PRODUITS

ATORVASTATINE

Numéro CAS : 134523-00-5
Formule moléculaire : C33H35FN2O5
Poids moléculaire : 558.650 g·mol-1

L'atorvastatine, vendue entre autres sous la marque Lipitor, est un médicament à base de statine utilisé pour prévenir les maladies cardiovasculaires chez les personnes à haut risque et pour traiter les taux de lipides anormaux.
Pour la prévention des maladies cardiovasculaires, les statines sont un traitement de première intention.
Il est pris par voie orale.

-Histoire-
Bruce Roth, qui a été embauché par Warner-Lambert en tant que chimiste en 1982, avait synthétisé un "composé expérimental" nommé CI 981 - plus tard appelé atorvastatine.
Il a été fabriqué pour la première fois en août 1985.
La direction de Warner-Lambert craignait que l'atorvastatine ne soit une version moi-aussi du médicament orphelin de son rival Merck & Co., la lovastatine (nom de marque Mevacor).
Mevacor, qui a été commercialisé pour la première fois en 1987, était la première statine de l'industrie et la version synthétique de Merck - la simvastatine - était à un stade avancé de développement.
Néanmoins, Bruce Roth et ses patrons, Roger Newton et Ronald Cresswell, en 1985, ont convaincu les dirigeants de l'entreprise de déplacer le composé dans des essais cliniques coûteux.
Les premiers résultats comparant l'atorvastatine à la simvastatine ont démontré que l'atorvastatine semblait plus puissante et avec moins d'effets secondaires.

En 1994, les résultats d'une étude financée par Merck ont été publiés dans The Lancet, concluant à l'efficacité des statines pour abaisser le cholestérol, prouvant pour la première fois non seulement qu'une « statine réduisait le « mauvais » cholestérol LDL, mais aussi qu'elle entraînait une forte baisse dans les crises cardiaques mortelles chez les personnes atteintes d'une maladie cardiaque."

En 1996, Warner-Lambert a conclu un accord de co-marketing avec Pfizer pour vendre Lipitor, et en 2000, Pfizer a acquis Warner-Lambert pour 90,2 milliards de dollars.
Lipitor était sur le marché en 1996. En 2003, Lipitor était devenu le produit pharmaceutique le plus vendu aux États-Unis.
De 1996 à 2012, sous le nom commercial de Lipitor, l'atorvastatine est devenue le médicament le plus vendu au monde de tous les temps, avec plus de 125 milliards de dollars de ventes sur environ 14,5 ans.
Lipitor à lui seul "a fourni jusqu'à un quart du chiffre d'affaires annuel de Pfizer Inc. pendant des années".
Le brevet de Pfizer sur l'atorvastatine a expiré en novembre 2011.

