КОФЕРМЕНТ А

Кофермент А (CoA, SHCoA, CoASH) представляет собой кофермент, известный своей ролью кофермента А в синтезе и окислении жирных кислот, а также в окислении пирувата в цикле лимонной кислоты. 
Все секвенированные на сегодняшний день геномы кодируют ферменты, которые используют кофермент А в качестве субстрата, и около 4% клеточных ферментов используют кофермент А (или тиоэфир) в качестве субстрата. 
У людей для биосинтеза КоА требуются цистеин, пантотенат (витамин В5) и аденозинтрифосфат (АТФ).

Номер CAS: 85-61-0
Номер ЕС: 201-619-0
Наименование IUPAC: [(2R, 3S, 4R, 5R)-5- (6-Амино-9Н-пурин-9-ил) -4-гидрокси-3- (фосфоноокси) тетрагидро-2-фуранил] метил (3R)-3-гидрокси-2,2-диметил-4-оксо-4-({3-оксо-3-[(2-сульфанилэтил) амино]пропил}амино) бутилдигидродифосфат 
Химическая формула: C21H36N7O16P3S

Другие названия: 85-61-0, {[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-hydroxy-2-({[hydroxy({hydroxy[3-hydroxy-2,2-dimethyl-3-({2-[(2-sulfanylethyl)carbamoyl]ethyl}carbamoyl)propoxy]phosphoryl}oxy)phosphoryl]oxy}methyl)oxolan-3-yl]oxy} фосфоновая кислота, 900498-43-3, MFCD06795839, DTXSID9048302, Кофермент А -SH, Кофермент А, (Ы), Кофермент А, 250 МЕ/мг, bmse000271, SCHEMBL26752, CHEMBL1623949, MFCD24368566, NS00100398, EN300-102292, F15115, Q407635, 42747B78-0446-4B64-8D52- 2C8B9B214EE7, (Z)-4-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-hydroxy-3-(phosphonooxy)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)oxy)(hydroxy)phosphoryl)oxy)-2-hydroxy-N-((Z)-3-hydroxy-3-((2-mercaptoethyl)imino)propyl)-3,3- диметилбутантимидиновая кислота

В ацетильной форме кофермента А кофермент А представляет собой очень универсальную молекулу, выполняющую метаболические функции как анаболическим, так и катаболическим путями. 
Ацетил-КоА используется в посттрансляционной регуляции и аллостерической регуляции пируватдегидрогеназы и карбоксилазы для поддержания и поддержания разделения синтеза и деградации пирувата.

Кофермент А назван так потому, что кофермент А был идентифицирован Липманном и соавт. (1947) как термостабильный кофактор реакций ацетилирования, при этом А означает ацетилирование. 
Активной частью молекулы является концевая тиольная группа, которая ковалентно связана через тиоэфирную связь с ацильными группами, такими как ацетат, или жирными кислотами с более длинной цепью. 

Производное CoA более растворимо в водной среде клетки и, как говорят, активируется, потому что ΔG гидролиза тиоэфирной связи является большим и отрицательным (например, − 31,5 кДж моль−1 для ацетил-CoA). 
Затем это облегчает образование ковалентных связей, таких как цитрат из ацетил-КоА и оксалоацетат в цикле Кребса. 

КоА участвует в бесчисленных реакциях центрального метаболизма (например, окислении жирных кислот и биосинтезе глицеролипидов и стеролов), а также во вторичных метаболических путях, включая пути поликетидов, синтеза небрибосомальных белков, флавоноидов и лигнина. 
Было подсчитано, что примерно 100 ферментов (более 4% от общего числа) Escherichia coli используют коэнзим А в качестве субстрата либо КоА, либо сложный эфир КоА. 

ACP играют гораздо более ограниченную, хотя и не менее важную роль в синтезе жирных кислот, и в E. coli ACP является наиболее распространенным растворимым белком, составляющим около 0,25% от общего количества растворимых белков. 
Опять же, ацильные группы присоединены через тиоэфирную связь к концевому тиолу. 

Легко достигается транстиоэтерификация, и эта реакционная способность занимает центральное место в химии этих тиоэфиров. 
pKa альфа-протона также снижается при тиоэтерификации, что позволяет легко проводить химическую конденсацию эфира Клайзена на путях биосинтеза жирных кислот.

Кофермент А (CoA, CoASH или HSCoA) является ключевым кофактором на первой стадии цикла TCA, ответственным за перенос ацетильной группы при окислении пирувата в оксалоацетат с получением цитрата.

Кофермент А также является важнейшим кофактором в метаболизме жирных кислот. 
Кофермент А переносит жирные кислоты в процессе катаболизма/ окисления в митохондриях и переносит ацетильные группы в процессе удлинения синтеза жирных кислот в цитозоле.

Ацетильная часть ацетилКоА связана высокоэнергетической связью (свободная энергия 34,3 кДж/моль) с -SH группой кофермента A.
Кофермент А также является предшественником стероидов и других природных соединений, таких как терпены и ацетогенины, присутствующих в растениях.

В реакции переноса ацетил-КоА ацетильного фрагмента C2 может реагировать либо карбоксильная, либо метильная группа (электрофильная или нуклеофильная реакция соответственно).

ацетилКоА получают ферментативным путем путем взаимодействия кофермента А с ацетилфосфатом и фосфотрансацетилазой. 
Продукт очищают методом ионообменной хроматографии. 

В литературе описано несколько способов получения и способов определения ацетил-КоА и других производных КоА.
Кофермент А синтезируется in vivo из пантотената, цистеина и аденозина. 
Пантотенат фосфорилируют, соединяют с цистеином, декарбоксилируют, соединяют с аденозином и снова фосфорилируют до положения 3’ рибозы с образованием кофермента A. 

Кофермент А (КоА) является важным метаболическим кофактором, синтезируемым из цистеина, пантотената и АТФ. 
КоА играет важную роль во многих метаболических процессах, включая цикл трикарбоновых кислот, а также синтез и окисление жирных кислот. 

Одной из основных функций CoA является перенос ацильных групп. 
Ацилированные производные, например ацетил-КоА, являются важнейшими промежуточными звеньями во многих метаболических реакциях. 
Уровень КоА может изменяться во время голодания и при таких заболеваниях, как рак, диабет и алкоголизм.

Кофермент А может связывать ацетат (Ацетил-КоА) или другие карбоновые кислоты в обогащенное энергией связывание. 
Кофермент А является кофактором многих ацетилирований, катализируемых ферментами, например, в цитратном цикле (цикл Кребса). 
Для повышения чувствительности люциферазного анализа в буфер для анализа добавляют КоА в концентрации 270 мкм.

Кофермент А (CoA, CoASH или HSCoA) представляет собой кофермент, известный своей ролью кофермента А в синтезе и окислении жирных кислот и окислении пирувата в цикле лимонной кислоты. 
Кофермент А получен из бета-меркаптоэтиламина, пантотената и аденозинтрифосфата. 

Кофермент А также является исходным соединением для других продуктов трансформации, включая, но не ограничиваясь ими, фенилглиоксилил-КоА, тетракозаноил-КоА и 6-гидроксигекс-3-еноил-КоА. 
Кофермент А синтезируется в ходе пятиэтапного процесса из пантотената и цистеина. 

На первом этапе пантотенат (витамин В5) фосфорилируется до 4'-фосфопантотената ферментом пантотенаткиназой (PanK, CoaA, CoaX). 
На втором этапе к 4'-фосфопантотенату добавляют цистеин с помощью фермента фосфопантотеноилцистеинсинтетазы (PPC-DC, CoaB) с образованием 4'-фосфо-N-пантотеноилцистеина (PPC). 

На третьей стадии PPC декарбоксилируют до 4'-фосфопантетеина фосфопантотеноилцистеиндекарбоксилазой (CoaC). 
На четвертой стадии 4'-фосфопантетеин аденилируется с образованием дефосфо-КоА ферментом фосфопантетеинденилилтрансферазой (CoaD). 

Наконец, дефосфо-КоА фосфорилируется с использованием АТФ до кофермента А ферментом дефосфоцензим А-киназой (CoaE). 
Поскольку кофермент А, с химической точки зрения, является тиолом, кофермент А может вступать в реакцию с карбоновыми кислотами с образованием тиоэфиров, функционируя таким образом как переносчик ацильной группы. 

КоА способствует переносу жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии. 
Молекулу кофермента А, несущую ацетильную группу, также называют ацетил-КоА. 

Когда кофермент А не присоединен к ацильной группе, кофермент А обычно называют "CoASH" или "HSCoA". 
Кофермент А также является источником фосфопантетеиновой группы, которая добавляется в качестве простетической группы к белкам, таким как белки-ацильные носители и формилтетрагидрофолатдегидрогеназа. 

Ацетил-КоА сам по себе является важной молекулой. 
Кофермент А является предшественником ГМГ-КоА, который является жизненно важным компонентом в синтезе холестерина и кетонов. 

Кроме того, кофермент А присоединяет ацетильную группу к холину для получения ацетилхолина в реакции, катализируемой холинацетилтрансферазой. 
Основная задача кофермента А - перенос атомов углерода в пределах ацетильной группы в цикл лимонной кислоты для окисления с целью производства энергии.

Кофермент А, также известный как КоА или кофермент A-SH, относится к классу органических соединений, известных как кофермент а и производные. 
Это производные витамина В5, содержащие 4'-фосфопантетеиновую часть, присоединенную к дифосфоаденозину. 

Кофермент А представляет собой сильное основное соединение (на основе его pKa). 
Кофермент А присутствует во всех живых организмах, начиная от бактерий и заканчивая человеком.

Кофермент А (КоА) является повсеместным незаменимым кофактором, который играет центральную роль в метаболизме карбоновых кислот, включая коротко- и длинноцепочечные жирные кислоты, а также углеводов и белков. 
В процессе метаболизма липидов КоА участвует в β-окислении жирных кислот, способствуя катаболизму триглицеридов (ТГ). 

Кофермент А функционирует как переносчик ацильной группы и способствует переносу жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии. 
Все геномы, секвенированные на сегодняшний день, кодируют ферменты, которые используют кофермент А в качестве субстрата, и около 4% клеточных ферментов используют кофермент А (или тиоэфир, такой как ацетил-КоА) в качестве субстрата. 

Кофермент А - наиболее активный метаболический фермент в организме человека. 
Коэнзим А используется в качестве добавки для гипотетического лечения акне.

Кофермент А (КоА) является производным витамина В5 и цистеина. 
Одна из важнейших функций КоА заключается в форме ацетил-КоА. 

Ацетил-КоА образуется, когда КоА соединяется с ацетильной группой тиоэфирной связью. 
Ацетил-КоА играет ключевую роль в промежуточном метаболизме у организмов, начиная от архебактерий и заканчивая млекопитающими. 

Некоторые из основных ролей кофермента А включают в себя роль предшественника анаболических реакций, регуляцию ферментативной активности посредством аллостерических взаимодействий и облегчение переноса ацетила в белки. 
Ацетилтрансферазы (NATs) облегчают перенос ацетильной группы с ацетил-КоА на "-аминогруппу на N-концевом остатке белка. 

Это конечное ацетилирование сильно влияет на стабильность и функцию белка. 
Содержание ацетил-КоА в клеточных компартментах может изменяться в зависимости от различных физиологических и/или патологических состояний. 

Исследования показали, что ацетил-КоА участвует в некоторых процессах клеточной регуляции благодаря способности кофермента А контролировать баланс между анаболическими и катаболическими реакциями. 
Было разработано и продолжает разрабатываться несколько фармацевтических средств, влияющих на метаболизм ацетил-КоА.

Биосинтез кофермента А:
Коэнзим А естественным образом синтезируется из пантотената (витамина В5), который содержится в таких продуктах питания, как мясо, овощи, злаки, бобовые, яйца и молоко.
Для человека и большинства живых организмов пантотенат является незаменимым витамином, выполняющим множество функций.

В некоторых растениях и бактериях, включая Escherichia coli, пантотенат может синтезироваться de novo и поэтому не считается незаменимым. 
Эти бактерии синтезируют пантотенат из аминокислоты аспартата и метаболита при биосинтезе валина.

Во всех живых организмах кофермент А синтезируется в ходе пятиэтапного процесса, для которого требуются четыре молекулы АТФ, пантотената и цистеина:
Пантотенат (витамин В5) фосфорилируется до 4'-фосфопантотената ферментом пантотенаткиназой (PanK; CoaA; CoaX). 
Это завершающий этап биосинтеза КоА, для которого требуется АТФ.

Цистеин добавляется к 4'-фосфопантотенату ферментом фосфопантотеноилцистеинсинтетазой (PPCS; CoaB) с образованием 4'-фосфо-N-пантотеноилцистеина (PPC). 
Эта стадия сопровождается гидролизом АТФ.

PPC декарбоксилируется до 4'-фосфопантетеина фосфопантотеноилцистеиндекарбоксилазой (PPC-DC; CoaC)

4'-фосфопантетеин аденилируется (или, точнее, ампилируется) с образованием дефосфо-КоА ферментом фосфопантетеинденилилтрансферазой (COASY; PPAT; CoaD)

Наконец, дефосфо-КоА фосфорилируется до кофермента А ферментом дефосфокинофермент А киназой (COASY, DPCK; CoaE). 
Для этого последнего шага требуется ATP.

Сокращения номенклатуры ферментов в скобках обозначают ферменты млекопитающих, других эукариот и прокариотические ферменты соответственно. 
У млекопитающих стадии 4 и 5 катализируются бифункциональным ферментом COASY.

Этот путь регулируется ингибированием продукта. 
КоА является конкурентным ингибитором пантотенаткиназы, которая в норме связывает АТФ.
Кофермент А, три АДФ, один монофосфат и один дифосфат образуются в результате биосинтеза.

Кофермент А может синтезироваться альтернативными путями, когда уровень внутриклеточного кофермента А снижен и нарушен путь de novo.
По этим путям кофермент А необходимо получать из внешнего источника, такого как пища, чтобы производить 4'-фосфопантетеин. 

Эктонуклеотидпирофосфаты (ENPP) разлагают кофермент А до 4'-фосфопантетеина, стабильной молекулы в организмах. 
Белки-ацильные носители (ACP) (такие как ACP-синтаза и расщепление ACP) также используются для получения 4'-фосфопантетеина. 
Этот путь позволяет пополнять запасы 4'-фосфопантетеина в клетке и обеспечивает превращение в кофермент А с помощью ферментов PPAT и PPCK.

Промышленное производство коэнзима А:
Коэнзим А получают промышленным способом путем экстракции из дрожжей, однако это неэффективный процесс (выход примерно 25 мг / кг), в результате чего получается дорогостоящий продукт. 
Были исследованы различные способы получения КоА синтетическим или полусинтетическим путем, хотя ни один из них в настоящее время не используется в промышленных масштабах.

Фармакология и биохимия кофермента А:
Информация о метаболитах человека:
Расположение тканей:
Жировая ткань
Фибробласты
Скелетные мышцы

Местоположение сотовой связи:
Эндоплазматический ретикулум
Аппарат Гольджи
Лизосома
Митохондрии
Ядро
Пероксисома

Метаболические пути:
2-аминоадипиновая 2-оксоадипиновая ацидурия
2-Гидроксиглютроновая ацидурия (D и L формы)
дефицит комплекса 2-кетоглутаратдегидрогеназы
Дефицит 2-Метил-3-Гидроксибутрил-КоА-дегидрогеназы
Дефицит 27-Гидроксилазы
Дефицит 3-Гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы
дефицит дегидрогеназы 3-гидроксиизомасляной кислоты
3-гидроксиизомасляная ацидурия
Дефицит 3-Метилкротонил Коа карбоксилазы I типа
3-Метилглутаконовая Ацидурия I типа

Функция кофермента А:
Синтез жирных кислот:
Поскольку кофермент А, с химической точки зрения, является тиолом, кофермент А может вступать в реакцию с карбоновыми кислотами с образованием тиоэфиров, функционируя таким образом как переносчик ацильной группы. 
Кофермент А способствует переносу жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии. 

Молекулу кофермента А, несущую ацильную группу, также называют ацил-КоА. 
Когда кофермент А не присоединен к ацильной группе, кофермент А обычно называют "CoASH" или "HSCoA". 
Этот процесс способствует выработке в клетках жирных кислот, которые необходимы для формирования структуры клеточных мембран.

Кофермент А также является источником фосфопантетеиновой группы, которая добавляется в качестве простетической группы к таким белкам, как белок-ацильный переносчик и формилтетрагидрофолатдегидрогеназа.

Производство энергии:
Кофермент А является одним из пяти важнейших коферментов, необходимых в механизме реакции цикла лимонной кислоты. 
Форма ацетилкоэнзима А является основным компонентом цикла лимонной кислоты и получается в результате гликолиза, метаболизма аминокислот и бета-окисления жирных кислот. 
Этот процесс является основным катаболическим путем организма и необходим для расщепления строительных блоков клетки, таких как углеводы, аминокислоты и липиды.

Правила:
При избытке глюкозы кофермент А используется в цитозоле для синтеза жирных кислот.
Этот процесс реализуется путем регуляции ацетил-КоА карбоксилазы, которая катализирует завершающую стадию синтеза жирных кислот. 
Инсулин стимулирует ацетил-КоА карбоксилазу, в то время как адреналин и глюкагон подавляют активность кофермента A.

Во время клеточного голодания синтезируется кофермент А, который транспортирует жирные кислоты из цитозоля в митохондрии. 
Здесь образуется ацетил-КоА для окисления и выработки энергии.
В цикле лимонной кислоты кофермент А действует как аллостерический регулятор при стимуляции фермента пируватдегидрогеназы.

Новое исследование показало, что коалатация белка играет важную роль в регуляции реакции на окислительный стресс. 
Коалатирование белка играет роль, аналогичную S-глутатионилированию в клетке, и предотвращает необратимое окисление тиоловой группы в цистеине на поверхности клеточных белков, а также непосредственно регулирует ферментативную активность в ответ на окислительный или метаболический стресс.

Применение коэнзима А:
В качестве важного кофактора в реакциях переноса ацетила обнаружен в клетках млекопитающих и многих микроорганизмах.
Кофермент А (CoA, CoASH или HSCoA) представляет собой кофермент, известный своей ролью кофермента А в синтезе и окислении жирных кислот, а также в окислении пирувата в цикле лимонной кислоты.

Использование коэнзима А в биологических исследованиях:
Коэнзим А доступен у различных поставщиков химических веществ в виде свободной кислоты и солей лития или натрия. 
Свободная кислота кофермента А является обнаруживаемо нестабильной, при этом примерно 5%-ная деградация наблюдается через 6 месяцев при хранении при -20 ° C, и почти полная деградация через 1 месяц при 37 °C.

Литиевые и натриевые соли CoA более стабильны, при этом в течение нескольких месяцев при различных температурах отмечается незначительная деградация.
Водные растворы кофермента А нестабильны выше pH 8, при этом 31% активности теряется через 24 часа при 25 °C и pH 8. 

Исходные растворы CoA относительно стабильны при замораживании при рН 2-6. 
Основным путем потери активности КоА, вероятно, является окисление КоА на воздухе до дисульфидов КоА. 

Дисульфиды, смешанные с CoA, такие как CoA-S–S-глутатион, обычно являются загрязняющими веществами в коммерческих препаратах CoA.
Свободный КоА можно регенерировать из дисульфида КоА и смешивать дисульфиды КоА с восстановителями, такими как дитиотреитол или 2-меркаптоэтанол.

Неполный список ацильных групп, активируемых коферментом А:
Ацетил-КоА
жирный ацил-КоА (активированная форма всех жирных кислот; только сложные эфиры КоА являются субстратами для важных реакций, таких как синтез моно-, ди- и триацилглицерина, карнитинпальмитоилтрансфераза и этерификация холестерина)
Пропионил-КоА
Бутирил-КоА

Миристоил-КоА
Кротонил-КоА
Ацетоацетил-КоА
Кумароил-КоА (используется в биосинтезе флавоноидов и стильбеноидов)
Бензоил-КоА
Фенилацетил-КоА

Ацил , полученный из дикарбоновых кислот
Малонил-КоА (играет важную роль в удлинении цепи при биосинтезе жирных кислот и поликетидов)
Сукцинил-КоА (используется в биосинтезе гема)
Гидроксиметилглутарил-КоА (используется в биосинтезе изопреноидов)
Пимелил-КоА (используется в биосинтезе биотина)

Открытие структуры кофермента А:
Кофермент А был идентифицирован Фрицем Липманном в 1946 году, который также позже дал коферменту А его название. 
Структура кофермента А была определена в начале 1950-х годов в Институте Листера в Лондоне совместно Липманном и другими сотрудниками Гарвардской медицинской школы и Массачусетской больницы общего профиля.

Липманн изначально намеревался изучить перенос ацетила у животных, и в результате этих экспериментов он заметил уникальный фактор, который отсутствовал в экстрактах ферментов, но был очевиден во всех органах животных. 
Он смог выделить и очистить фактор из печени свиньи и обнаружил, что функция кофермента А связана с коферментом, который активен в ацетилировании холина.

Работа с Беверли Гирард, Натаном Капланом и другими установила, что пантотеновая кислота является центральным компонентом кофермента А.
Кофермент был назван коферментом А, что означает "активация ацетата". 
В 1953 году Фриц Липманн получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине "за открытие значения кофермента А и кофермента А для промежуточного метаболизма".

Открытие кофермента А:
Кофермент А (КоА) был открыт Фрицем Липманном и его коллегами в начале 1950-х годов. 
Кофермент был впервые выделен из большого количества экстракта печени свиньи в качестве фактора, необходимого для ацетилирования сульфаниламида, системы анализа, используемой для отслеживания КоА во время очистки коферментом А. 

Открытие КоА, характеристика и определение структуры кофермента А привели к присуждению Липманну Нобелевской премии по физиологии и медицине 1953 года. 
Открытия Липманна открыли дверь для открытия бесчисленных ролей CoA, в первую очередь открытия Федора Линена о том, что активным ацетатом является ацетил-CoA, ключевой промежуточный продукт в метаболизме углеродных соединений всеми организмами. 

В 1964 году Линен был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие ацетил-КоА и многих метаболических систем, в которых КоА функционирует. 
Теперь мы знаем, что КоА играет ключевую роль в метаболизме углеводов, липидов и аминокислот.