PRODUITS

ATOMOXÉTINE

L'atomoxétine, vendue entre autres sous le nom de marque Strattera, est un médicament inhibiteur sélectif du recaptage de la noradrénaline (IRSN) utilisé pour traiter le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et, dans une moindre mesure, le syndrome de désengagement cognitif (SDC).
L'atomoxétine peut être utilisée seule ou en association avec des médicaments stimulants.

Numéro CAS : 83015-26-3
Numéro CE : 617-427-9
Nom IUPAC : (3R)-N-méthyl-3-(2-méthylphénoxy)-3-phénylpropan-1-amine
Formule chimique : C17H21NO

Autres noms : Atomoxétine, 83015-26-3, Tomoxétine, (-)-Tomoxétine, Tomoxetina, Tomoxetinum, Strattera, Tomoxetinum [latin], Tomoxetina [espagnol], (3R)-N-méthyl-3-(2-méthylphénoxy)-3-phénylpropan-1-amine, (R)-Tomoxétine, UNII-ASW034S0B8, ASW034S0B8, HSDB 7352, CHEBI:127342, méthyl[(3R)-3-(2-méthylphénoxy)-3-phénylpropyl]amine, DTXSID9044297, COMPOSANT AD109 ATOMOXETINE, COMPOSANT AD-109 ATOMOXETINE, Tomoxetinum (latin), (R)-N-méthyl-3-phényl-3-(o-tolyloxy)propan-1-amine, Benzènepropanamine, N-méthyl-gamma-(2-méthylphénoxy)-, (gammaR)-, A1LX4, Tomoxétine [DCI], Atomoxétine [DCI], CHEMBL641, Atomoxétine [DCI:BAN], atomoxétine, Atomoxétine, Tocris-2011, Atomoxétine (USP/DCI), ATOMOXÉTINE [MI], PST1 - Psychostimulants, ATOMOXÉTINE [HSDB], ATOMOXÉTINE [VANDF], SCHEMBL34268, ATOMOXÉTINE [WHO-DD], (R)-N-méthyl-3-(2-méthylphénoxy)benzènepropanamine, GTPL7118, DTXCID7024297, N06BA09, VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N, COMPOSANT AD313 ATOMOXETINE, BDBM50366567, PDSP1_000504, PDSP2_000502, COMPOSANT AD-313 ATOMOXETINE, AKOS015961834, AC-5316, DB00289, NCGC00025345-01, AC-25548, HY-107370, NS00000414, D07473, AB00698501_08, EN300-17832026, N-méthyl-3-(3-(o-tolyloxy)phényl)propan-1-amine, Q417240, Q-200658, BRD-K20141153-001-01-6, BRD-K20141153-003-03-8, BRD-K20141153-003-12-9, BRD-K20141153-003-13-7, 1027094-45-6

L'atomoxétine, vendue entre autres sous le nom de marque Strattera, est un médicament utilisé pour traiter le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH).
L'atomoxétine peut être utilisée seule ou en association avec des psychostimulants.
L’utilisation de l’atomoxétine n’est recommandée que pour les personnes âgées d’au moins six ans.

L'atomoxétine se prend par voie orale.
L'atomoxétine a été approuvée pour un usage médical aux États-Unis en 2002.
En 2018, c'était le 162e médicament le plus couramment prescrit aux États-Unis, avec plus de 3 millions d'ordonnances.

Les effets secondaires courants de l’atomoxétine comprennent des douleurs abdominales, une perte d’appétit, des nausées, une sensation de fatigue et des étourdissements.
Les effets secondaires graves peuvent inclure un œdème de Quincke, des problèmes hépatiques, un accident vasculaire cérébral, une psychose, des problèmes cardiaques, un suicide et une agression.
Il existe un manque de données concernant sa sécurité pendant la grossesse ; en 2019, sa sécurité pendant la grossesse et son utilisation pendant l'allaitement n'étaient pas certaines.

L'atomoxétine est un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et on pense qu'elle agit en augmentant les niveaux de noradrénaline et de dopamine dans le cerveau.
Comment fonctionne l'atomoxétine
L'atomoxétine est un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline.

