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ATORVASTATINE CALCIUM
Numéro CAS : 134523-03-8
Formule moléculaire : C66H68Ca2F2N4O10
Poids moléculaire : 1 195,42
L'atorvastatine calcique anhydre est une forme de sel de calcium anhydre de l'atorvastine, un hypolipémiant synthétique.
-Propriétés-
Poids moléculaire : 1155.3
Nombre de donneurs de liaison hydrogène : 6
Nombre d'accepteurs de liaison hydrogène : 12
Nombre de liaisons rotatives : 22
Masse exacte : 1154.4529416
Masse monoisotopique : 1154.4529416
Superficie topologique polaire : 229 Ų
Nombre d'atomes lourds : 83
Charge formelle : 0
Complexité : 817
Nombre d'atomes d'isotopes : 0
Nombre de stéréocentres d'atomes définis : 4
Nombre de stéréocentres d'atomes non définis : 0
Nombre de stéréocentres de liaison définis : 0
Nombre de stéréocentres de liaison non définis : 0
Nombre d'unités liées par covalence : 3
Le composé est canonisé : Oui
-Processus de fabrication-
285 ml de n-butyllithium 2,2 M dans de l'hexane ont été ajoutés goutte à goutte à 92 ml de diisopropylamine à -50-60°C sous azote.
Les solutions bien agitées se sont réchauffées à environ -20°C, puis elles ont été canulées dans une suspension de 99 g de S(+)-2-acétoxy-1,1,2-triphényléthanol dans 500 ml de tétrahydrophurane absolu (THF) à -70 °C et on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à -10°C pendant 2 heures.
Une suspension de MgBr2 a été préparée à partir de 564 ml (0,63 mol) de brome et de 15,3 g de magnésium (0,63 mol) dans 500 ml de THF refroidi à -78°C. La solution d'énolate a été canulée dans cette suspension en 30 min et a été agitée pendant 60 min à -78°C.
150 g de 5-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-1-(3-oxopropyl)-N,4-diphényl-1H-pyrrole-3-carboxamide dans 800 ml de THF absolu ont été ajoutés goutte à goutte en 30 min , agité 90 min à -78°C, puis 200 ml d'acide acétique ont été ajoutés, ceci est retiré dans un bain froid, 500 ml de H20 ont été ajoutés et le mélange a été concentré sous vide à 40-50°C.
Après avoir ajouté 500 ml d'EtOAc/heptane 1:1, le mélange a été filtré.
Le filtrat a été lavé abondamment avec du HCl 0,5 N, puis plusieurs fois avec H20 et enfin EtOAc/heptane (3:1) et refroidi avec de la neige carbonique à -20°C. Le produit cristallin brun clair a été séché dans un four sous vide à 40°C.
Le rendement était de 194 g. 112 g du même produit ont été obtenus par évaporation de la liqueur mère après recristallisation et purification chromatographique sur gel de silice.
162 g de cette substance ont été mis en suspension dans du méthanol/THF (5:3) et ont été agités avec 11,7 g de méthoxyde de sodium jusqu'à ce que tout soit dissous et conservé au congélateur pendant une nuit.
Plus tard, il a été désactivé avec AcOH concentré sous vide, a été ajouté à 500 ml de H20 et extrait deux fois avec EtOAc (300 ml).
Les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure saturée de NaHC03 et séchés sur MgS04 anhydre, purifiés sur gel de silice et ont donné 86,1 g de cristaux blancs p.f. 125-126°C, D20 = 4,23° (1,17 M, CH3OH).
81 g du dernier produit dans 500 ml de THF absolu ont été ajoutés le plus rapidement possible au mélange de 77 ml de THF à la diisopropylamine, 200 ml 2,2 M de nbutyl lithium et 62 ml de t-butylacétate dans 200 ml de THF -40-42° C sous azote.
L'agitation a été poursuivie pendant 4 heures à -70°C. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide, le résidu a été repris dans EtOAc, lavé avec de l'eau, puis NH4CI saturé, NaHC03 (saturé), séché sur MgS04 anhydre, filtré et le solvant évaporé.