-Processus de fabrication-
285 ml de n-butyllithium 2,2 M dans de l'hexane ont été ajoutés goutte à goutte à 92 ml de diisopropylamine à -50-60°C sous azote.
Les solutions bien agitées se sont réchauffées à environ -20°C, puis elles ont été canulées dans une suspension de 99 g de S(+)-2-acétoxy-1,1,2-triphényléthanol dans 500 ml de tétrahydrophurane absolu (THF) à -70 °C et on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à -10°C pendant 2 heures.
Une suspension de MgBr2 a été préparée à partir de 564 ml (0,63 mol) de brome et de 15,3 g de magnésium (0,63 mol) dans 500 ml de THF refroidi à -78°C.
La solution d'énolate a été canulée dans cette suspension en 30 min et a été agitée pendant 60 min à -78°C. 150 g de 5-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-1-(3-oxopropyl)-N,4-diphényl-1H-pyrrole-3-carboxamide dans 800 ml de THF absolu ont été ajoutés goutte à goutte en 30 min, agité 90 min à -78°C, puis 200 ml d'acide acétique ont été ajoutés, ceci est retiré dans un bain froid, 500 ml de H20 ont été ajoutés et le mélange a été concentré sous vide à 40-50°C.
Après avoir ajouté 500 ml d'EtOAc/heptane 1:1, le mélange a été filtré.
Le filtrat a été lavé abondamment avec du HCl 0,5 N, puis plusieurs fois avec H20 et enfin EtOAc/heptane (3:1) et refroidi avec de la neige carbonique à -20°C.
Le produit cristallin brun clair a été séché dans un four sous vide à 40°C.
Le rendement était de 194 g.
112 g du même produit ont été obtenus par évaporation de la liqueur mère après recristallisation et purification chromatographique sur gel de silice.
162 g de cette substance ont été mis en suspension dans du méthanol/THF (5:3) et ont été agités avec 11,7 g de méthoxyde de sodium jusqu'à ce que tout soit dissous et conservé au congélateur pendant une nuit.
Plus tard, il a été désactivé avec AcOH concentré sous vide, a été ajouté à 500 ml de H20 et extrait deux fois avec EtOAc (300 ml).
Les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure saturée de NaHC03 et séchés sur MgS04 anhydre, purifiés sur gel de silice et ont donné 86,1 g de cristaux blancs p.f. 125-126°C, D20 = 4,23° (1,17 M, CH3OH).
81 g du dernier produit dans 500 ml de THF absolu ont été ajoutés le plus rapidement possible au mélange de 77 ml de THF à la diisopropylamine, 200 ml 2,2 M de nbutyl lithium et 62 ml de t-butylacétate dans 200 ml de THF -40-42° C sous azote.
L'agitation a été poursuivie pendant 4 heures à -70°C. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide, le résidu a été repris dans EtOAc, lavé avec de l'eau, puis NH4CI saturé, NaHC03 (saturé), séché sur MgS04 anhydre, filtré et le solvant évaporé.
La phase organique a été séchée et concentrée sous vide pour donner 73 g de produit brut, qui a été dissous dans 500 ml de THF absolu, 120 ml de triéthylborane et 0,7 g d'acide t-butylcarboxylique, 70 ml de méthanol et 4,5 g de borohydrure de sodium ont été ajoutés.
Le mélange a été agité à -78°C sous une atmosphère sèche pendant 6 heures, versé lentement dans un mélange 4:1:1 de glace/30% H202/H20 et agité pendant une nuit.
CHC13 (400 ml) a été ajouté et la couche organique a été lavée abondamment avec H20 jusqu'à ce qu'aucun peroxyde ne puisse être trouvé, a été séchée sur MgS04, filtrée et a été traitée par chromatographie sur gel de silice pour donner 51 g.
Le produit a été dissous dans du THF/méthanol et saponifié avec NaOH et concentré pour éliminer les solvants organiques à température ambiante, ajouté 100 ml de H20 et extrait deux fois avec Et20.
La couche organique a été soigneusement séchée et elle a été laissée à température ambiante pendant les 10 jours suivants, puis concentrée.
La chromatographie sur gel de silice a donné 13,2 g de racémate de lactone - trans-(+/- )-5-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-N,4-di-diphényl-1-[2-(tétrahydro -4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)éthyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide.
Ce racémate a été divisé par synthèse chirale qui a été réalisée de manière analogue au procédé dans les brevets US Nos. N° 4 581 893. Ensuite, chaque isomère a été saponifié avec NaOH et purifié par HPLC.
Le sel de calcium de l'acide correspondant a été préparé par réaction avec 1 éq. de CaCl2·2H2O dans l'eau

-Mécanisme d'action-
Comme les autres statines, l'atorvastatine est un inhibiteur compétitif de l'HMG-CoA réductase.
Contrairement à la plupart des autres, cependant, il s'agit d'un composé entièrement synthétique.
La HMG-CoA réductase catalyse la réduction de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) en mévalonate, qui est l'étape limitante de la biosynthèse du cholestérol hépatique.
L'inhibition de l'enzyme diminue la synthèse de novo du cholestérol, augmentant l'expression des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (récepteurs LDL) sur les hépatocytes.
Cela augmente l'absorption du LDL par les hépatocytes, diminuant la quantité de cholestérol LDL dans le sang.
Comme les autres statines, l'atorvastatine réduit également les taux sanguins de triglycérides et augmente légèrement les taux de cholestérol HDL.

Chez les personnes atteintes d'un syndrome coronarien aigu, un traitement à haute dose d'atorvastatine peut jouer un rôle de stabilisation de la plaque.
À fortes doses, les statines ont des effets anti-inflammatoires, incitent à la réduction du noyau de plaque nécrotique et améliorent la fonction endothéliale, conduisant à la stabilisation de la plaque et, parfois, à sa régression.
Il existe un processus de réflexion similaire avec l'utilisation de statines à forte dose pour prévenir la récurrence d'un AVC thrombotique.