L'atomoxétine n'est pas un stimulant du système nerveux central, ce qui la différencie des autres traitements du trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH).
Au lieu de cela, cela rend plus de noradrénaline disponible dans votre cerveau.
Nous ne savons pas encore exactement comment fonctionne l’atomoxétine, mais voici ce que nous savons jusqu’à présent :

L’une des substances chimiques présentes dans le cerveau s’appelle la noradrénaline (également connue sous le nom de norépinéphrine).
Ce transmetteur est libéré par les terminaisons nerveuses pour transmettre des messages d’une cellule nerveuse à une autre dans le cerveau.
Après avoir envoyé le message, la noradrénaline est réabsorbée par les terminaisons nerveuses dans un processus de recyclage. L'atomoxétine est une molécule qui arrête ce processus.

Cela signifie que les niveaux de noradrénaline active dans le cerveau augmentent.
Des niveaux plus élevés de noradrénaline dans le cerveau aident les gens à être plus alertes et prêts à agir.
Ils ont l’impression d’avoir un bien-être accru et plus d’énergie.
L'atomoxétine devrait vous aider à augmenter votre capacité d'attention et votre concentration, et vous empêcher d'agir de manière impulsive sans réfléchir.

En dehors du cerveau, des niveaux plus élevés de noradrénaline ont d’autres effets dans différentes parties du corps, notamment le cœur, l’intestin et les poumons.
Cela peut entraîner des effets secondaires indésirables.
Il est difficile de prédire si et comment vous serez affecté par l’atomoxétine, car chaque personne est différente.

Utilisations médicales
Trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité
L’atomoxétine est approuvée pour une utilisation chez les enfants, les adolescents et les adultes.
Cependant, son efficacité n’a pas été étudiée chez les enfants de moins de six ans.
Son principal avantage par rapport aux traitements stimulants standards du TDAH est qu’il présente un potentiel d’abus peu connu.

Bien qu’il ait été démontré qu’il réduisait considérablement les symptômes d’inattention et d’hyperactivité, les réponses étaient inférieures à celles obtenues avec des stimulants.
De plus, 40 % des participants traités avec de l’atomoxétine ont présenté des symptômes résiduels de TDAH.

Bien que son efficacité puisse être inférieure à celle des médicaments stimulants, certains éléments indiquent qu’il peut être utilisé en association avec des stimulants.
Les médecins peuvent prescrire des non-stimulants, y compris l’atomoxétine, lorsqu’une personne présente des effets secondaires gênants liés aux stimulants ; lorsqu’un stimulant n’est pas efficace ; en association avec un stimulant pour augmenter l’efficacité ; ou lorsqu’il existe des inquiétudes quant au potentiel d’abus de psychostimulants chez un patient ayant des antécédents de troubles liés à la consommation de drogues.

Contrairement aux agonistes des récepteurs α2-adrénergiques tels que la guanfacine et la clonidine, l'utilisation de l'atomoxétine peut être arrêtée brusquement sans effets d'arrêt significatifs.

Les effets thérapeutiques initiaux de l’atomoxétine prennent généralement 1 à 4 semaines pour se manifester.
Il faudra peut-être attendre 2 à 4 semaines supplémentaires pour que les effets thérapeutiques soient pleinement visibles.
Une réponse progressivement croissante peut survenir sur une période allant jusqu’à 1 an ou plus.
La dose quotidienne totale maximale recommandée chez les enfants et les adolescents de plus de 70 kg et chez les adultes est de 100 mg.

Autres utilisations :
L'atomoxétine peut être utilisée chez les personnes atteintes de TDAH et de trouble bipolaire, bien que cette utilisation n'ait pas été bien étudiée.
Certains bénéfices ont également été observés chez les personnes atteintes de TDAH et d’autisme.
Comme d’autres inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline, il semble réduire les symptômes d’anxiété et de dépression, bien que l’attention se soit principalement concentrée sur des groupes de patients spécifiques tels que ceux souffrant de TDAH concomitant ou de dépendance à la méthamphétamine.

Contre-indications
Hypersensibilité à l'atomoxétine ou à l'un des ingrédients inactifs du produit
Maladie cardiovasculaire symptomatique, notamment :
hypertension modérée à sévère
fibrillation auriculaire
flutter auriculaire
tachycardie ventriculaire
fibrillation ventriculaire
flutter ventriculaire
artériosclérose avancée

Troubles cardiovasculaires graves
Phéochromocytome
Traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase
Glaucome à angle fermé
Métaboliseurs lents (en raison du métabolisme de l'atomoxétine par le CYP2D6)

Interactions
L'atomoxétine est un substrat du CYP2D6.
Il a été démontré qu'un traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP2D6 tel que le bupropion, la fluoxétine ou la paroxétine augmente l'atomoxétine plasmatique de 100 % ou plus, ainsi que les taux de N-desméthylatomoxétine et diminue les taux de 4-hydroxyatomoxétine plasmatique dans une mesure similaire.

