ПРОДУКТЫ

АТОРВАСТАТИН

Номер CAS: 134523-00-5
Формула молекулы: C33H35FN2O5
Молекулярный вес: 558,650 г · моль − 1.

Аторвастатин, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Lipitor, представляет собой статиновый препарат, используемый для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с высоким риском и для лечения аномального уровня липидов.
Для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний статины являются препаратами первой линии.
Принимается внутрь.

-История-
Брюс Рот, нанятый Warner-Lambert химиком в 1982 году, синтезировал «экспериментальное соединение» под кодовым названием CI 981, позднее названное аторвастатином.
Впервые он был изготовлен в августе 1985 года.
Руководство Warner-Lambert было обеспокоено тем, что аторвастатин - это тоже версия сиротского препарата конкурента Merck & Co. ловастатина (торговая марка Mevacor).
Мевакор, который впервые появился на рынке в 1987 году, был первым в отрасли статином, а его синтетическая версия - симвастатин - находилась на продвинутой стадии разработки.
Тем не менее Брюс Рот и его боссы Роджер Ньютон и Рональд Крессвелл в 1985 году убедили руководителей компании провести дорогостоящие клинические испытания этого соединения.
Ранние результаты сравнения аторвастатина и симвастатина показали, что аторвастатин оказался более сильнодействующим и с меньшим количеством побочных эффектов.

В 1994 году в журнале The Lancet были опубликованы результаты исследования, финансируемого компанией Merck, в котором был сделан вывод об эффективности статинов в снижении холестерина, впервые доказавших не только то, что «статины снижали уровень« плохого »холестерина ЛПНП, но и приводили к его резкому падению. при сердечных приступах со смертельным исходом у людей с сердечными заболеваниями ».

В 1996 году Warner-Lambert заключила соглашение о совместном маркетинге с Pfizer о продаже Lipitor, а в 2000 году Pfizer приобрела Warner-Lambert за 90,2 миллиарда долларов.
Lipitor появился на рынке к 1996 году. К 2003 году Lipitor стал самым продаваемым лекарственным средством в Соединенных Штатах.
С 1996 по 2012 год под торговой маркой Lipitor аторвастатин стал самым продаваемым лекарством в мире за все время, его продажи за 14,5 лет превысили 125 миллиардов долларов.
Только Lipitor «в течение многих лет обеспечивала до четверти годового дохода Pfizer Inc.».
Патент Pfizer на аторвастатин истек в ноябре 2011 года.

