nadirdir.
Bunlar şu şekilde sınıflandırılabilir:

1. Ürtiker, ekzantema, aşırı duyarlılık, gözyaşı, burun akıntısı, balgamlı öksürük ve bronkospazm gibi alerjik reaksiyonlar.
2. Nöropsikolojik reaksiyonlar:
(a) EEG değişiklikleriyle birlikte vertigo, baş dönmesi, titreme, koordinasyon bozukluğu, ataksi ve hipotoni gibi serebral tip;
(b) depersonalizasyon, halüsinasyon ve paranoik reaksiyonlar gibi psişik tip;
(c) baş ağrısı, görme bozuklukları, uyku hali, koma ve petit mal ataklarının sayısında artış gibi çeşitli reaksiyonlar.

Nöropsikolojik reaksiyonlar nadirdir.
Bildirilen vakaların çoğu, nörolojik semptomlar, böbrek hastalıkları veya yüksek doz piperazin tedavisi görmüş çocuklarla ilgilidir.
G6PD eksikliği olan bir hastada hemolitik anemi ve toksik hepatit vakası da bildirilmiştir.
Ancak, bu vakalardan nedensel bir ilişki kurulamamıştır.
Normal terapötik dozlarla tedavi edilen hastaların midelerinde piperazinlerin potansiyel kanserojen N-mononitrosopiperazine nitrozasyonu bildirilmiştir.
Ancak, ilacın uzun yıllar boyunca kullanılmasına rağmen piperazin kullanımına bağlı kanserojenlik bildirilmemiştir.
Her halükarda, piperazinlerin nematodların kısa tedavi süresi nedeniyle herhangi bir klinik etkiye sahip olması olası değildir.