Il a été démontré que l'atomoxétine inhibe directement les courants potassiques hERG avec une CI50 de 6,3 μM, ce qui peut potentiellement provoquer une arythmie.
Un allongement de l'intervalle QT a été signalé avec l'atomoxétine à des doses thérapeutiques et en cas de surdosage ; il est suggéré de ne pas utiliser l'atomoxétine avec d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT, en concomitance avec des inhibiteurs du CYP2D6, et de la faire utiliser avec prudence chez les métaboliseurs lents.

D’autres interactions médicamenteuses notables incluent :
Agents antihypertenseurs, en raison de l'atomoxétine agissant comme un sympathomimétique indirect
Sympathomimétiques à action indirecte, tels que la pseudoéphédrine, les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline ou les IMAO

Sympathomimétiques à action directe, tels que la phényléphrine ou d'autres agonistes des récepteurs α1-adrénergiques, y compris des presseurs tels que la dobutamine ou l'isoprénaline et des agonistes des récepteurs β2-adrénergiques
Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques : l’atomoxétine a le potentiel de déplacer ces médicaments des protéines plasmatiques, ce qui peut potentialiser leurs effets indésirables ou toxiques.
In vitro, l'atomoxétine n'affecte pas la liaison aux protéines plasmatiques de l'aspirine, de la désipramine, du diazépam, de la paroxétine, de la phénytoïne ou de la warfarine.

Pharmacologie
Pharmacodynamie
L'atomoxétine inhibe le transporteur présynaptique de la noradrénaline (NET), empêchant la recapture de la noradrénaline dans tout le cerveau et inhibant la recapture de la dopamine dans des régions cérébrales spécifiques telles que le cortex préfrontal, où l'expression du transporteur de la dopamine (DAT) est minimale.

Pharmacocinétique
L'atomoxétine administrée par voie orale est rapidement et complètement absorbée.
Le métabolisme de premier passage par le foie dépend de l’activité du CYP2D6, ce qui entraîne une biodisponibilité absolue de 63 % pour les métaboliseurs rapides et de 94 % pour les métaboliseurs lents.
La concentration plasmatique maximale est atteinte en 1 à 2 heures.
Si pris avec de la nourriture, la concentration plasmatique maximale diminue de 10 à 40 % et retarde le tmax de 3 heures.
Les médicaments affectant le pH gastrique n’ont aucun effet sur la biodisponibilité orale.

L'atomoxétine a un volume de distribution de 0,85 L/kg, avec une répartition limitée dans les globules rouges.
L'atomoxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (98,7 %), principalement à l'albumine, ainsi qu'à l'α1-glycoprotéine acide (77 %) et à l'IgG (15 %).
Son métabolite, la N-desméthylatomoxétine, est lié à 99,1 % aux protéines plasmatiques, tandis que la 4-hydroxyatomoxétine n'est liée qu'à 66,6 %.

La demi-vie de l’atomoxétine varie considérablement d’un individu à l’autre, avec une moyenne de 4,5 à 19 heures.
L’atomoxétine étant métabolisée par le CYP2D6, l’exposition peut être multipliée par 10 chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

L'atomoxétine, la N-desméthylatomoxétine et la 4-hydroxyatomoxétine produisent une inhibition minimale voire nulle du CYP1A2 et du CYP2C9, mais inhibent le CYP2D6 dans les microsomes hépatiques humains à des concentrations comprises entre 3,6 et 17 μmol/L.
Les concentrations plasmatiques de 4-hydroxyatomoxétine et de N-desméthylatomoxétine à l'état d'équilibre sont de 1,0 % et 5 % de celles de l'atomoxétine chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6, et de 5 % et 45 % de celles de l'atomoxétine chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

L'atomoxétine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine à < 3 % chez les métaboliseurs rapides et lents du CYP2D6, avec > 96 % et 80 % d'une dose totale excrétée dans l'urine, respectivement.
Les fractions excrétées dans l’urine sous forme de 4-hydroxyatomoxétine et de son glucuronide représentent 86 % d’une dose donnée chez les métaboliseurs rapides, mais seulement 40 % chez les métaboliseurs lents.
Les métaboliseurs lents du CYP2D6 excrètent de plus grandes quantités de métabolites mineurs, à savoir la N-desméthylatomoxétine et la 2-hydroxyméthylatomoxétine et leurs conjugués.

