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Le rabéprazole est un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) benzimidazole substitué développé dans les années 1990 pour le traitement des troubles gastro-intestinaux liés à l'acidité.
Il est le plus souvent fourni sous forme de sel de sodium (rabéprazole sodique) pour les formes orales. Le rabéprazole est entré en usage clinique comme IPP alternatif, avec une suppression acide légèrement plus rapide dans certaines études et des caractéristiques métaboliques particulières par rapport aux IPP plus anciens.
CAS: 117976-90-6
SYNONYMES:
Rabéprazole sodique ; Sel de rabéprazole sodique ; Pariprazole ; LY307640 ; E-3810 ; Sel de sodium de 2-([4-(3-méthoxypropoxy)-3-méthylpyridin-2-yl]méthylsulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole.
Identité chimique et propriétés physico-chimiques
Structure et formule
IUPAC (base neutre parente) : 2-([4-(3-méthoxypropoxy)-3-méthylpyridin-2-yl]méthylsulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole (base de rabéprazole).
Forme saline : rabéprazole sodique (sel de sodium du sulfoxyde).
Formule moléculaire (sel de sodium) : C₁₈H₂₀N₃NaO₃S.
Poids moléculaire, solubilité et pKa
Poids moléculaire (environ, sel de sodium) : ~381,41 g·mol⁻¹ (dépend de l'hydratation et de la forme cristalline).
Le rabéprazole est un dérivé du benzimidazole faiblement basique ; le sel de sodium augmente la solubilité aqueuse par rapport à la base libre.
Le composé est labile en milieu acide et se dégrade rapidement dans des conditions fortement acides ; cela nécessite des stratégies de protection contre l'acide dans les formulations orales (enrobage entérique, agents tampons).
État solide (formes cristallines / amorphes)
Plusieurs formes cristallines, hydrates et états amorphes du rabéprazole sodique ont été décrits ; les formes cristallines et le matériau amorphe contrôlé influencent la stabilité et la fabricabilité des comprimés/capsules.
La littérature sur les brevets et les recherches analytiques décrivent les procédés permettant d'obtenir du sel de sodium cristallin ou amorphe et les méthodes permettant d'éviter les complexes de solvants (par exemple, les complexes d'acétone).
Voies de synthèse et procédés de fabrication
Aperçu de la voie de la chimie médicinale (général)
Les approches synthétiques du rabéprazole se concentrent sur la construction du noyau benzimidazole et l'introduction de la chaîne latérale pyridinylméthylsulfinyle (la liaison sulfoxyde).
Voies typiques : (a) préparer le précurseur de pyridinyl méthanethiol/sulfure, (b) attacher le méthyle de benzimidazole par alkylation, et (c) oxyder le sulfure en sulfoxyde de manière contrôlée pour obtenir l'état stéréochimique/d'oxydation souhaité (sulfoxyde).
La conversion finale en sel de sodium est obtenue par neutralisation avec une base de sodium (NaOH) dans des conditions contrôlées, suivie de l'isolement d'une forme cristalline sélectionnée ou du séchage en sel amorphe.
Les brevets décrivent de nombreuses variantes et optimisations de processus.
Considérations clés sur les processus
Contrôle de l'oxydation du sulfoxyde : la suroxydation en sulfone doit être évitée ; la stéréosélectivité n'est pas un problème clinique majeur (le sulfoxyde est achiral sauf s'il s'agit de soufre stéréogénique), mais les impuretés du soufre sont des attributs de qualité critiques.
Sélection de solvants et formation de complexes : Certains solvants (acétone) peuvent former des solvates/complexes avec le rabéprazole sodique ; les brevets de procédé décrivent des systèmes de solvants et des profils de température pour obtenir un sel amorphe ou cristallin exempt de solvates.
Impuretés et produits de dégradation issus de la synthèse
Les impuretés courantes liées au processus comprennent les précurseurs de sulfure non oxydés, les sulfones suroxydées, les produits secondaires O- ou N-alkylés et les solvants résiduels.
Les soumissions réglementaires nécessitent une identification et un contrôle selon ICH Q3A/B et une validation des méthodes analytiques capables de résoudre ces espèces.
Méthodes d'analyse et contrôle de qualité
Dosage et substances apparentées
La chromatographie liquide à haute performance (HPLC, souvent en phase inverse) avec détection UV est la norme pour les dosages de puissance et de substances apparentées.
Les méthodes doivent séparer le rabéprazole, ses principaux produits de dégradation connus (par exemple, les espèces désalkylées, les sulfones) et les impuretés courantes du procédé. Les limites d'impuretés sont définies dans les dossiers réglementaires et les monographies de pharmacopée, le cas échéant.
Techniques de caractérisation
Spectrométrie de masse (LC–MS) pour l’identité de masse et le profilage des impuretés.
RMN (¹H, ¹³C) pour confirmation de la structure.
XRPD (diffraction des rayons X sur poudre) et DSC pour la caractérisation de la forme à l'état solide (criblage polymorphe).
Titrage de Karl Fischer pour la teneur en eau des hydrates.
Analyse thermogravimétrique (ATG) pour évaluer les solvates et les températures de déshydratation.
Test de dissolution et corrélation in vitro–in vivo (IVIVC)
Étant donné que le rabéprazole est labile en milieu acide, les tests de dissolution des formulations de rabéprazole sodique utilisent souvent des milieux à pH ajusté ou à deux étapes qui reflètent le comportement de libération tamponnée/entérique ; un tampon à pH 8 est fréquemment utilisé dans les études de dissolution de développement pour le sel de sodium.
La composition de la formulation (utilisation de granulés tampons, qualité de l'enrobage entérique) influence fortement les profils de dissolution.
Formulations pharmaceutiques et stabilité
Stratégies de formulation
Le rabéprazole sodique est sensible à l'acidité gastrique et à de nombreux excipients ; les formes posologiques orales courantes comprennent les comprimés et capsules à libération prolongée à enrobage entérique, ou les granulés/microgranulés enfermés dans des coques entériques.
Quelques stratégies :
Enrobage entérique du noyau du comprimé/des capsules ou des granulés pour contourner l'acide gastrique ;
Formulations tamponnées (par exemple, co-formulation avec du bicarbonate de sodium) qui augmentent transitoirement le pH local ;
Technologies d'enrobage à sec ou de granulés en couches pour isoler les actifs de l'humidité/des excipients ; les brevets et les documents de formulation discutent de la micro-encapsulation et des systèmes multiparticulaires pour améliorer la stabilité et la biodisponibilité.
Préoccupations en matière de stabilité
Hydrolyse acide : dégradation rapide à faible pH ; protection entérique indispensable.
Sensibilité à l'humidité : certaines formes/hydrates peuvent présenter une sensibilité entraînant une puissance réduite ou une dissolution altérée.
Stress thermique et oxydatif : doit être maîtrisé lors de la fabrication et du conditionnement.
Les études de stabilité doivent inclure la dégradation forcée pour définir les voies de dégradation et les marqueurs analytiques appropriés.
Emballage et durée de conservation
Les blisters (aluminium/aluminium), les bouteilles en PEHD avec dessiccant et barrières oxygène/humidité sont courants.
La durée de conservation dépend du produit et est établie par le biais des programmes de stabilité de l'ICH.
INFORMATIONS DE SÉCURITÉ CONCERNANT LE RABEPRAZOLE SODIQUE
Mesures de premiers secours :
Description des mesures de premiers secours :
Conseils généraux :
Consultez un médecin.
Montrez cette fiche de données de sécurité au médecin traitant.
Sortez de la zone dangereuse :
En cas d'inhalation :
En cas d'inhalation, déplacer la personne à l'air frais.
En cas d'arrêt respiratoire, pratiquer la respiration artificielle.
Consultez un médecin.
En cas de contact avec la peau :
Retirez immédiatement les vêtements et les chaussures contaminés.
Laver avec du savon et beaucoup d'eau.
Consultez un médecin.
En cas de contact avec les yeux :
Rincer abondamment à l'eau pendant au moins 15 minutes et consulter un médecin.
Continuer à rincer les yeux pendant le transport vers l’hôpital.
En cas d'ingestion :
NE PAS faire vomir.
Ne jamais rien donner par voie orale à une personne inconsciente.
Rincer la bouche avec de l'eau.
Consultez un médecin.
Mesures de lutte contre l'incendie :
Moyens d'extinction :
Moyens d’extinction appropriés :
Utiliser de l’eau pulvérisée, de la mousse résistante à l’alcool, un produit chimique sec ou du dioxyde de carbone.
Dangers particuliers résultant de la substance ou du mélange
Oxydes de carbone, oxydes d'azote (NOx), gaz chlorhydrique
Conseils aux pompiers :
Portez un appareil respiratoire autonome pour lutter contre l'incendie si nécessaire.
Mesures en cas de déversement accidentel :
Précautions individuelles, équipement de protection et procédures d'urgence
Utiliser un équipement de protection individuelle.