-Производственный процесс-
285 мл 2,2 М н-бутиллития в гексане по каплям добавляли к 92 мл диизопропиламина при -50-60 ° C в атмосфере азота.
Хорошо перемешанные растворы нагревали примерно до -20 ° C, затем канюлировали в суспензию 99 г S (+) - 2-ацетокси-1,1,2-трифенилэтанола в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана (THF) при -70 ° C. ° C, и реакционной смеси давали нагреться до -10 ° C в течение 2 часов.
Суспензию MgBr2 готовили из 564 мл (0,63 моль) брома и 15,3 г магния (0,63 моль) в 500 мл ТГФ, охлажденных до -78 ° C.
Раствор енолята канюлировали в эту суспензию в течение 30 минут и перемешивали в течение 60 минут при -78 ° C. По каплям в течение 30 мин добавляли 150 г 5- (4-фторфенил) -2- (1-метилэтил) -1- (3-оксопропил) -N, 4-дифенил-1H-пиррол-3-карбоксамида в 800 мл абсолютного ТГФ. перемешивали 90 мин при -78 ° C, затем добавляли 200 мл уксусной кислоты, удаляли ее на охлаждающую баню, добавляли 500 мл H2O и смесь концентрировали в вакууме при 40-50 ° C.
После добавления 500 мл смеси EtOAc / гептан 1: 1 смесь фильтровали.
Фильтрат тщательно промывали 0,5 н. HCl, затем несколько раз H2O и, наконец, EtOAc / гептан (3: 1) и охлаждали сухим льдом до -20 ° C.
Светло-коричневый кристаллический продукт сушили в вакуумной печи при 40 ° C.
Выход составил 194 г.
112 г того же продукта получали выпариванием маточного раствора после перекристаллизации и хроматографической очистки на силикагеле.
162 г этого вещества суспендировали в смеси метанол / ТГФ (5: 3) и перемешивали с 11,7 г метоксида натрия до полного растворения и оставляли в морозильной камере на ночь.
Позже его гасили AcOH, концентрированным в вакууме, добавляли к 500 мл H2O и дважды экстрагировали EtOAc (300 мл).
Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором NaHCO3 и сушили над безводным MgSO4, очищали на силикагеле и получали 86,1 г белых кристаллов, т.пл. 125-126 ° C, αD 20 = 4,23 ° (1,17 M, CH3OH).
81 г последнего продукта в 500 мл абсолютного ТГФ добавляли как можно быстрее к смеси 77 мл ТГФ при диизопропиламине, 200 мл 2,2 М н-бутиллития и 62 мл трет-бутилацетата в 200 мл ТГФ -40-42 °. C в атмосфере азота.
Перемешивание продолжали в течение 4 часов при -70 ° C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток помещали в EtOAc, промывали водой, затем насыщенным NH4Cl, NaHCO3 (насыщенным), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали.
Органическую фазу сушили и концентрировали в вакууме, получая 73 г сырого продукта, который растворяли в 500 мл абсолютного ТГФ, 120 мл триэтилборана и 0,7 г трет-бутилкарбоновой кислоты, добавляли 70 мл метанола и 4,5 г боргидрида натрия.
Смесь перемешивали при -78 ° C в сухой атмосфере в течение 6 часов, медленно выливали в смесь льда / 30% H2O2 / H2O (4: 1: 1) и перемешивали в течение ночи.
Добавляли CHCl3 (400 мл) и органический слой тщательно промывали H2O до тех пор, пока перекись не обнаруживалась, сушили над MgSO4, фильтровали и обрабатывали хроматографией на силикагеле с получением 51 г.
Продукт растворяли в ТГФ / метаноле, омыляли NaOH и концентрировали для удаления органических растворителей при комнатной температуре, добавляли 100 мл H2O и дважды экстрагировали Et2O.
Органический слой тщательно сушили и оставляли при комнатной температуре на следующие 10 дней, затем концентрировали.
Хроматография на силикагеле дала 13,2 г рацемата лактона - транс - (+/-) -5- (4-фторфенил) -2- (1-метилэтил) -N, 4-ди-дифенил-1- [2- (тетрагидро -4-гидрокси-6-оксо-2H-пиран-2-ил) этил] -1H-пиррол-3-карбоксамид.
Этот рацемат был разделен хиральным синтезом, который проводили аналогично способу, описанному в патенте США No. № 4,581,893. Затем каждый изомер омыляли NaOH и очищали с помощью ВЭЖХ.
Соль кальция, соответствующая кислоте, была получена реакцией с 1 экв. CaCl2 · 2H2O в воде

-Механизм действия-
Как и другие статины, аторвастатин является конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы.
Однако, в отличие от большинства других, это полностью синтетическое соединение.
HMG-CoA редуктаза катализирует восстановление 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA) до мевалоната, что является лимитирующей стадией биосинтеза холестерина в печени.
Ингибирование фермента снижает синтез холестерина de novo, увеличивая экспрессию рецепторов липопротеинов низкой плотности (рецепторы ЛПНП) на гепатоцитах.
Это увеличивает захват ЛПНП гепатоцитами, уменьшая количество холестерина ЛПНП в крови.
Как и другие статины, аторвастатин также снижает уровень триглицеридов в крови и немного повышает уровень холестерина ЛПВП.

У людей с острым коронарным синдромом лечение высокими дозами аторвастатина может играть роль стабилизации зубного налета.
В высоких дозах статины обладают противовоспалительным действием, вызывают уменьшение ядра некротической бляшки и улучшают функцию эндотелия, что приводит к стабилизации бляшек и, иногда, к их регрессу.
Аналогичный мыслительный процесс наблюдается при использовании статинов в высоких дозах для предотвращения рецидива тромботического инсульта.