-Utilisations médicales-
Les principales utilisations de l'atorvastatine sont le traitement de la dyslipidémie et la prévention des maladies cardiovasculaires :

Dyslipidémie :
Hypercholestérolémie (familiale hétérozygote et non familiale) et dyslipidémie mixte (types Fredrickson IIa et IIb) pour réduire le cholestérol total, le LDL-C, l'apo-B, les triglycérides et la CRP ainsi qu'augmenter les niveaux de HDL.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Hypertriglycéridémie (Fredrickson Type IV)

Dysbêtalipoprotéinémie primaire (Fredrickson Type III)

Hyperlipidémie combinée

Maladie cardiovasculaire:
Prévention primaire des crises cardiaques, des accidents vasculaires cérébraux et du besoin de procédures de revascularisation chez les personnes qui présentent des facteurs de risque tels que l'âge, le tabagisme, l'hypertension artérielle, un faible taux de HDL-C et des antécédents familiaux de maladie cardiaque précoce, mais qui n'ont pas encore développé de preuves de maladie de l'artère coronaire.

Prévention secondaire de l'infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux, de l'angor instable et de la revascularisation chez les personnes atteintes d'une maladie coronarienne établie.

Infarctus du myocarde et prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les personnes atteintes de diabète de type II.
Une méta-analyse de 2014 a montré que le traitement aux statines à haute dose était significativement supérieur par rapport au traitement aux statines d'intensité modérée ou faible pour réduire le volume de la plaque chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu.
L'essai SATURN qui a comparé les effets de l'atorvastatine à forte dose et de la rosuvastatine a également confirmé ces résultats. Malgré le dosage élevé, le bras d'étude de 40 mg de pravastatine dans l'essai REVERSAL n'a pas réussi à arrêter la progression de la plaque, ce qui suggère que d'autres facteurs tels que la statine utilisée, la durée et l'emplacement de la plaque peuvent également affecter la réduction du volume de la plaque et donc la stabilisation de la plaque.
Dans l'ensemble, la réduction de la plaque doit être considérée comme un critère d'évaluation de substitution et ne doit pas être directement utilisée pour déterminer le bénéfice clinique du traitement. Le risque accru d'événements indésirables doit également être pris en compte lors de l'examen d'un traitement par statines à haute dose.

Maladie du rein:
Chez les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires, les statines, y compris l'atorvastatine, ne réduisent pas le risque d'insuffisance rénale, mais il a été démontré qu'elles réduisaient modestement le déclin progressif de la fonction rénale et la sévérité de l'excrétion de protéines dans l'urine. Les statines, y compris l'atorvastatine, avant une chirurgie cardiaque ne préviennent pas les lésions rénales aiguës.

Avant l'administration d'un produit de contraste (CM), un prétraitement par l'atorvastatine peut réduire le risque d'insuffisance rénale aiguë induite par le contraste (IC-AKI) chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) préexistante (DFGe < 60 ml/min/ 1,73 m2) qui subissent des procédures interventionnelles telles que le cathétérisme cardiaque, la coronarographie (CAG) ou l'intervention coronarienne percutanée (ICP). Une méta-analyse de 21 ECR a confirmé qu'un traitement à haute dose (80 mg) d'atorvastatine est plus efficace qu'un traitement à dose régulière ou à faible dose de statine pour prévenir l'IC-AKI. Le traitement par l'atorvastatine peut également aider à prévenir la dialyse à l'hôpital après l'administration de CM, mais rien ne prouve qu'il réduise la mortalité toutes causes confondues associée à la CI-AKI. Dans l'ensemble, les preuves concluent que le traitement aux statines, quelle que soit la dose, est toujours plus efficace que l'absence de traitement ou un placebo pour réduire le risque de CI-AKI.