Pharmacogénomique
Il a été constaté que les adultes chinois homozygotes pour l'allèle hypoactif CYP2D6*10 présentent une aire sous la courbe (ASC) deux fois plus élevée et des concentrations plasmatiques maximales 1,5 fois plus élevées que les métaboliseurs rapides.
De même, on a constaté que les hommes japonais homozygotes pour le CYP2D6*10 présentaient des ASC deux fois plus élevées que celles des métaboliseurs rapides.

Chimie
L'atomoxétine, ou (−)-méthyl[(3R)-3-(2-méthylphénoxy)-3-phénylpropylamine, est une poudre granulaire blanche très soluble dans l'eau.

Détection dans les fluides biologiques
L'atomoxétine peut être dosée dans le plasma, le sérum ou le sang total afin de distinguer les métaboliseurs rapides des métaboliseurs lents chez les personnes recevant le médicament à des fins thérapeutiques, pour confirmer le diagnostic chez les victimes potentielles d'empoisonnement ou pour aider à l'enquête médico-légale en cas de surdosage mortel.

Histoire
L'atomoxétine est fabriquée, commercialisée et vendue aux États-Unis sous forme de sel chlorhydrate (atomoxétine HCl) sous le nom de marque Strattera par Eli Lilly and Company, la société déposant le brevet d'origine et le propriétaire actuel du brevet américain.
L'atomoxétine devait initialement être développée comme antidépresseur, mais elle s'est avérée insuffisamment efficace pour traiter la dépression.
L'atomoxétine s'est toutefois avérée efficace contre le TDAH et a été approuvée par la FDA en 2002 pour le traitement du TDAH.

Son brevet a expiré en mai 2017.
Le 12 août 2010, Lilly a perdu un procès qui contestait son brevet sur Strattera, augmentant la probabilité d'une entrée anticipée d'un générique sur le marché américain.
Le 1er septembre 2010, Sun Pharmaceuticals a annoncé qu'elle commencerait à fabriquer un générique aux États-Unis. Lors d'une conférence téléphonique du 29 juillet 2011, le président de Sun Pharmaceutical a toutefois déclaré : « Lilly a gagné ce litige en appel, donc je pense que le procès [du générique Strattera] est reporté. »
En 2017, la FDA a approuvé la production générique d’atomoxétine par quatre sociétés pharmaceutiques.

Société et culture
Noms de marque
En Inde, l'atomoxétine est vendue sous des noms de marque tels qu'Axetra, Axepta, Attera, Tomoxetin et Attentin.
En Australie, au Portugal, aux États-Unis, au Canada, en Italie et en Roumanie, l’atomoxétine est vendue sous le nom de marque Strattera.
En Iran, l'atomoxétine est vendue sous des noms de marque tels que Stramox. En 2017, une version générique a été approuvée aux États-Unis.

L'atomoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline utilisé principalement pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité.
L'atomoxétine a été associée à un faible taux d'élévation des aminotransférases sériques et à de rares cas de lésions hépatiques aiguës cliniquement apparentes.

L'atomoxétine est un composé amino secondaire ayant des substituants méthyle et 3-(2-méthylphénoxy)-3-phénylpropan-1-yle.
L'atomoxétine joue un rôle d'inhibiteur de la recapture adrénergique, d'antidépresseur, de xénobiotique et de contaminant environnemental.
L'atomoxétine est un éther aromatique, un composé amino secondaire et un membre des toluènes.

L'atomoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline (NE) utilisé pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH).
Également connue sous le nom de produit commercialisé Strattera, l'atomoxétine est utilisée avec d'autres modalités de traitement (psychologique, éducative, thérapie cognitivo-comportementale, etc.) pour améliorer les symptômes inappropriés au développement associés au TDAH, notamment la distractibilité, la courte durée d'attention, l'hyperactivité, la labilité émotionnelle et l'impulsivité.

Il a été démontré que l'atomoxétine augmente spécifiquement la NA et la DA dans le cortex préfrontal, mais pas dans le noyau accumbens (NA) ou le striatum.
Ceci est bénéfique dans le traitement du TDAH car l'activation de la DA dans le NA sous-cortical et le striatum est associée à de nombreux effets secondaires associés aux stimulants et à une augmentation du potentiel d'abus, ce qui est un facteur limitant associé à l'utilisation de médicaments stimulants tels que [DB00422], [DB01576] et [DB01255].

