ATORVASTATİN

ATORVASTATİN

 CAS Numarası:134523-00-5
 Molekül Formülü: C33H35FN2O5
 Moleküler Ağırlık:558.650 g·mol−1

 Diğerlerinin yanı sıra Lipitor markası altında satılan atorvastatin, yüksek risk altındaki kişilerde kardiyovasküler hastalıkları önlemek ve anormal lipid düzeylerini tedavi etmek için kullanılan bir statin ilacıdır.
 Kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi için statinler birinci basamak tedavidir.
 Ağızdan alınır.

 -Tarih-
 1982'de Warner-Lambert tarafından kimyager olarak işe alınan Bruce Roth, daha sonra atorvastatin olarak adlandırılan CI 981 kod adlı bir "deneysel bileşik" sentezlemişti.
 İlk kez Ağustos 1985'te yapıldı.
 Warner-Lambert yönetimi, atorvastatinin, rakip Merck & Co.'nun yetim uyuşturucu lovastatinin (Marka Mevacor) ben de bir versiyonu olduğundan endişe duyuyordu.
 İlk olarak 1987'de piyasaya sürülen Mevacor, endüstrinin ilk statiniydi ve Merck'in sentetik versiyonu – simvastatin – geliştirmenin ileri aşamalarındaydı.
 Bununla birlikte, Bruce Roth ve patronları Roger Newton ve Ronald Cresswell 1985'te şirket yöneticilerini bileşiği pahalı klinik deneylere taşımaya ikna ettiler.
 Atorvastatini simvastatin ile karşılaştıran erken sonuçlar, atorvastatinin daha güçlü ve daha az yan etki ile göründüğünü gösterdi.

 1994'te, Merck tarafından finanse edilen bir çalışmanın bulguları The Lancet'te yayınlandı ve statinlerin kolesterolü düşürmedeki etkinliğini ilk kez kanıtlayarak "statinin "kötü" LDL kolesterolü azalttığını değil, aynı zamanda keskin bir düşüşe yol açtığını da kanıtladı.  kalp hastalığı olan kişilerde ölümcül kalp krizlerinde."

 1996'da Warner-Lambert, Lipitor'u satmak için Pfizer ile ortak pazarlama anlaşması yaptı ve 2000 yılında Pfizer, Warner-Lambert'i 90,2 milyar dolara satın aldı.
 Lipitor 1996'da piyasadaydı. 2003'te Lipitor, Amerika Birleşik Devletleri'nde en çok satan ilaç haline geldi.
 1996'dan 2012'ye kadar, Lipitor ticari adı altında atorvastatin, yaklaşık 14,5 yılda 125 milyar dolardan fazla satışla tüm zamanların dünyanın en çok satan ilacı oldu.
 Lipitor tek başına "Pfizer Inc.'in yıllarca yıllık gelirinin dörtte birini sağladı."
 Pfizer'in atorvastatin üzerindeki patentinin süresi Kasım 2011'de sona erdi.

 -Üretim süreci-
 Heksan içinde 285 ml 2.2 M n-bütil lityum, nitrojen altında -50-60°C'de 92 ml diizopropilamine damla damla ilave edildi.
 İyi karıştırılan solüsyonlar yaklaşık -20°C'ye ılıtıldı, daha sonra -70°C'de 500 ml mutlak tetrahidrofuran (THF) içinde 99 g S(+)-2-asetoksi-1,1,2-trifeniletanol süspansiyonu içine kanüllendi.  °C'de ve reaksiyon karışımının 2 saat boyunca -10°C'ye ısınmasına izin verildi.
 -78°C'ye soğutulmuş 500 ml THF içindeki 564 ml (0.63 mol) brom ve 15.3 g magnezyumdan (0.63 mol) bir MgBr2 süspansiyonu yapılmıştır.
 Enolat solüsyonu bu süspansiyona 30 dakika içinde kanüle edildi ve -78°C'de 60 dakika karıştırıldı.  800 ml mutlak THF içinde 150 g 5-(4-florofenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-oksopropil)-N,4-difenil-1H-pirol-3-karboksamid 30 dakika içinde damla damla eklendi,  -78°C'de 90 dakika karıştırıldı, daha sonra 200 ml asetik asit eklendi, bu soğuk bir banyoya çıkarıldı, 500 ml H20 eklendi ve karışım 40-50°C'de vakumla konsantre edildi.
 500 ml 1:1 EtOAc/heptan eklendikten sonra karışım süzüldü.
 Süzüntü, 0.5 N HC1 ile, daha sonra birkaç kez H20 ve son olarak EtOAc/heptan (3:1) ile kapsamlı bir şekilde yıkandı ve kuru buz ile -20°C'ye soğutuldu.
 Açık kahverengi kristalli ürün, 40°C'de vakumlu fırında kurutuldu.
 Verim 194 g idi.
 Aynı üründen 112 g, bir silikajel üzerinde yeniden kristalleştirme ve kromatografik saflaştırmadan sonra ana likörün buharlaştırılmasıyla üretildi.
 Bu maddenin 162 g'ı metanol/THF (5:3) içinde süspanse edildi ve her şey eriyene kadar 11.7 g sodyum metoksit ile karıştırıldı ve gece boyunca dondurucuda tutuldu.
 Daha sonra, vakumda konsantre edilmiş AcOH ile söndürüldü, 500 ml H2O'ya eklendi ve iki kez EtOAc (300 mi) ile özü çıkarıldı.
 Birleştirilen özler, doymuş NaHC03 tuzlu su ile yıkandı ve susuz MgS04 üzerinde kurutuldu, silika jel üzerinde saflaştırıldı ve 86.1 g beyaz kristaller verdi m.p.  125-126°C, aD20=4.23° (1.17 M, CH30H).
 500 ml mutlak THF içindeki 81 g son ürün, diizopropilaminde 77 ml THF, 200 ml THF içinde 200 ml 2.2 M nbutil lityum ve 62 ml t-butilasetat karışımına mümkün olduğu kadar hızlı bir şekilde ilave edildi. 200 ml THF -40-42°  C azot altında.
 Karıştırma, -70°C'de 4 saat sürdürüldü.  Reaksiyon karışımı, vakumla konsantre edildi, tortu, EtOAc içerisine alındı, su ile yıkandı, ardından doymuş NH4CI, NaHC03 (doymuş), susuz MgS04 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve solvent buharlaştırıldı.
 Organik faz kurutuldu ve vakumda konsantre edilerek 500 ml mutlak THF, 120 ml trietilboran ve 0.7 gr t-bütilkarboksilik asit, 70 ml metanol ve 4.5 gr sodyum borohidrit içinde çözülen 73 gr ham ürün elde edildi.
 Karışım -78°C'de kuru bir atmosfer altında 6 saat karıştırıldı, 4:1:1 buz/%30H2O2/H20 karışımına yavaşça döküldü ve gece boyunca karıştırıldı.
 CHCl3 (400 mi) ilave edildi ve organik katman, peroksit bulunmayana kadar H2O ile kapsamlı bir şekilde yıkandı, MgS04 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve 51 g verecek şekilde silis jel üzerinde kromatografi ile işlendi.
 Ürün, THF/metanol içinde çözündürüldü ve NaOH ile sabunlaştırıldı ve organik çözücüleri çıkarmak için oda sıcaklığında konsantre edildi, 100 ml H20 ilave edildi ve iki kez Et20 ile özü çıkarıldı.
 Organik katman iyice kurutuldu ve sonraki 10 gün boyunca oda sıcaklığında bırakıldı, sonra konsantre edildi.
 Silika jel üzerinde kromatografi, 13.2 g lakton - trans-(+/-)-5-(4-florofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-di-difenil-1-[2-(tetrahidro) rasematını verdi.  -4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamit.
 Bu rasemat, ABD Pat.  4.581.893.  Daha sonra her izomer, NaOH ile sabunlaştınldı ve HPLC ile saflaştırıldı.
 Kalsiyum tuzuna karşılık gelen asit, 1 eq.  sudaki CaCl2·2H2O

 -Hareket mekanizması-
 Diğer statinlerde olduğu gibi, atorvastatin, HMG-CoA redüktazın rekabetçi bir inhibitörüdür.
 Ancak diğerlerinin çoğundan farklı olarak, tamamen sentetik bir bileşiktir.
 HMG-CoA redüktaz, 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A'nın (HMG-CoA), hepatik kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı adım olan mevalonata indirgenmesini katalize eder.
 Enzimin inhibisyonu, de novo kolesterol sentezini azaltarak hepatositlerde düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörlerinin (LDL reseptörleri) ekspresyonunu artırır.
 Bu, hepatositler tarafından LDL alımını artırarak kandaki LDL-kolesterol miktarını azaltır.
 Diğer statinler gibi, atorvastatin de kandaki trigliserit düzeylerini düşürür ve HDL kolesterol düzeylerini hafifçe artırır.

 Akut koroner sendromlu kişilerde yüksek doz atorvastatin tedavisi plak stabilize edici bir rol oynayabilir.
 Yüksek dozlarda, statinlerin anti-inflamatuar etkileri vardır, nekrotik plak çekirdeğinin azalmasını teşvik eder ve endotel fonksiyonunu iyileştirerek plak stabilizasyonuna ve bazen plak regresyonuna yol açar.
 Trombotik inmenin tekrarını önlemek için yüksek doz statinlerin kullanılmasıyla ilgili benzer bir düşünce süreci vardır.

 -Tıbbi kullanımlar-
 Atorvastatinin birincil kullanımları, dislipidemi tedavisi ve kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi içindir:

 Dislipidemi:
 Hiperkolesterolemi (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) ve karışık dislipidemi (Fredrickson tip IIa ve IIb), toplam kolesterolü, LDL-C'yi, apo-B'yi, trigliserit düzeylerini ve CRP'yi düşürmenin yanı sıra HDL düzeylerini artırır.

 Çocuklarda heterozigot ailevi hiperkolesterolemi

 Homozigot ailesel hiperkolesterolemi

 Hipertrigliseridemi (Fredrickson Tip IV)

 Primer disbetalipoproteinemi (Fredrickson Tip III)

 kombine hiperlipidemi

 Kalp-damar hastalığı:
 Yaş, sigara içme, yüksek tansiyon, düşük HDL-C ve ailede erken kalp hastalığı öyküsü gibi risk faktörleri olan, ancak henüz kanıt geliştirmemiş kişilerde kalp krizi, felç ve revaskülarizasyon prosedürlerine duyulan ihtiyacın birincil önlenmesi  koroner arter hastalığı.

 Yerleşik koroner arter hastalığı olan kişilerde miyokard enfarktüsü, felç, kararsız angina ve revaskülarizasyonun ikincil olarak önlenmesi.

 Tip II diyabetli kişilerde miyokard enfarktüsü ve felçten korunma.
 2014 yılında yapılan bir meta-analiz, akut koroner sendromlu hastalarda plak hacmini azaltmada yüksek doz statin tedavisinin orta veya düşük yoğunluklu statin tedavisine kıyasla önemli ölçüde üstün olduğunu gösterdi.
 Yüksek doz atorvastatin ve rosuvastatinin etkilerini karşılaştıran SATURN çalışması da bu bulguları doğruladı.  Yüksek doza rağmen, REVERSAL denemesindeki 40 mg pravastatin çalışma kolu, plak ilerlemesini durduramadı; bu, hangi statinin kullanıldığı, plak süresi ve konumu gibi diğer faktörlerin de plak hacminin azalmasını ve dolayısıyla plak stabilizasyonunu etkileyebileceğini düşündürüyor.
 Genel olarak, plak azalması vekil bir son nokta olarak düşünülmeli ve tedavinin klinik yararını belirlemek için doğrudan kullanılmamalıdır. Yüksek doz statin tedavisi düşünülürken artan advers olay riski de dikkate alınmalıdır.

 Böbrek hastalığı:
 Kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde, atorvastatin dahil statinler böbrek yetmezliği riskini azaltmaz, ancak böbrek fonksiyonundaki ilerleyici düşüşü ve idrarda protein atılımının şiddetini orta derecede azalttığını göstermiştir.  Kalp ameliyatından önce atorvastatin dahil statinler, akut böbrek hasarını önlemez.

 Kontrast madde (CM) uygulamasından önce, atorvastatin tedavisi ile ön tedavi, önceden var olan kronik böbrek hastalığı (KBH) (eGFR < 60 mL/dak/dk) olan hastalarda kontrastın neden olduğu akut böbrek hasarı (CI-AKI) riskini azaltabilir.  1.73m2) kardiyak kateterizasyon, koroner anjiyografi (CAG) veya perkütan koroner girişim (PCI) gibi girişimsel prosedürlerden geçenler.  21 RKÇ'nin meta analizi, yüksek doz (80 mg) atorvastatin tedavisinin CI-AKI'yi önlemede normal doz veya düşük doz statin tedavisinden daha etkili olduğunu doğruladı.  Atorvastatin tedavisi ayrıca CM uygulamasından sonra hastane içi diyalizin önlenmesine yardımcı olabilir, ancak CI-AKI ile ilişkili tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığına dair bir kanıt yoktur.  Genel olarak, kanıtlar, dozdan bağımsız olarak statin tedavisinin, CI-AKI riskini azaltmada hala tedavi veya plasebodan daha etkili olduğu sonucuna varıyor.

 -Yönetim-
 Atorvastatin, kolesterol seviyelerindeki düşüşü artırmak için safra asidi sekestranları ve ezetimib ile kombinasyon halinde kullanılabilir.  Statinler ayrıca yüksek kardiyovasküler hastalık riski taşıyan tip 2 diabetes mellitus hastalarında dislipidemiyi yönetmek için fibratlarla kombinasyon halinde kullanılabilir.  Ancak statinin glukuronidasyonu nedeniyle rabdomiyoliz riskini artırabileceğinden gemfibrozil ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilir.

 Optimal etki için birçok statin ilacı yatmadan önce uygulanmalıdır, ancak atorvastatin, günde bir kez aynı saatte sürekli olarak dozlandığı sürece günün herhangi bir saatinde dozlanabilir.

 Belirli popülasyonlar:
 Geriatrik: Sağlıklı yaşlı deneklerde atorvastatinin plazma konsantrasyonları, genç yetişkinlerdekinden daha yüksektir ve klinik veriler, genç yetişkinlere kıyasla popülasyondaki insanlar için herhangi bir dozda daha yüksek derecede LDL düşürücü olduğunu göstermektedir.

 Pediyatrik: Bu popülasyon için farmakokinetik veriler mevcut değildir.

 Cinsiyet: Plazma konsantrasyonları genellikle kadınlarda erkeklerden daha yüksektir, ancak erkekler ve kadınlar arasında LDL azalmasının boyutunda klinik olarak anlamlı bir fark yoktur.

 Böbrek yetmezliği: Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonları üzerinde hiçbir etkisi yoktur ve bu kişilerde doz ayarlamasına gerek yoktur.

 Hemodiyaliz: Atorvastatin de dahil olmak üzere statinlerin, hemodiyaliz uygulanan yetişkin hastalarda ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, felç ve kardiyovasküler mortaliteyi en aza indirmede net ve önemli klinik yararlarının olmadığını gösteren orta ila yüksek kalitede kanıtlar vardır.  diyabet ve/veya önceden var olan kardiyovasküler hastalıklar) toplam/LDL kolesterol düzeylerinde klinik olarak anlamlı azalmaya rağmen.  Bununla birlikte, atorvastatin üzerinde yapılan bir post hoc analiz, başlangıç ​​LDL kolesterolü >3,75 mmol/L olanlarda kombine kardiyak olayları, kardiyak ve tüm nedenlere bağlı ölümleri azaltmada hala faydalı olabileceğini ortaya çıkarmıştı.  SHARP çalışması, LDL kolesterol düşürücü tedavilerin (örn. statin/ezetimib. kombinasyonu) diyaliz hastaları da dahil olmak üzere KBH hastalarında majör aterosklerotik olay risklerini azaltmada etkili olduğunu öne sürse de, hemodiyaliz hastalarının alt grup analizi hiçbir önemli fayda göstermemiştir.  .  Hemodiyalizin statin seviyeleri üzerinde herhangi bir etkisi olup olmadığı bu büyük çalışmalarda özel olarak ele alınmamıştır.

 Karaciğer yetmezliği: Kronik alkolik karaciğer hastalığı olan kişilerde, karaciğer hastalığının derecesine bağlı olarak atorvastatin seviyeleri önemli ölçüde artabilir.

 -Genel açıklama-
 Atorvastatin,[R-(R*,R*)]-2-(4-florofenil)-b,d-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-lH  -pirol-1-heptanoik asit(Lipitor), HMG-CoA redüktazın inhibisyonu için kritik olan heptanoik asit yan zincirine de sahiptir.  pravastatinden biraz daha yüksek bir CNS penetrasyon seviyesine sahip olması, CNS yan etkilerinde hafif bir artışa neden olur. Öyle olsa bile, CNS profili lovastatininkinden çok daha düşüktür.  yüksek kolesterol ve yüksek tansiyon.

 Cerivastatin (Baycol), bu kolesterol düşürücü ajan sınıfındaki yeni ajanlardan biridir.  Bununla birlikte, daha yüksek bir rabdomiyoliz insidansı taşır ve sonuç olarak, 2001 yılında üreticisi tarafından gönüllü olarak piyasadan çekilmiştir.

 -Eş anlamlı-
 atorvastatin
 134523-00-5
 Kardil
 Lipitor
 ATORVASTATİN KALSİYUM
 Torvast
 UNII-A0JWA85V8F
 (3R,5R)-7-(2-(4-Florofenil)-5-izopropil-3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-1H-pirol-1-il)-3,5-dihidroksiheptanoik asit
 110862-48-1
 CI 981
 Lipitor (TN)
 tozalip
 Xavator
 A0JWA85V8F
 CHEMBL1487
 (3R,5R)-7-[2-(4-florofenil)-3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-5-propan-2-ilpirol-1-il]-3,5-dihidroksiheptanoik asit
 (R-(R*,R*))-2-(4-Florofenil)-beta,delta-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)karbonil)-1H-pirol  -1-heptanoik asit
 CHEBI:39548
 (3R,5R)-7-[2-(4-florofenil)-3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-5-(propan-2-il)-1H-pirol-1-il]-3,5-  dihidroksiheptanoik asit
 134523-03-8
 Atorvastatin [INN:BAN]
 1H-Pirol-1-heptanoik asit, 2-(4-florofenil)-beta,delta-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)karbonil)-, (R-(R)  *,R*))-
 7-[2-(4-FLORO-FENİL)-5-İZOPROPİL-3-FENİL-4-FENİLKARBAMOYL-PİROL-1-YL]- 3,5-DİHİDROKSİ-HEPTANOİK ASİT
 Atoevastatin kalsiyum tuzu
 atorvastatin
 atorvastatin
 atrovastin
 atofast
 aktör
 Atorlip
 Lipilou
 lipinon
 atorin
 aktör
 Lipitor(TM)
 (3R,5R)-7-[2-(4-florofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-(fenilkarbamoil)-1H-pirol-1-il]-3,5-dihidroksiheptanoik asit
 (3R,5R)-7-[2-(4-florofenil)-5-izopropil-3-fenil-4-(fenilkarbamoil)pirol-1-il]-3,5-dihidroksi-heptanoik asit
 (3R,5R)-7-[3-(anilinokarbonil)-5-(4-florofenil)-2-izopropil-4-fenil-1H-pirol-1-il]-3,5-dihidroksiheptanoik asit
 Atorvastatin (INN)
 Sıralama (TN)
 CCRIS 7159
 MFCD00899261
 C33H35FN2O5
 HSDB 7039
 NCGC00159458-03
 atorvastatin
 rel-Atorvastatin
 (betaR,deltaR)-2-(p-Florofenil)-beta,delta-dihidroksi-5-izopropil-3-fenil-4-(fenilkarbamoil)pirol-1-heptanoik asit
 Atorvastatin ve Primycin
 DSSTox_CID_9868
 SCHEMBL3831
 DSSTox_RID_78825
 DSSTox_GSID_29868
 TEKLİF: GT0336
 Atorvastatin (Göreceli Stereo)
 GTPL2949
 DTXSID8029868
 BDBM22164
 DTXSID60274003
 HMS3715L05
 HMS3886C20
 Lipilou;  Tozalip;  Torvast;  Kardil
 ACT03225
 HY-B0589
 ÇİNKO3920719
 Tox21_302417
 s5715
 AKOS000281127
 AC-9386
 CCG-221172
 DB01076
 MCULE-2368532812
 MRF-0000761
 NCGC00159458-02
 NCGC00159458-20
 NCGC00255181-01
 (3R,5R)-7-[2-(4-Florofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilkarbamoilpirol-1-il]-3,5-dihidroksiheptanoik asit
 1H-Pirol-1-heptanoik asit, 2-(4-florofenil)-beta,delta-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)karbonil)-, (betaR,deltaR)  -
 7-[2-(4-FLORO-FENİL)-5-İZOPROPİL-3-FENİL-4-FENİLKARBAMOYL-PİROL-1-YL]-3,5-DİHİDROKSİ-HEPTANOİK ASİT
 AS-35260
 H942
 CAS-134523-00-5
 C06834
 D07474
 523A005
 A802259
 A806791
 A806793
 Q668093
 SR-01000872702
 SR-01000872702-1
 BRD-K69726342-001-02-6
 UNII-36TN91XZ0V bileşeni XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N
 (3R,5R)-7-[2-(4-FLOROFENİL)-3-FENİL-4-(FENİLKARBAMOYL)-5-PROPAN-2-YL-PİROL-1-YL]-3,5-DİHİDROKSİ-HEPTANOİK ASİT
 (3R,5R)-7-[2-(4-florofenil)-5-izopropil-3-fenil-4-fenilkarbamoil-pirol-1-il]-3,5-dihidroksi-heptanoik asit
 (3R,5R)-7-[3-(anilinokarbonil)-5-(4-florofenil)-4-fenil-2-(propan-2-il)-1H-pirol-1-il]-3,5-  dihidroksiheptanoik asit
 1H-Pirol-1-heptanoik asit, 2-(4-florofenil)-beta,delta-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)karbonil)-, (beta-R,  delta-R)-;
 sodyum 7-[5-(4-florofenil)-2-izopropil-4-fenil-3-(fenilkarbamoil)-2,3-dihidropirol-1-il]-3,5-dihidroksi-heptanoat