-Administration-
L'atorvastatine peut être utilisée en association avec des chélateurs des acides biliaires et de l'ézétimibe pour augmenter la réduction du taux de cholestérol. Les statines peuvent également être utilisées en association avec des fibrates pour gérer la dyslipidémie chez les patients diabétiques de type 2, qui présentent un risque élevé de maladie cardiovasculaire. Cependant, il est recommandé d'éviter son utilisation avec le gemfibrozil en raison de la glucuronidation de la statine, qui peut augmenter le risque de rhabdomyolyse.

Alors que de nombreux médicaments à base de statine doivent être administrés au coucher pour un effet optimal, l'atorvastatine peut être administrée à tout moment de la journée, à condition qu'elle soit administrée continuellement une fois par jour à la même heure.

Populations spécifiques :
Gériatrie : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine chez les sujets âgés en bonne santé sont plus élevées que chez les jeunes adultes, et les données cliniques suggèrent un degré plus élevé d'abaissement du LDL à n'importe quelle dose chez les personnes de la population par rapport aux jeunes adultes.

Pédiatrie : Les données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles pour cette population.

Sexe : les concentrations plasmatiques sont généralement plus élevées chez les femmes que chez les hommes, mais il n'y a pas de différence cliniquement significative dans l'étendue de la réduction du LDL entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : les maladies rénales n'ont aucune influence sur les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et la posologie n'a pas besoin d'être ajustée chez ces personnes.

Hémodialyse : Des preuves de qualité modérée à élevée montrent le manque d'avantages cliniques clairs et significatifs des statines, y compris l'atorvastatine, pour réduire au minimum les infarctus du myocarde non mortels, les accidents vasculaires cérébraux et la mortalité cardiovasculaire chez les patients adultes sous hémodialyse (y compris ceux atteints de diabète et/ou de maladies cardiovasculaires préexistantes) malgré la réduction cliniquement pertinente des taux de cholestérol total/LDL. Cependant, une analyse post hoc sur l'atorvastatine a révélé qu'elle peut encore être bénéfique pour réduire les événements cardiaques combinés, la mortalité cardiaque et toutes causes confondues chez les personnes ayant un cholestérol LDL de base plus élevé > 3,75 mmol/L. Alors que l'étude SHARP a suggéré que les traitements hypocholestérolémiants (par exemple, l'association statine/ézétimib.) sont efficaces pour réduire les risques d'événements athérosclérotiques majeurs chez les patients IRC, y compris ceux sous dialyse, l'analyse en sous-groupe des patients hémodialysés n'a révélé aucun bénéfice significatif. . Le fait que l'hémodialyse ait eu ou non un impact sur les taux de statines n'a pas été spécifiquement abordé dans ces essais majeurs.

Insuffisance hépatique : chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique alcoolique chronique, les taux d'atorvastatine peuvent être considérablement augmentés en fonction de l'étendue de la maladie hépatique.

-Description générale-
Atorvastatine,[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophényl)-b,d-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-[(phénylamino)carbonyl]-lH -L'acide pyrrole-1-heptanoïque (Lipitor), possède également la chaîne latérale d'acide heptanoïque, qui est essentielle pour l'inhibition de la HMG-CoA réductase. Bien que la chaîne latérale soit moins lipophile que la lactonéforme, la quantité élevée de substitution lipophile provoque cet agent d'avoir un niveau de pénétration du SNC légèrement supérieur à celui de la pravastatine, ce qui entraîne une légère augmentation des effets secondaires du SNC. Même ainsi, son profil sur le SNC est bien inférieur à celui de la lovastatine. L'atorvastatine est commercialisée en association avec l'amlodipine sous le nom commercial de Norvasc pour la gestion de cholestérol élevé et hypertension artérielle.

La cérivastatine (Baycol) est l'un des agents les plus récents de cette classe d'agents hypocholestérolémiants. Cependant, il porte une incidence plus élevée de rhabdomyolyse et, par conséquent, a été volontairement retiré du marché par son fabricant en 2001.

-Synonymes-
atorvastatine
134523-00-5
Cardyl
Lipitor
ATORVASTATINE CALCIUM
Torvast
UNII-A0JWA85V8F
acide (3R,5R)-7-(2-(4-fluorophényl)-5-isopropyl-3-phényl-4-(phénylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)-3,5-dihydroxyheptanoïque
110862-48-1
CI 981
Lipitor (TN)
Tozalip
Xavator
A0JWA85V8F
CHEMBL1487
acide (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophényl)-3-phényl-4-(phénylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoïque
(R-(R*,R*))-2-(4-Fluorophényl)-bêta,delta-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-((phénylamino)carbonyl)-1H-pyrrole acide -1-heptanoïque
CHEBI : 39548
(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophényl)-3-phényl-4-(phénylcarbamoyl)-5-(propan-2-yl)-1H-pyrrol-1-yl]-3,5- acide dihydroxyheptanoïque
134523-03-8
Atorvastatine [DCI : BAN]
Acide 1H-pyrrole-1-heptanoïque, 2-(4-fluorophényl)-bêta,delta-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-((phénylamino)carbonyl)-, (R-(R *,R*))-
ACIDE 7-[2-(4-FLUORO-PHENYL)-5-ISOPROPYL-3-PHENYL-4-PHENYLCARBAMOYL-PYRROL-1-YL]-3,5-DIHYDROXY-HEPTANOIQUE
Sel de calcium d'atoevastatine
atorvastatine
atorvastatine
atrovastine
Atofast
Atorcor
Atorlip
Lipilou
Lipinon
Atorin
ateur
Lipitor(MC)
acide (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-(phénylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoïque
acide (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophényl)-5-isopropyl-3-phényl-4-(phénylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoïque
acide (3R,5R)-7-[3-(anilinocarbonyl)-5-(4-fluorophényl)-2-isopropyl-4-phényl-1H-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoïque
Atorvastatine (DCI)
Sortis (TN)
CCRIS 7159
MFCD00899261
C33H35FN2O5
HSDB 7039
NCGC00159458-03
atorvastatine
rel-atorvastatine
acide (bêtaR,deltaR)-2-(p-fluorophényl)-bêta,delta-dihydroxy-5-isopropyl-3-phényl-4-(phénylcarbamoyl)pyrrole-1-heptanoïque
Atorvastatine & Primycine
DSSTox_CID_9868
SCHEMBL3831
DSSTox_RID_78825
DSSTox_GSID_29868
ENCHÈRE : GT0336
Atorvastatine (Stéréo relative)
GTPL2949
DTXSID8029868
BDBM22164
DTXSID60274003
HMS3715L05
HMS3886C20
Lipilou ; Tozalip; Torvast; Cardyl
ACT03225
HY-B0589
ZINC3920719
Tox21_302417
s5715
AKOS000281127
AC-9386
GCC-221172
DB01076
MCULE-2368532812
MRF-0000761
NCGC00159458-02
NCGC00159458-20
NCGC00255181-01
acide (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophényl)-5-isopropyl-3-phényl-4-phénylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoïque
Acide 1H-pyrrole-1-heptanoïque, 2-(4-fluorophényl)-bêta,delta-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-((phénylamino)carbonyl)-, (bêtaR,deltaR) -
ACIDE 7-[2-(4-FLUORO-PHENYL)-5-ISOPROPYL-3-PHENYL-4-PHENYLCARBAMOYL-PYRROL-1-YL]-3,5-DIHYDROXY-HEPTANOIQUE
AS-35260
H942
CAS-134523-00-5
C06834
D07474
523A005
A802259
A806791
A806793
Q668093
SR-01000872702
SR-01000872702-1
BRD-K69726342-001-02-6
Composant UNII-36TN91XZ0V XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N
ACIDE (3R,5R)-7-[2-(4-FLUOROPHENYL)-3-PHENYL-4-(PHENYLCARBAMOYL)-5-PROPAN-2-YL-PYRROL-1-YL]-3,5-DIHYDROXY-HEPTANOIQUE
acide (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophényl)-5-isopropyl-3-phényl-4-phénylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoïque
(3R,5R)-7-[3-(anilinocarbonyl)-5-(4-fluorophényl)-4-phényl-2-(propan-2-yl)-1H-pyrrol-1-yl]-3,5- acide dihydroxyheptanoïque
Acide 1H-pyrrole-1-heptanoïque, 2-(4-fluorophényl)-bêta,delta-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-((phénylamino)carbonyl)-, (bêta-R, delta-R)-;
7-[5-(4-fluorophényl)-2-isopropyl-4-phényl-3-(phénylcarbamoyl)-2,3-dihydropyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoate de sodium