L’utilisation de médicaments non stimulants tels que l’atomoxétine est donc considérée comme offrant un avantage clinique par rapport à l’utilisation de médicaments traditionnels pour la gestion du TDAH.
Plus récemment, des études d'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) chez des singes rhésus ont montré que l'atomoxétine se lie également au transporteur de la sérotonine (SERT) et bloque le récepteur N-méthyl-d-aspartate (NMDA), indiquant un rôle du système glutamatergique dans la physiopathologie du TDAH.
Les formulations à action prolongée de psychostimulants (telles que [DB00422], [DB01576] et [DB01255]) sont généralement considérées comme le traitement le plus efficace et de première intention pour le TDAH chez les adultes et les enfants, comme le recommande la CADDRA (Canadian ADHD Resource Alliance).

Cependant, ces médicaments stimulants sont limités par des effets secondaires liés à la dose et par des risques d’abus.
Beaucoup d’entre eux contiennent un avertissement encadré indiquant que les stimulants du SNC, y compris les produits contenant du méthylphénidate et des amphétamines, présentent un potentiel élevé d’abus et de dépendance.
En particulier, l’augmentation de la dopamine dans des zones clés provoquée par ces médicaments stimulants est associée à leurs propriétés renforçantes et addictives, et amplifie même la puissance et les effets renforçants d’autres drogues telles que les amphétamines, rendant les personnes souffrant de TDAH plus sensibles à leurs effets addictifs.

Les inquiétudes concernant le potentiel d’abus ont stimulé la recherche sur des médicaments ayant moins d’effets sur la DA et l’utilisation de médicaments non stimulants pour le TDAH, notamment l’atomoxétine.
L’inhibiteur non stimulant de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine (couramment utilisé pour le traitement de la dépression et pour le sevrage tabagique) s’est également avéré efficace dans le traitement du TDAH.

IDENTIFICATION ET UTILISATION :
L'atomoxétine, sous le nom de Strattera, est indiquée pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH).

Pharmacocinétique
L'atomoxétine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal et éliminée principalement par métabolisme, la majorité de la dose étant excrétée dans l'urine.
L'atomoxétine est métabolisée principalement par le CYP2D6 en son principal métabolite actif, la 4-hydroxyatomoxétine, qui est éliminée sous forme de glucuronide.
Les concentrations plasmatiques maximales d’atomoxétine surviennent 1 à 2 heures après l’administration orale.
Des différences significatives sont observées dans la demi-vie d’élimination entre les métaboliseurs normaux, les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents.
L'atomoxétine a montré une demi-vie d'élimination de 3 à 6 heures pour les métaboliseurs normaux et rapides et de 17 à 21 heures pour les métaboliseurs lents.
Le CYP2C19 est l’autre enzyme principalement responsable de la formation de son métabolite mineur, la N-desméthylatomoxétine.

Utilisation clinique :
L’atomoxétine est utilisée comme traitement « non stimulant » sûr et bien toléré du TDAH chez les adultes et les enfants et de la dépression.
Chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans, l’atomoxétine s’est avérée supérieure au placebo dans la réduction des symptômes du TDAH et dans l’amélioration des symptômes du fonctionnement social et familial.
L'atomoxétine orale est promue comme une alternative au traitement conventionnel du TDAH avec le méthylphénidate, la dextroamphétamine et la pémoline.
L'atomoxétine peut également remplacer le bupropion ou les ATC.
Le début d’action est d’environ 7 jours.

Description
L'atomoxétine est le premier non-stimulant commercialisé pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH).
L'atomoxétine est le stéréoisomère R du racémate tomoxétine et est un inhibiteur sélectif et puissant de la captation de la noradrénaline (Ki = 0,7–1,9 nM) dépourvu de liaison au récepteur de la monoamine.
L'atomoxétine a également peu d'effet sur la recapture de la dopamine et de la sérotonine ou sur les récepteurs de l'acétylcholine, de l'histamine H1, des récepteurs alpha1 ou alpha1-adrénergiques ou de la dopamine.
L'atomoxétine est préparée à partir de 1-phénylbut-3-en-1-ol racémique via une acylation enzymatique sélective laissant le stéréoisomère S souhaité comme alcool.

Cet alcool est converti via une réaction de Mitsunobu avec l'ortho-crésol en l'éther correspondant avec une configuration R isomérique.
Les étapes d'ozonolyse et de réduction ont fourni l'alcool terminal qui est mésylé et déplacé par la méthylamine.
Sa sélectivité pour l'inhibition de la noradrénaline par rapport à la dopamine a été démontrée in vivo en préclinique.