-Медицинское использование-
Основное применение аторвастатина - лечение дислипидемии и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

Дислипидемия:
Гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (типы IIa и IIb по Фредриксону) для снижения общего холестерина, ХС-ЛПНП, апо-В, уровней триглицеридов и СРБ, а также повышения уровня ЛПВП.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону)

Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III по Фредриксону)

Комбинированная гиперлипидемия

Сердечно-сосудистые заболевания:
Первичная профилактика сердечного приступа, инсульта и потребности в процедурах реваскуляризации у людей с такими факторами риска, как возраст, курение, высокое кровяное давление, низкий уровень холестерина ЛПВП и семейный анамнез ранних сердечных заболеваний, но пока не получены доказательства того, что ишемическая болезнь сердца.

Вторичная профилактика инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии и реваскуляризации у людей с установленной ишемической болезнью сердца.

Профилактика инфаркта миокарда и инсульта у людей с сахарным диабетом II типа.
Мета-анализ 2014 года показал, что терапия статинами в высоких дозах значительно превосходила терапию статинами средней или низкой интенсивности в уменьшении объема бляшек у пациентов с острым коронарным синдромом.
Исследование SATURN, в котором сравнивали эффекты высоких доз аторвастатина и розувастатина, также подтвердило эти результаты. Несмотря на высокую дозировку, группа исследования правастатина 40 мг в исследовании REVERSAL не смогла остановить прогрессирование бляшек, что позволяет предположить, что другие факторы, такие как используемый статин, продолжительность и расположение бляшки, также могут влиять на уменьшение объема бляшек и, следовательно, на стабилизацию бляшек.
В целом уменьшение бляшек следует рассматривать как суррогатную конечную точку и не следует напрямую использовать для определения клинической пользы терапии. При рассмотрении терапии высокими дозами статинов следует также учитывать повышенный риск нежелательных явлений.

Болезнь почек:
У людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями статины, в том числе аторвастатин, не снижают риск почечной недостаточности, но показали умеренное снижение прогрессирующего снижения функции почек и выраженности выведения белка с мочой. Статины, в том числе аторвастатин, перед операцией на сердце не предотвращают острого повреждения почек.

Перед введением контрастного вещества (CM) предварительное лечение аторвастатином может снизить риск индуцированного контрастированием острого повреждения почек (CI-AKI) у пациентов с уже существующим хроническим заболеванием почек (CKD) (рСКФ <60 мл / мин / 1,73 м2), которым выполняются интервенционные процедуры, такие как катетеризация сердца, коронарная ангиография (CAG) или чрескожное коронарное вмешательство (PCI). Метаанализ 21 рандомизированного контролируемого исследования подтвердил, что терапия аторвастатином в высоких дозах (80 мг) более эффективна, чем обычная доза или терапия низкими дозами статинов для предотвращения CI-AKI. Терапия аторвастатином также может помочь предотвратить внутрибольничный диализ после введения CM, однако нет доказательств того, что она снижает смертность от всех причин, связанную с CI-AKI. В целом, данные свидетельствуют о том, что терапия статинами, независимо от дозы, по-прежнему более эффективна, чем отсутствие лечения или плацебо, в плане снижения риска CI-AKI.

-Администрация-
Аторвастатин можно использовать в сочетании с секвестрантами желчных кислот и эзетимибом для увеличения снижения уровня холестерина. Статины также можно использовать в сочетании с фибратами для лечения дислипидемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний. Однако рекомендуется избегать его использования с гемфиброзилом из-за глюкуронизации статинов, что может увеличить риск рабдомиолиза.

Хотя для достижения оптимального эффекта многие статины следует принимать перед сном, аторвастатин можно вводить в любое время дня, если его постоянно принимать один раз в день в одно и то же время.

Конкретные группы населения:
Гериатрия: концентрации аторвастатина в плазме у здоровых пожилых людей выше, чем у молодых людей, и клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при любой дозе для людей в популяции по сравнению с молодыми взрослыми.

Педиатрия: Фармакокинетические данные для этой группы населения недоступны.