La phase organique a été séchée et concentrée sous vide pour donner 73 g de produit brut, qui a été dissous dans 500 ml de THF absolu, 120 ml de triéthylborane et 0,7 g d'acide t-butylcarboxylique, 70 ml de méthanol et 4,5 g de borohydrure de sodium ont été ajoutés.
Le mélange a été agité à -78°C sous une atmosphère sèche pendant 6 heures, versé lentement dans un mélange 4:1:1 de glace/30% H202/H20 et agité pendant une nuit.
CHC13 (400 ml) a été ajouté et la couche organique a été lavée abondamment avec H20 jusqu'à ce qu'aucun peroxyde ne puisse être trouvé, a été séchée sur MgS04, filtrée et a été traitée par chromatographie sur gel de silice pour donner 51 g.
Le produit a été dissous dans du THF/méthanol et saponifié avec NaOH et concentré pour éliminer les solvants organiques à température ambiante, ajouté 100 ml de H20 et extrait deux fois avec Et20. La couche organique a été soigneusement séchée et elle a été laissée à température ambiante pendant les 10 jours suivants, puis concentrée.
La chromatographie sur gel de silice a donné 13,2 g de racémate de lactone - trans-(+/- )-5-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-N,4-di-diphényl-1-[2-(tétrahydro -4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)éthyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide.
Ce racémate a été divisé par synthèse chirale qui a été réalisée de manière analogue au procédé dans les brevets US Nos. N° 4 581 893.
Ensuite, chaque isomère a été saponifié avec NaOH et purifié par HPLC.
Le sel de calcium de l'acide correspondant a été préparé par réaction avec 1 éq. de CaCl2·2H2O dans l'eau.
-Les usages-
Les principales utilisations de l'atorvastatine sont le traitement de la dyslipidémie et la prévention des maladies cardiovasculaires.
Inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase. Le seul médicament de sa classe spécifiquement indiqué pour abaisser à la fois le taux élevé de cholestérol LDL et les triglycérides chez les patients atteints d'hypercholestérolémie.
Inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase. L'atorvastatine est le seul médicament de sa classe spécifiquement indiqué pour réduire à la fois le taux élevé de cholestérol LDL et les triglycérides chez les patients atteints d'hypercholestérolémie.
-Synonymes-
ATORVASTATINE CA
ATORVASTATINE CALCIUM
SEL DE CALCIUM D'ATORVASTATINE
LIPITOR
[r-(r*, r*)]-7-[2-(4-fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-(phénylaminocarbonyl)-1h-pyrrol-1-yl]- Sel de calcium de l'acide 3,5-dihydroxy-heptanoïque
Acide 1h-pyrrole-1-heptanoïque, bêta, delta-dihydroxy-2-(4-fluorophényl)-5-(1-méthyl
sel de calcium(2:1),(r-(r*,r*))-éthyl)-3-phényl-4-((phénylamino)carbonyle)
ci-981
delta-dihydroxy-2-(4-fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-((phénylamino)carbonyl)-betcalci1h-pyrrole-1-heptanoicaci
pd134298-38a
ATORVASTATINCALCUIM
Atrovastatine calcique
Acide (3R ,5R )-7-[2-(4-Fluorophényl)-5-Isopropyl-3-Phényl-4-(Pheynylcarbamoyl) Pyrrol-1-yl]-3 ,5-Dihydroheptanoïque, sel de calcium (2:1 ) Trihydrate
3R ,5R )-7-[2-(4-Fluorophényl)-5-Isopropyl-3-Phényl-4-(Pheynylcarbamoyl) Pyrrol-1-yl]-3 ,5 ydroheptanoïque Acide, sel de calcium (2:1) Trihydraté
Atorvastatine Calclum
ATORVASTATINE CALCIUM MM (CRM STANDARD)
ATORVASTATINE CADIUM
Atorvastatinecalcium
Acide (bR,dR)-2-(4-Fluorophényl)-b,d-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-[(phénylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoïque
3S, 5S-Atorvastatine