Dans une étude d'effet de stimulus discriminant à deux leviers (deux conditions) chez des singes écureuils, la tomoxétine et d'autres inhibiteurs de la captation de la noradrénaline ont remplacé la cocaïne dans des conditions d'entraînement à faible dose, tandis que les inhibiteurs de la captation de la dopamine ont remplacé la cocaïne dans des conditions de dose faible et élevée.
Dans les études cliniques sur le TDAH chez les adolescents, la différence était significative par rapport au placebo dans les dosages de 1,2 et 1,8 mpk/jour.

Dans l’étude clinique menée chez les adultes utilisant l’échelle CAARS, une dose de 95 mg/jour a permis une amélioration de plus de 30 % des scores totaux.
L'atomoxétine est biodisponible par voie orale à environ 63 %, est fortement liée aux protéines (98 %, principalement à l'albumine) et a une demi-vie d'environ 5,2 h.

L'atomoxétine est métabolisée par le CYP2D6, ce qui entraîne une clairance différentielle pour les métaboliseurs lents (demi-vie de 19 h avec une ASC 10 fois plus élevée) par rapport aux métaboliseurs rapides.
La dose quotidienne totale pour les enfants, les adolescents et les adultes est au maximum de 100 mg/jour.
Les effets secondaires courants chez les enfants et les adultes comprennent des nausées, une diminution de l’appétit et des étourdissements.
Les adultes peuvent également souffrir d’insomnie.

Activité biologique
Inhibiteur puissant et sélectif de la recapture de la noradrénaline (les valeurs de K i sont de 5, 77 et 1451 nM pour l'inhibition de la liaison du radioligand au NET, au SERT et au DAT humains respectivement).
Présente une affinité minimale pour une gamme d'autres récepteurs et transporteurs de neurotransmetteurs (K i > 1 μ M). Antidépresseur.

Synthèse chimique
Le substituant 3-aryloxy a été introduit en utilisant un alcool chiral soit par la réaction de Mitsunobu, soit par déplacement aromatique nucléophile.
En raison du coût et de la difficulté de la réaction de Mitsunobu à grande échelle, le procédé commercial adopte la méthode de substitution aromatique nucléophile.
La 3-chloropropiophénone (37) a été réduite de manière asymétrique avec du borane et une quantité catalytique de (S)-oxazaborolidine (8) dans du THF à 0°C pour donner l'alcool chiral 38 avec un rendement de 99 % et un ee de 94 %

L'alcool chiral a été purifié davantage par recristallisation à plus de 99 % d'ee. Le traitement ultérieur du chlorure 38 avec un excès de diméthylamine (40 % dans l'eau) dans l'éthanol a donné l'alcool diméthylamine 39 avec un rendement de 90 %.
L'alcool 39 a ensuite été soumis à un déplacement aromatique nucléophile en présence de NaH dans le DMSO avec du 1-fluoro-2-(t-butylimino)benzène (41), qui a été préparé avec un rendement élevé à partir du 2-fluorobenzaldéhyde (40).

Le produit de déplacement 42 a été obtenu avec un rendement de 98 %, et l'imine 42 a été ensuite hydrolysée avec de l'acide acétique dans de l'eau à basse température pour donner l'aldéhyde correspondant 43 avec un rendement de 96 %.
Le borohydrure de sodium a été utilisé pour réduire l'aldéhyde 43 en alcool dans du méthanol froid et l'alcool intermédiaire a été converti en chlorure 44 avec du chlorure de thionyle.

Le chlorure 44 a ensuite été réduit avec du zinc métallique dans des conditions acides pour donner l'adduit méthylique 45 avec un rendement de 95 % et un ee de 94 %.
Enfin, le chloroformiate de phényle et la triéthylamine ont été utilisés pour transformer la diméthylamine 45 en monométhylamine, qui a ensuite été traitée avec HCl dans EtOAc sous reflux pour donner le chlorhydrate d'atomoxétine (IV) avec un rendement de 98 % et un ee de 99 % à partir de 45.

L'atomoxétine est utilisée pour traiter le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) dans le cadre d'un plan de traitement global, comprenant des traitements psychologiques, sociaux et autres.
L'atomoxétine peut aider à augmenter la capacité à prêter attention, à se concentrer, à rester concentré et à arrêter de s'agiter.
On pense que l’atomoxétine agit en rétablissant l’équilibre de certaines substances naturelles (neurotransmetteurs) dans le cerveau.

Comment utiliser la capsule d'atomoxétine
Lisez le Guide du médicament fourni par votre pharmacien avant de commencer à utiliser l’atomoxétine et chaque fois que vous obtenez une recharge.
Si vous avez des questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Prenez ce médicament avec ou sans nourriture selon les directives de votre médecin, généralement 1 à 2 fois par jour.
La première dose est généralement prise au réveil le matin.
Si une deuxième dose vous est prescrite, prenez-la selon les indications de votre médecin, généralement en fin d'après-midi ou en début de soirée. La prise de ce médicament en fin de journée peut provoquer des troubles du sommeil (insomnie).

Avalez les gélules entières.
Ne pas écraser, mâcher ou ouvrir les capsules.
Si la capsule est accidentellement ouverte ou cassée, évitez tout contact avec la poudre et lavez toute poudre libre dès que possible avec de l'eau.
Si la poudre entre en contact avec vos yeux, rincez-les immédiatement et abondamment à l’eau et contactez votre médecin.

La posologie dépend de votre état de santé, de votre réponse au traitement et des autres médicaments que vous prenez.
Assurez-vous d’informer votre médecin et votre pharmacien de tous les produits que vous utilisez (y compris les médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre et les produits à base de plantes).
N’augmentez pas votre dose et ne prenez pas ce médicament plus souvent que prescrit.

Utilisez ce médicament régulièrement pour en tirer le meilleur parti.
Pour vous aider à vous en souvenir, prenez-le à la même heure chaque jour.
Informez votre médecin si votre état ne s’améliore pas ou s’il s’aggrave.

Précautions
Avant de prendre de l’atomoxétine, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous y êtes allergique ou si vous avez d’autres allergies.
Ce produit peut contenir des ingrédients inactifs qui peuvent provoquer des réactions allergiques ou d’autres problèmes.
Parlez à votre pharmacien pour plus de détails.

Avant d'utiliser ce médicament, informez votre médecin ou votre pharmacien de vos antécédents médicaux, en particulier de : certains problèmes surrénaux (phéochromocytome), problèmes de vessie ou de prostate, glaucome, problèmes cardiaques (tels que rythme cardiaque irrégulier, insuffisance cardiaque, crise cardiaque antérieure, problèmes de structure cardiaque), antécédents familiaux de problèmes cardiaques (tels que mort cardiaque subite, rythme cardiaque irrégulier), hypertension artérielle, maladie du foie, antécédents personnels/familiaux de troubles mentaux/de l'humeur (tels que trouble bipolaire, dépression, psychose, pensées suicidaires), accident vasculaire cérébral.

Ce médicament peut provoquer des étourdissements ou une somnolence. L'alcool ou la marijuana (cannabis) peuvent aggraver la situation.
Ne conduisez pas, n’utilisez pas de machines et ne faites rien qui nécessite de la vigilance jusqu’à ce que vous puissiez le faire en toute sécurité.
Limitez les boissons alcoolisées.
Parlez à votre médecin si vous consommez de la marijuana (cannabis).

Avant de subir une intervention chirurgicale, informez votre médecin ou votre dentiste de tous les produits que vous utilisez (y compris les médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre et les produits à base de plantes).

S'il est utilisé pendant une longue période, ce médicament peut affecter le taux de croissance, le poids et la taille adulte finale de l'enfant.
Pour réduire le risque, le médecin peut recommander d’arrêter brièvement le médicament de temps à autre.
Vérifiez régulièrement le poids et la taille de l’enfant et consultez votre médecin ou votre pharmacien pour plus de détails.

Pendant la grossesse, ce médicament ne doit être utilisé qu’en cas de nécessité absolue.
Discutez des risques et des avantages avec votre médecin.

On ne sait pas si l’atomoxétine passe dans le lait maternel.
Consultez votre médecin avant d’allaiter.

Pourquoi ce médicament est-il prescrit ?
L'atomoxétine est utilisée dans le cadre d'un programme de traitement global pour augmenter la capacité d'attention et diminuer l'impulsivité et l'hyperactivité chez les enfants et les adultes atteints de TDAH.
L'atomoxétine fait partie d'une classe de médicaments appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline.
L'atomoxétine agit en augmentant les niveaux de noradrénaline, une substance naturelle du cerveau nécessaire au contrôle du comportement.

Comment utiliser ce médicament ?
L'atomoxétine se présente sous forme de capsule à prendre par voie orale.
L'atomoxétine est généralement prise une fois par jour le matin, ou deux fois par jour le matin et en fin d'après-midi ou en début de soirée. L'atomoxétine peut être prise avec ou sans nourriture.
Prenez l’atomoxétine à peu près à la même heure chaque jour.

Suivez attentivement les instructions figurant sur l’étiquette de votre ordonnance et demandez à votre médecin ou à votre pharmacien de vous expliquer toute partie que vous ne comprenez pas.
Prenez l'atomoxétine exactement comme prescrit. N'en prenez pas plus ou moins, ni plus souvent que ce qui vous a été prescrit par votre médecin.

Avalez les capsules d’atomoxétine entières ; ne les ouvrez pas, ne les mâchez pas et ne les écrasez pas.
Si une capsule est accidentellement cassée ou ouverte, rincez immédiatement la poudre libre avec de l'eau.
Essayez de ne pas toucher la poudre et faites particulièrement attention à ne pas la mettre dans vos yeux.
Si de la poudre pénètre dans vos yeux, rincez-les immédiatement à l’eau et appelez votre médecin.

Votre médecin commencera probablement par vous prescrire une faible dose d'atomoxétine et augmentera la dose après au moins 3 jours. Votre médecin pourra augmenter à nouveau la dose après 2 à 4 semaines.
Vous remarquerez peut-être une amélioration de vos symptômes au cours de la première semaine de traitement, mais il faudra peut-être jusqu’à un mois pour ressentir pleinement les bienfaits de l’atomoxétine.

L’atomoxétine peut aider à contrôler les symptômes du TDAH, mais ne guérira pas la maladie.
Continuez à prendre l'atomoxétine même si vous vous sentez bien. N'arrêtez pas de prendre l'atomoxétine sans en parler à votre médecin.

Autres utilisations de ce médicament
Ce médicament peut être prescrit pour d’autres usages ; demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
L'atomoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline (NE) utilisé pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH).

Également connue sous le nom de produit commercialisé Strattera, l'atomoxétine est utilisée avec d'autres modalités de traitement (psychologique, éducative, thérapie cognitivo-comportementale, etc.) pour améliorer les symptômes inappropriés au développement associés au TDAH, notamment la distractibilité, la courte durée d'attention, l'hyperactivité, la labilité émotionnelle et l'impulsivité.

Bien que la physiopathologie sous-jacente à l’origine du TDAH reste floue, les preuves suggèrent que la dysrégulation des voies noradrénergiques et dopaminergiques joue un rôle essentiel dans le fonctionnement exécutif sous-optimal des régions préfrontales du cerveau, qui sont impliquées dans l’attention et la mémoire.
Il a été démontré que l'atomoxétine augmente spécifiquement la NA et la DA dans le cortex préfrontal, mais pas dans le noyau accumbens (NA) ou le striatum.

Ceci est bénéfique dans le traitement du TDAH car l'activation de la DA dans la NA sous-corticale et le striatum est associée à de nombreux effets secondaires associés aux stimulants et à une augmentation du potentiel d'abus, ce qui est un facteur limitant associé à l'utilisation de médicaments stimulants tels que le méthylphénidate, la dextroamphétamine et la lisdexamfétamine.

Les formulations à action prolongée de psychostimulants (comme le méthylphénidate, la dextroamphétamine et la lisdexamfétamine) sont généralement considérées comme le traitement le plus efficace et de première intention pour le TDAH chez les adultes et les enfants, comme le recommande la CADDRA (Canadian ADHD Resource Alliance).
Cependant, ces médicaments stimulants sont limités par des effets secondaires liés à la dose et par des risques d’abus.
Beaucoup d’entre eux contiennent un avertissement encadré indiquant que les stimulants du SNC, y compris les produits contenant du méthylphénidate et des amphétamines, présentent un potentiel élevé d’abus et de dépendance.

En particulier, l’augmentation de la dopamine dans des zones clés provoquée par ces médicaments stimulants est associée à leurs propriétés renforçantes et addictives, et amplifie même la puissance et les effets renforçants d’autres drogues telles que les amphétamines, rendant les personnes souffrant de TDAH plus sensibles à leurs effets addictifs.

Les inquiétudes concernant le potentiel d’abus ont stimulé la recherche de médicaments ayant moins d’effets sur la DA et l’utilisation de médicaments non stimulants pour le TDAH, notamment l’atomoxétine, le modafinil et la guanfacine.
L'inhibiteur non stimulant de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine, le bupropion (couramment utilisé pour le traitement de la dépression et pour le sevrage tabagique), s'est également avéré efficace dans le traitement du TDAH.