Пол: концентрации в плазме крови у женщин обычно выше, чем у мужчин, но клинически значимой разницы в степени снижения ЛПНП между мужчинами и женщинами нет.

Нарушение функции почек: заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме, и у этих людей нет необходимости корректировать дозировку.

Гемодиализ. Качество доказательств от среднего до высокого показывает отсутствие явных и значительных клинических преимуществ статинов, включая аторвастатин, в минимизации нефатального инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе (в том числе с диабетом и / или ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями), несмотря на клинически значимое снижение уровня общего холестерина / холестерина ЛПНП. Однако апостериорный анализ аторвастатина показал, что он все еще может быть полезен для снижения сочетанных сердечных событий, сердечной смертности и смертности от всех причин у пациентов с более высоким исходным уровнем холестерина ЛПНП> 3,75 ммоль / л. В то время как исследование SHARP показало, что лечение, снижающее уровень холестерина ЛПНП (например, комбинация статина / эзетимиба), эффективно снижает риски серьезных атеросклеротических событий у пациентов с ХБП, в том числе находящихся на диализе, анализ подгрупп пациентов, находящихся на гемодиализе, не выявил значительных преимуществ. . В этих крупных исследованиях специально не рассматривался вопрос о том, оказывает ли гемодиализ какое-либо влияние на уровни статинов.

Нарушение функции печени: у людей с хронической алкогольной болезнью печени уровень аторвастатина может значительно повышаться в зависимости от степени заболевания печени.

-Общее описание-
Аторвастатин, [R- (R *, R *)] - 2- (4-фторфенил) -b, d-дигидрокси-5- (1-метилэтил) -3-фенил-4 - [(фениламино) карбонил] -lH -пиррол-1-гептановая кислота (липитор), также обладает боковой цепью гептановой кислоты, которая имеет решающее значение для ингибирования HMG-CoA редуктазы. Хотя боковая цепь менее липофильна, чем лактонформа, большое количество липофильного замещения вызывает этот агент чтобы иметь немного более высокий уровень проникновения в ЦНС, чем у правастатина, что приводит к небольшому усилению побочных эффектов со стороны ЦНС. Тем не менее, его профиль ЦНС намного ниже, чем у ловастатина. Аторвастатин продается как комбинированная терапия с амлодипином под торговым названием Норваск для лечения заболеваний высокий холестерин и высокое кровяное давление.

Церивастатин (байкол) - один из новых агентов этого класса, снижающих уровень холестерина. Однако он чаще вызывает рабдомиолиз, и в результате его производитель добровольно снял с рынка в 2001 году.