Évitez de respirer les vapeurs, les brouillards ou les gaz.
Évacuer le personnel vers des zones sûres.
Précautions environnementales :
Empêcher toute fuite ou tout déversement supplémentaire si cela peut être fait en toute sécurité.
Ne pas laisser le produit pénétrer dans les égouts.
Le rejet dans l’environnement doit être évité.
Méthodes et matériaux de confinement et de nettoyage :
Absorber avec un matériau absorbant inerte et éliminer comme déchet dangereux.
Conserver dans des récipients appropriés et fermés pour l'élimination.
Manipulation et stockage :
Précautions pour une manipulation sans danger :
Éviter l’inhalation de vapeurs ou de brouillards.
Conditions de stockage sûr, y compris d’éventuelles incompatibilités :
Conserver le récipient bien fermé dans un endroit sec et bien aéré.
Les récipients ouverts doivent être soigneusement refermés et maintenus en position verticale pour éviter les fuites.
Classe de stockage (TRGS 510) : 8A : matières dangereuses combustibles et corrosives
Contrôles de l'exposition/protection individuelle :
Paramètres de contrôle :
Composants avec paramètres de contrôle du lieu de travail
Ne contient aucune substance présentant des valeurs limites d’exposition professionnelle.
Contrôles d'exposition :
Contrôles techniques appropriés :
Manipuler conformément aux bonnes pratiques d’hygiène industrielle et de sécurité.
Lavez-vous les mains avant les pauses et à la fin de la journée de travail.
Équipement de protection individuelle :
Protection des yeux/du visage :
Lunettes de sécurité bien ajustées.
Écran facial (8 pouces minimum).
Utilisez un équipement de protection oculaire testé et approuvé selon les normes gouvernementales appropriées telles que NIOSH (États-Unis) ou EN 166 (UE).
Protection de la peau :
Manipuler avec des gants.
Les gants doivent être inspectés avant utilisation.
Utiliser des gants appropriés
technique de retrait (sans toucher la surface extérieure du gant) pour éviter tout contact cutané avec ce produit.
Jetez les gants contaminés après utilisation conformément aux lois en vigueur et aux bonnes pratiques de laboratoire.
Se laver et se sécher les mains.
Contact complet :
Matériau : caoutchouc nitrile
Épaisseur minimale de la couche : 0,11 mm
Temps de percée : 480 min
Matériau testé : Dermatril (KCL 740 / Aldrich Z677272, taille M)
Contact par éclaboussures
Matériau : caoutchouc nitrile
Épaisseur minimale de la couche : 0,11 mm
Temps de percée : 480 min
Matériau testé : Dermatril (KCL 740 / Aldrich Z677272, taille M)
Cela ne doit pas être interprété comme une approbation pour un scénario d’utilisation spécifique.
Protection du corps :
Combinaison complète de protection contre les produits chimiques. Le type d'équipement de protection doit être sélectionné en fonction de la concentration et de la quantité de la substance dangereuse sur le lieu de travail spécifique.
Protection respiratoire :
Lorsque l'évaluation des risques montre que les respirateurs à épuration d'air sont appropriés, utilisez un respirateur complet avec des cartouches respiratoires combinées polyvalentes (US) ou de type ABEK (EN 14387) comme solution de secours aux contrôles techniques.
Si le respirateur est le seul moyen de protection, utilisez un respirateur à adduction d’air complet.
Utilisez des respirateurs et des composants testés et approuvés conformément aux normes gouvernementales appropriées telles que NIOSH (États-Unis) ou CEN (UE).
Contrôle de l'exposition environnementale
Empêcher toute fuite ou tout déversement supplémentaire si cela peut être fait en toute sécurité.
Ne pas laisser le produit pénétrer dans les égouts.
Le rejet dans l’environnement doit être évité.
Stabilité et réactivité :
Stabilité chimique :
Stable dans les conditions de stockage recommandées.
Matériaux incompatibles :
Agents oxydants forts :
Produits de décomposition dangereux :
Des produits de décomposition dangereux se forment en cas d'incendie.
Oxydes de carbone, oxydes d'azote (NOx), gaz chlorhydrique.
Considérations relatives à l’élimination :
Méthodes de traitement des déchets :
Produit:
Proposez les solutions excédentaires et non recyclables à une entreprise d’élimination agréée.
Contactez un service professionnel agréé d’élimination des déchets pour éliminer ce matériau.
Emballage contaminé :
Éliminer comme produit non utilisé