-Синонимы-
аторвастатин
134523-00-5
Кардил
Липитор
АТОРВАСТАТИН КАЛЬЦИЙ
Торваст
UNII-A0JWA85V8F
(3R, 5R) -7- (2- (4-фторфенил) -5-изопропил-3-фенил-4- (фенилкарбамоил) -1H-пиррол-1-ил) -3,5-дигидроксигептановая кислота
110862-48-1
CI 981
Липитор (TN)
Тозалип
Ксаватор
A0JWA85V8F
CHEMBL1487
(3R, 5R) -7- [2- (4-фторфенил) -3-фенил-4- (фенилкарбамоил) -5-пропан-2-илпиррол-1-ил] -3,5-дигидроксигептановая кислота
(R- (R *, R *)) - 2- (4-фторфенил) -бета, дельта-дигидрокси-5- (1-метилэтил) -3-фенил-4 - ((фениламино) карбонил) -1H-пиррол -1-гептановая кислота
ЧЕБИ: 39548
(3R, 5R) -7- [2- (4-фторфенил) -3-фенил-4- (фенилкарбамоил) -5- (пропан-2-ил) -1H-пиррол-1-ил] -3,5- дигидроксигептановая кислота
134523-03-8
Аторвастатин [МНН: BAN]
1H-пиррол-1-гептановая кислота, 2- (4-фторфенил) -бета, дельта-дигидрокси-5- (1-метилэтил) -3-фенил-4 - ((фениламино) карбонил) -, (R- (R *,Р*))-
7- [2- (4-ФТОРОФЕНИЛ) -5-ИЗОПРОПИЛ-3-ФЕНИЛ-4-ФЕНИЛКАРБАМОЙЛ-ПИРРОЛ-1-YL] - 3,5-ДИГИДРОКСИГЕПТАНОВАЯ КИСЛОТА
Кальциевая соль атоевастатина
аторвастатина
аторвастатин
атровастин
Атофаст
Аторкор
Аторлип
Липилов
Липинон
Аторин
Атор
Липитор (ТМ)
(3R, 5R) -7- [2- (4-фторфенил) -5- (1-метилэтил) -3-фенил-4- (фенилкарбамоил) -1H-пиррол-1-ил] -3,5-дигидроксигептановая кислота
(3R, 5R) -7- [2- (4-фторфенил) -5-изопропил-3-фенил-4- (фенилкарбамоил) пиррол-1-ил] -3,5-дигидроксигептановая кислота
(3R, 5R) -7- [3- (анилинокарбонил) -5- (4-фторфенил) -2-изопропил-4-фенил-1H-пиррол-1-ил] -3,5-дигидроксигептановая кислота
Аторвастатин (МНН)
Сортис (TN)
CCRIS 7159
MFCD00899261
C33H35FN2O5
HSDB 7039
NCGC00159458-03
аторвастатин
rel-аторвастатин
(betaR, deltaR) -2- (п-Фторфенил) -бета, дельта-дигидрокси-5-изопропил-3-фенил-4- (фенилкарбамоил) пиррол-1-гептановая кислота
Аторвастатин и Примицин
DSSTox_CID_9868
SCHEMBL3831
DSSTox_RID_78825
DSSTox_GSID_29868
BIDD: GT0336
Аторвастатин (относительное стерео)
GTPL2949
DTXSID8029868
BDBM22164
DTXSID60274003
HMS3715L05
HMS3886C20
Липилоу; Тозалип; Торваст; Кардил
ACT03225
HY-B0589
ZINC3920719
Tox21_302417
s5715
АКОС000281127
AC-9386
CCG-221172
DB01076
MCULE-2368532812
MRF-0000761
NCGC00159458-02
NCGC00159458-20
NCGC00255181-01
(3R, 5R) -7- [2- (4-фторфенил) -5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил] -3,5-дигидроксигептановая кислота
1H-пиррол-1-гептановая кислота, 2- (4-фторфенил) -бета, дельта-дигидрокси-5- (1-метилэтил) -3-фенил-4 - ((фениламино) карбонил) -, (betaR, deltaR) -
7- [2- (4-ФТОРОФЕНИЛ) -5-ИЗОПРОПИЛ-3-ФЕНИЛ-4-ФЕНИЛКАРБАМОЙЛ-ПИРРОЛ-1-YL] -3,5-ДИГИДРОКСИГЕПТАНОВАЯ КИСЛОТА
AS-35260
H942
CAS-134523-00-5
C06834
D07474
523A005
A802259
A806791
A806793
Q668093
SR-01000872702
SR-01000872702-1
BRD-K69726342-001-02-6
UNII-36TN91XZ0V компонент XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N
(3R, 5R) -7- [2- (4-ФТОРОФЕНИЛ) -3-ФЕНИЛ-4- (ФЕНИЛКАРБАМОЙЛ) -5-ПРОПАН-2-YL-ПИРРОЛ-1-YL] -3,5-ДИГИДРОКСИ-ГЕПТАНОВАЯ КИСЛОТА
(3R, 5R) -7- [2- (4-фторфенил) -5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил] -3,5-дигидроксигептановая кислота
(3R, 5R) -7- [3- (анилинокарбонил) -5- (4-фторфенил) -4-фенил-2- (пропан-2-ил) -1H-пиррол-1-ил] -3,5- дигидроксигептановая кислота
1H-пиррол-1-гептановая кислота, 2- (4-фторфенил) -бета, дельта-дигидрокси-5- (1-метилэтил) -3-фенил-4 - ((фениламино) карбонил) -, (бета-R, дельта-R) -;
7- [5- (4-фторфенил) -2-изопропил-4-фенил-3- (фенилкарбамоил) -2,3-дигидропиррол-1-ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия