ДИМЕТИЛФОРМАМИД (DIMETHYLFORMAMIDE)

ДИМЕТИЛФОРМАМИД (DIMETHYLFORMAMIDE)

CAS No. : 68-12-2
EC No. : 200-679-5

Synonyms:
N,N-Dimethylformamide; Dimethylformamide; N,N-Dimethylmethanamide; DMF; N,N-Dimethylformamide; N,N-DIMETHYLFORMAMIDE; Dimethylformamide; 68-12-2; N,N-Dimethylmethanamide; Dimethyl formamide; N-Formyldimethylamine; Formamide, N,N-dimethyl-; Dimethylformamid; DMF; DMFA; Dimetilformamide; Dwumetyloformamid; Formyldimethylamine; N,N-Dimethyl formamide; Dimethylforamide; Dimetylformamidu; DMF (amide); NCI-C60913; dimethyl-Formamide; n,n,dimethylformamide; N,N-Dimethylformamid; Dimethylamid kyseliny mravenci; Caswell No. 366A; Dimetylformamidu [Czech]; Dimethylformamid [German]; Dimetilformamide [Italian]; Dwumetyloformamid [Polish]; UNII-8696NH0Y2X; CCRIS 1638; N,N-Dimetilformamida [Spanish]; n,n-dimethyl-Formamide; N, N-dimethylformamide; N,N'-Dimethylformamide; N,N- Dimethylformamide; N,N-Dimethylformaldehyde; NSC 5356; Formic acid, amide, N,N-dimethyl-; EINECS 200-679-5; UN2265; Dimethylamid kyseliny mravenci [Czech]; EPA Pesticide Chemical Code 366200; N,N Dimethylformamide; CAS-68-12-2; N,N-Dimethylformamide, 99+%, extra pure; N,N-Dimetilformamida; N,N-Dimethylformamide, 99.5%, for analysis; N,N-Dimethylformamide, for HPLC, >=99.9%; N,N-Dimethylformamide, 99.8+%, ACS reagent; N,N-Dimethylformamide, 99.8%, for spectroscopy; N,N-Dimethylformamide, ACS reagent, >=99.8%; N, N-dimethyl formamide; Dimethylformamide, N,N-; N,N-Dimethylformamide, 99.8%, for peptide synthesis; N,N-Dimethylformamide, 99.8+%, for spectroscopy ACS; N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry, AcroSeal(R); dimethlforamide; dimethlformamide; dimethyformamide; dimetylformamide; N,N-Dimethylformamide, 99.9%, for biochemistry, AcroSeal(R); dimehtylformamide; dimethlyformamide; dimethyiformamide; dimethy formamide; dimethyl foramide; dimethyl formamid; dimehtylformarnide; dimethylformarnide; dimethylforrnamide; dirnethylformamide; N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal(R); di-methylformamide; dimethylf ormamide; dimethylform amide; dimethylform-amide; dimethylformamid e; dimethylformamide-; dirnethylformarnide; N,N-Dimethylformamide, 99.8%, for molecular biology, DNAse, RNAse and Protease free; n-dimethylformamide; dimethyl form-amide; dimethyl- formamide; dimethylfor- mamide; DMF,SP Grade; N,n-dimethylforamide; formamide, dimethyl-; N,N-dimethlformamide; N,N-dimethyformamide; N,N-dimetylformamide; n,n.dimethylformamide; N,N'dimethylformamide; N,N-dimethvlformamide; N.N-dimethylformamide; HCONMe2; Formamide,N-dimethyl-; N, N-dimethylforamide; N, N-dimethylformaldehyde; bmse000709; EC 200-679-5; D.M.F; HCON(CH3)2; Dynasolve 100 (Salt/Mix); CHEMBL268291; D.M.F.; N,N-Dimethylformamide, 99.8%; N,N-Dimethylformamide HPLC grade; N,N-Dimethylformamide, ACS grade; ZINC901648; Dimethylformamide Reagent Grade ACS; N,N-Dimethylformamide, HPLC Grade; Tox21_201259; Tox21_300039; ANW-13584; s6192; STL264197; N,N-Dimethylformamide, LR, >=99%; AKOS000121096; FORMIN ACID,AMIDE,N,N-DIMETHYL; N,N-Dimethylformamide, p.a., 99.8%; N,N-Dimethylformamide, AR, >=99.5%; Dimethylformamide, n,n- Reagent Grade ACS; N,N-Dimethylformamide, analytical standard; N,N-Dimethylformamide, anhydrous, 99.8%; N,N-Dimethylformamide, 99.5%, for HPLC; N,N-Dimethylformamide, for HPLC, >=99.5%; N,N-Dimethylformamide, AldraSORB(TM), 99.8%; N,N-Dimethylformamide, ReagentPlus(R), >=99%; A836012; N,N-Dimethylformamide, biotech. grade, >=99.9%; Q409298; N,N-Dimethylformamide [UN2265] [Flammable liquid]; N,N-Dimethylformamide, p.a., ACS reagent, 99.8%; N,N-Dimethylformamide, SAJ first grade, >=99.0%, anhydrous, ZerO2(TM), 99.8%; N,N-Dimethylformamide, for molecular biology, >=99%; N,N-Dimethylformamide, JIS special grade, >=99.5%; N,N-Dimethylformamide, UV HPLC spectroscopic, 99.7%; N,N-Dimethylformamide, ACS spectrophotometric grade, >=99.8%; N,N-Dimethylformamide, B&J Brand (product of Burdick & Jackson); N,N-Dimethylformamide, Vetec(TM) reagent grade, anhydrous, >=99.8%; Dimethylformamide, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material; N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry, AcroSeal(R), package of 4x25ML bottles; N,N-Dimethylformamide, p.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur., 99.8%; N,N-Dimethylformamide, puriss. p.a., ACS reagent, reag. Ph. Eur., >=99.8% (GC); N,N-Dimethylformamide, suitable for neutral marker for measuring electroosmotic flow (EOF), ~99%

Диметилформамид

Диметилформамид представляет собой органическое соединение с формулой (CH3) 2NC (O) H. Эта бесцветная жидкость, обычно сокращенно называемая ДМФ (хотя этот инициализм иногда используется для диметилфурана или диметилфумарата), смешивается с водой и большинством органических жидкостей. ДМФА - обычный растворитель для химических реакций. Диметилформамид не имеет запаха, но образцы технической чистоты или деградированные образцы часто имеют рыбный запах из-за примеси диметиламина. Примеси разложения диметиламина могут быть удалены путем барботирования разложившихся образцов инертным газом, таким как аргон, или путем обработки образцов ультразвуком при пониженном давлении. Как видно из названия, это производное формамида, амида муравьиной кислоты. Диметилформамид - полярный (гидрофильный) апротонный растворитель с высокой температурой кипения. Он способствует реакциям, которые следуют полярным механизмам, таким как реакции SN2.

Характеристики
Химическая формула C3H7NO
Молярная масса 73,095 г · моль − 1
Внешний вид Бесцветная жидкость
Запах рыбный, аммиачный
Плотность 0,948 г / мл
Точка плавления -78 ° C (-108 ° F, 195 K)
Температура кипения 153 ° C (307 ° F, 426 K)
Растворимость в воде Смешивается
log P −0,829
Давление пара 516 Па
Кислотность (pKa) -0,3 (для конъюгированной кислоты) (H2O) [3]
УФ-видимая (λмакс.) 270 нм
Абсорбция 1.00
Показатель преломления (нД) 1,4305 (при 20 ° C)
Вязкость 0,92 мПа с (при 20 ° C)

Структура и свойства
Что касается большинства амидов, спектроскопические данные указывают на частичный характер двойной связи для связей C-N и C-O. Таким образом, инфракрасный спектр показывает частоту растяжения C = O всего на уровне 1675 см-1, тогда как кетон может поглощать около 1700 см-1.

Диметилформамид - классический пример флюксной молекулы.

ДиметилформамидDNMR.png
Спектр ЯМР 1H при температуре окружающей среды показывает два сигнала метила, указывающих на затрудненное вращение вокруг связи (O) C-N. [6] При температурах около 100 ° C спектр ЯМР 500 МГц этого соединения показывает только один сигнал для метильных групп.

Диметилформамид смешивается с водой. [8] Давление пара при 20 ° C составляет 3,5 гПа. [9] Константа закона Генри, равная 7,47 × 10-5 гПа м3 моль-1, может быть выведена из экспериментально определенной константы равновесия при 25 ° C [10]. Коэффициент разделения log POW составляет -0,85. [11] Поскольку плотность диметилформамида (0,95 г / см3 при 20 ° C [8]) аналогична плотности воды, значительной флотации или расслоения поверхностных вод в случае случайных потерь не ожидается.

Реакции
Диметилформамид гидролизуется сильными кислотами и основаниями, особенно при повышенных температурах. С гидроксидом натрия диметилформамид превращается в формиат и диметиламин. Диметилформамид подвергается декарбонилированию вблизи точки кипения с образованием диметиламина. Поэтому дистилляцию проводят при пониженном давлении и более низких температурах.

В одном из основных применений в органическом синтезе диметилформамид был реагентом в реакции Вильсмайера-Хаака, которая используется для формилирования ароматических соединений. Процесс включает начальное превращение диметилформамида в ион хлориминия, [(CH3) 2N = CH (Cl)] +, известный как реагент Вильсмайера [15], который атакует арены.

Литийорганические соединения и реактивы Гриньяра реагируют с диметилформамидом с образованием альдегидов после гидролиза в реакции, названной в честь Буво. [16]

Диметилформамид образует аддукты 1: 1 с различными кислотами Льюиса, такими как мягкая кислота I2 и твердокислотный фенол. Он классифицируется как жесткая база Льюиса, а его базовые параметры модели ECW составляют EB = 2,19 и CB = 1,31. Его относительную донорную силу по отношению к ряду кислот по сравнению с другими основаниями Льюиса можно проиллюстрировать на графиках C-B.

Производство
Диметилформамид был впервые получен в 1893 году французским химиком Альбертом Верли (8 января 1867 г. - 27 ноября 1959 г.) путем перегонки смеси гидрохлорида диметиламина и формиата калия.

Диметилформамид получают объединением метилформиата и диметиламина или реакцией диметиламина с монооксидом углерода.
Хотя в настоящее время это нецелесообразно, диметилформамид можно получить из сверхкритического диоксида углерода с использованием катализаторов на основе рутения.

Приложения
Основное применение диметилформамида - это растворитель с низкой скоростью испарения. Диметилформамид используется в производстве акриловых волокон и пластмасс. Он также используется в качестве растворителя при связывании пептидов в фармацевтических препаратах, при разработке и производстве пестицидов, а также в производстве клеев, синтетических кож, волокон, пленок и покрытий для поверхностей. [8]

Он используется в качестве реагента в синтезе альдегида Буво и в реакции Вильсмайера-Хаака, другом полезном методе образования альдегидов.
Это обычный растворитель в реакции Хека.
Это также обычный катализатор, используемый в синтезе ацилгалогенидов, в частности, синтез ацилхлоридов из карбоновых кислот с использованием оксалила или тионилхлорида. Каталитический механизм влечет за собой обратимое образование имидоилхлорида:
Me2NC (O) H + (COCl) 2 → CO + CO2 + [Me2N = CHCl] Cl
Промежуточный иминий реагирует с карбоновой кислотой, отделяя оксид и регенерируя диметилформамидный катализатор.

Реакция с образованием ацилхлорида и диметилформамида.png
Диметилформамид проникает в большинство пластиков и заставляет их набухать. Благодаря этому свойству диметилформамид подходит для твердофазного пептидного синтеза и в качестве компонента для удаления краски.

Диметилформамид используется в качестве растворителя для извлечения олефинов, таких как 1,3-бутадиен, путем экстрактивной дистилляции.
Он также используется в производстве сольвентных красителей в качестве важного сырья. Он расходуется во время реакции.
Чистый газообразный ацетилен нельзя сжимать и хранить без опасности взрыва. Промышленный ацетилен безопасно сжимается в присутствии диметилформамида, который образует безопасный концентрированный раствор. Оболочка также заполнена агамассаном, что делает его безопасным при транспортировке и использовании.
Правильное использование
Как дешевый и распространенный реагент диметилформамид находит широкое применение в исследовательских лабораториях.

Диметилформамид эффективен для разделения и суспендирования углеродных нанотрубок и рекомендован NIST для использования в их ближней инфракрасной спектроскопии.
Диметилформамид можно использовать в качестве стандарта в протонной ЯМР-спектроскопии, позволяя количественно определять неизвестное соединение.
При синтезе металлоорганических соединений он используется как источник лигандов окиси углерода.
Диметилформамид - распространенный растворитель, используемый в электроспиннинге.
Диметилформамид обычно используется в сольвотермическом синтезе металлорганических каркасов.
Диметилформамид-d7 в присутствии каталитического количества KOt-Bu при микроволновом нагреве является реагентом для дейтерирования полиароматических углеводородов.

Безопасность
Реакции, включая использование гидрида натрия в диметилформамиде в качестве растворителя, несколько опасны; сообщалось о экзотермическом разложении при температурах до 26 ° C. В лабораторных условиях любое превышение температуры (обычно) быстро обнаруживается и контролируется с помощью ледяной ванны, и это остается популярной комбинацией реагентов. С другой стороны, на экспериментальной установке было зарегистрировано несколько аварий [30].

20 июня 2018 года Датское агентство по охране окружающей среды опубликовало статью о применении диметилформамида при лечении сквишей. Плотность смеси в игрушке привела к тому, что все хлюпки были удалены с датского рынка. Все сквиши рекомендовано выбрасывать как бытовые отходы.

Токсичность
Острая LD50 (перорально, крысы и мыши) составляет 2,2–7,55 г / кг [8]. Опасности диметилформамида были изучены.

Описание
Общее описание
N, N-диметилформамид (ДМФ) - обычно используемый растворитель для химических реакций. ДМФ - полезный растворитель, используемый для выделения хлорофилла из тканей растений. [4] Это широко используемый реагент в органическом синтезе. Он играет несколько ролей в различных реакциях, таких как растворитель, дегидратирующий агент, восстановитель, а также катализатор. Это многоцелевой строительный блок для синтеза соединений, содержащих O, -CO, -NMe2, -CONMe2, -Me, -CHO в качестве функциональных групп.

N, N-диметилформамид - полярный растворитель, обычно используемый в органическом синтезе. Он также действует как многоцелевой предшественник для реакций формилирования, аминирования, аминокарбонилирования, амидирования и цианирования. [1]

Заявление
N, N-диметилформамид (безводный) использовался в качестве растворителя для синтеза конъюгата цитотоксического лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LH-RH) AN-152 (химиотерапевтический препарат) и флуорофора C625 [4- (N, N-дифениламино) -4 '- (6-O-гемиглутарат) гексилсульфинил стильбен]. [2] Его можно использовать в качестве среды-растворителя для различных реакций органического восстановления. [3]

Диметилформамид использовался в качестве растворителя в следующих процессах:
• Многоступенчатый синтез L-азидогомоаланина (L-Aha) во время замещения мезилата азидом натрия. [5]
• Синтез фосфин-FLAG®, детектирующего реагента для метаболического мечения гликанов. [6]
• Синтез пер-O-ацетилированной 6-азидофукозы, пер-O-ацетилированного азидосахара. [6]
Растворитель для многих гидрофобных органических соединений.

Чистый диметилформамид практически не вызывает коррозии металлов. Однако следует избегать использования меди, олова и их сплавов.
N, N-диметилформамид - адиполярный апротонный растворитель.

Диметилформамид достиг среднего уровня 2,8 мкг / л в крови субъектов, подвергшихся воздействию 21 ppm пара в течение 4 часов, и не определялся через 4 часа после воздействия; метаболит, метилформамид, в среднем составлял от 1 до 2 мг / л в крови, и этот уровень сохранялся в течение по крайней мере 4 часов после воздействия. Максимальные уровни в крови около 14 и 8 мкг / л наблюдались для диметилформамида и метилформамида, соответственно, через 0 и 3 часа после 4-часового воздействия 87 ppm пара. Повторное ежедневное воздействие 21 ppm диметилформамида не привело к накоплению химического вещества или его метаболита в крови. / Диметилформамид и метилформамид /

Восемь здоровых субъектов мужского пола подвергались воздействию паров диметилформамида (ДМФ) с концентрацией 8,79+ или - 0,33 частей на миллион в течение 6 часов ежедневно в течение 5 дней подряд. Вся моча, выделенная испытуемыми, собиралась с начала первого воздействия до 24 часов после окончания последнего воздействия, и каждый образец анализировался на монометилформамид. Монометилформамид быстро выводился из организма, а пиковые показатели в моче приходились на несколько часов после окончания каждого периода воздействия. Среднее значение для образца за 7 часов (конец воздействия) составило 4,74 мг / мл.

Количество N-метилформамида, извлеченного с мочой, составляет всего 2-6% от дозы диметилформамида при вдыхании. Значительная часть поглощенной дозы ДМФ выводится в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом. Концентрация N-метилформамида в моче, вероятно, является лучшим показателем рабочего показателя диметилформамида.

Известно, что диметилформамид метаболизируется у человека путем последовательного N-деметилирования до метилформамида и формамида, которые в значительной степени выводятся с мочой.

Диметилформамид в основном используется в качестве промышленного растворителя. Растворы диметилформамида используются для обработки полимерных волокон, пленок и поверхностных покрытий; для легкого прядения акриловых волокон; для производства проволочных эмалей, а также в качестве среды кристаллизации в фармацевтической промышленности.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
Диметилформамид используется в качестве промышленного растворителя и в производстве волокон, пленок и поверхностных покрытий. Было отмечено, что острое (кратковременное) воздействие диметилформамида приводит к повреждению печени у животных и людей. Симптомы острого воздействия на людей включают боль в животе, тошноту, рвоту, желтуху, непереносимость алкоголя и сыпь. Хроническое (долгосрочное) профессиональное воздействие диметилформамида путем вдыхания привело к его воздействию на печень и нарушения пищеварения у рабочих. Исследования на людях предположили возможную связь между воздействием диметилформамида и раком яичек, но дальнейшие исследования не подтвердили эту связь. EPA не классифицировало диметилформамид в отношении его канцерогенности.

Это действие провозглашает стандарты эффективности в отношении утечек из оборудования летучих органических соединений (ЛОС) в индустрии производства синтетических органических химикатов (SOCMI). Предполагаемый эффект этих стандартов состоит в том, чтобы требовать, чтобы все вновь построенные, модифицированные и реконструированные технологические установки SOCMI использовали наилучшую продемонстрированную систему непрерывного сокращения выбросов при утечках ЛОС в оборудовании с учетом затрат, не связанных с качеством воздуха, воздействия на окружающую среду и требований к энергии. N, N, -Диметилформамид производится в качестве промежуточного или конечного продукта на технологических установках, включенных в этот подраздел.

В соответствии с разделом 8 (d) TSCA, EPA обнародовало типовое Правило представления данных о здоровье и безопасности. Типовое правило раздела 8 (d) требует, чтобы производители, импортеры и переработчики перечисленных химических веществ и смесей представляли в EPA копии и списки неопубликованных исследований по охране здоровья и безопасности. N, N, -Диметилформамид включен в этот список. Дата вступления в силу: 13 апреля 1989 г .; Дата заката: 19.12.95.

Определение метаболита диметилформамида, метилформамида, в моче подвергшихся воздействию рабочих было рекомендовано в качестве руководства для мониторинга воздействия на рабочих. Колебания скорости выведения этого метаболита требуют, чтобы определение метилформамида проводилось в образцах мочи за 24 часа. Выведение с мочой 50 мг или менее метилформамида за 24 часа соответствует профессиональному воздействию 20 ppm паров диметилформамида.

Воздействие диметилформамида на воздух с концентрацией 3500 частей на миллион считается непосредственной опасностью для жизни или здоровья (IDLH).

Производство N, N-диметилформамида и его использование в качестве растворителя, в фармацевтических промежуточных продуктах, в акриловых волокнах и пластмассах может привести к его выбросу в окружающую среду с различными потоками отходов. При попадании в воздух давление пара 3,87 мм рт. Ст. При 25 ° C указывает на то, что N, N-диметилформамид будет существовать исключительно в виде пара в атмосфере. Парообразный N, N-диметилформамид будет разлагаться в атмосфере в результате реакции с гидроксильными радикалами, полученными фотохимическим путем; Период полураспада этой реакции на воздухе оценивается в 20 часов. N, N-диметилформамид содержит хромофоры, которые поглощают при длинах волн> 290 нм и, следовательно, может быть подвержен прямому фотолизу солнечным светом. При попадании в почву ожидается, что N, N-диметилформамид будет иметь очень высокую подвижность, исходя из расчетного значения Koc, равного 1. Ожидается, что улетучивание с влажных поверхностей почвы станет важным процессом судьбы, исходя из константы закона Генри, равной 7,39 · 10-8 атм. -ку м / моль. N, N-диметилформамид может улетучиваться с поверхности сухой почвы в зависимости от давления его пара. Используя японский тест MITI, 4,4% теоретического БПК было достигнуто за 2 недели, однако 100% N, N-диметилформамида было биоразложено за 9 дней с использованием теста на исчезновение в реке. Эти результаты показывают, что биоразложение может быть важным процессом в окружающей среде. При попадании в воду, N, N-диметилформамид не будет адсорбироваться взвешенными твердыми частицами и отложениями, исходя из расчетных значений Koc. Не ожидается, что улетучивание с поверхности воды будет важным процессом судьбы, исходя из константы закона Генри этого соединения. КБК от 0,3 до 1,2 у карпа указывает на низкую биоконцентрацию в водных организмах. Не ожидается, что гидролиз станет важным процессом в окружающей среде, поскольку константы скорости нейтрального гидролиза амидов составляют <10-9 / сек в условиях окружающей среды (pH 5-9). Воздействие N, N-диметилформамида на рабочем месте может происходить при вдыхании и контакте с этим соединением через кожу на рабочих местах, где производится или используется N, N-диметилформамид. Данные мониторинга показывают, что население в целом может подвергаться воздействию N, N-диметилформамида при вдыхании окружающего воздуха и при контакте с кожей потребительских товаров, содержащих N, N-диметилформамид.

Производство N, N-диметилформамида и его использование в качестве растворителя в фармацевтических препаратах, в акриловых волокнах и пластмассах (1) может привести к его выбросу в окружающую среду через различные потоки отходов (SRC).

НАЗЕМНАЯ СУДЬБА: Основываясь на схеме классификации (1), расчетное значение Koc, равное 1 (SRC), определенное с помощью метода оценки структуры (2), указывает на то, что N, N-диметилформамид, как ожидается, будет иметь очень высокую подвижность в почве (SRC ). Не ожидается, что улетучивание N, N-диметилформамида с влажных поверхностей почвы будет важным процессом судьбы (SRC), учитывая константу закона Генри 7,39 · 10-8 атм-куб м / моль (3). Ожидается, что N, N-диметилформамид улетучится с сухой поверхности почвы (SRC) при давлении пара 3,87 мм рт. Ст. При 25 ° C (4). N, N-диметилформамид может подвергаться биологическому разложению в почве по результатам испытаний на отмирание в реках (100% за 6 дней) (5), однако при использовании японского теста MITI только 4,4% теоретического БПК было достигнуто за 2 недели (6) .

Аэробные неакклимированные и акклиматизированные тесты на вымирание в реке показали, что N, N-диметилформамид при начальной концентрации 30 мг / л полностью исчез в течение 6 и 3 дней соответственно (1). Однако потребовалось от 24 до 48 часов, прежде чем можно было наблюдать разложение неаклимированных образцов (1). N, N-диметилформамид, присутствующий в концентрации 100 мг / л, достиг 4,4% от теоретического БПК за 2 недели при использовании инокулята активированного ила в концентрации 30 мг / л в японском тесте MITI (2). Данные аэробного отбора проб N, N-диметилформамида в морской воде показали степень минерализации <3% за 24 часа для исходной концентрации 10 мкг / л и 100 мкг / л (3). Однако 20% N, N-диметилформамида в концентрации 0,1 мкг / л минерализовалось за 24 часа (3). Все образцы были доведены до стерилизованного контроля (3). Данные водного скрининга показали, что диметилформамид легко удаляется очистными сооружениями после акклиматизации (4). Сточные воды от операции по синтезу полиимида в Канзас-Сити, штат Миссури, содержали N, N-диметилформамид в концентрации 65 500 мг / л до того, как попали в лабораторную систему биологической очистки (5). При скорости подачи 90 фунтов / день / 1000 куб футов, сток из биологического реактора содержал N, N-диметилформамид в концентрации <10 мг / л (5). 

Константа скорости парофазной реакции N, N-диметилформамида с гидроксильными радикалами, полученными фотохимическим путем, была оценена как 1,8 · 10-11 куб. См / молекула-сек при 25 ° C (SRC) с использованием метода оценки структуры (1). . Это соответствует периоду полураспада в атмосфере около 20 часов при атмосферной концентрации 5 · 10 + 5 гидроксильных радикалов на куб. См (1). Не ожидается, что гидролиз станет важным процессом в окружающей среде, поскольку константы скорости нейтрального гидролиза амидов составляют <10-9 / сек в условиях окружающей среды (pH 5-9) (2). N, N-диметилформамид содержит хромофоры, которые поглощают при длинах волн> 290 нм (3) и, следовательно, может быть подвержен прямому фотолизу солнечным светом (SRC).

Диметилформамид стабилен. Он гигроскопичен и легко впитывает воду из влажной атмосферы, поэтому его следует хранить в атмосфере сухого азота. Диметилформамид высокой чистоты, необходимый для производства акриловых волокон, лучше всего хранить в алюминиевых резервуарах. Доза диметилформамида не меняется на свету или в кислороде и не полимеризуется самопроизвольно. Температура> 350 ° C может вызвать разложение с образованием диметиламина и диоксида углерода, при повышении давления в закрытых контейнерах.

N, N-диметилформамид метаболизируется микросомальным цитохромом p-450 в основном в N-гидроксиметил-N-метилформамид (HMMF), который далее распадается до N-метиформамида (NMF). Однако подробный механизм его токсичности остается неясным. Мы исследовали метаболизм и токсичность диметилформамида на изолированной модели перфузированной печени. Диметилформамид добавляли к рециркулирующему перфузату изолированной перфузированной печени крысы в ​​концентрациях 0, 10 и 25 мМ. Образцы собирали из нижней полой вены через 0, 30, 45, 60, 75 и 90 минут после добавления диметилформамида. Метаболиты диметилформамида анализировали с помощью газовой хроматографии (ГХ). За изменениями скорости потребления кислорода диметилформамидом следили во время перфузии. Активность ферментов (аспарагиновая аминотрансфераза: AST, аланинаминотрансфераза: ALT и лактатдегидрогеназа: LDH)) в перфузате контролировалась, чтобы увидеть, вызывает ли диметилформамид гепатотоксичность. По мере развития перфузии концентрация диметилформамида в перфузате снижалась, но уровень NMF увеличивался до максимума 1,16 мМ. Скорость потребления кислорода увеличивалась при концентрациях диметилформамида 10 мМ и 25 мМ. Однако, когда известный ингибитор цитохрома P-450, SKF 525A (300 мкМ), был использован для предварительной обработки перфузата перед добавлением диметилформамида, скорость потребления кислорода была значительно снижена, что указывает на то, что система цитохрома P-450 была неактивной. отвечает за превращение диметилформамида в NMF. При добавлении диметилформамида активность ферментов AST, ALT и LDH значительно увеличивалась в зависимости от времени и дозы. Однако после предварительной обработки SKF 525A их высвобождение было заблокировано.

Образцы крови и мочи крыс и собак, подвергшихся воздействию диметилформамида, были исследованы с помощью анализа ГЖХ, и в дополнение к диметилформамиду были обнаружены N-метилформамид (NMF) и формамид. Эти метаболиты выводились у крыс быстрее, чем у собак. Недавно было высказано предположение, что основным метаболитом диметилформамида, который был охарактеризован как NMF с помощью GLC, является не NMF, а N-гидроксиметил-N-метилформамид (HMMF). HMMF является непосредственным продуктом метил-C-гидроксилирования диметилформамида и является относительно стабильным карбиноламидом в водном растворе. Однако он термически неустойчив, поэтому количественно разлагается на NMF и, предположительно, формальдегид на колонке для ГЖХ. Доказательства того, что метаболит, который был охарактеризован как NMF, действительно является HMMF, основаны на трех исследованиях. / Одно исследование / обнаружило предшественник формальдегида в моче мышей, получавших диметилформамид. Этот метаболит высвобождает формальдегид только после щелочного гидролиза. В водном растворе подлинный HMMF также разлагается до формальдегида только при щелочном гидролизе. / Другое исследование / выделил метаболит диметилформамида в моче крыс с помощью ВЭЖХ и подверг его масс-спектрометрическому анализу. Наблюдаемый образец фрагментации предполагал присутствие HMMF, даже несмотря на то, что массовые фрагменты, включая тот, который соответствует молекулярному иону, также были обнаружены в контрольных образцах мочи. Однозначное доказательство того, что HMMF, а не NMF является основным метаболитом диметилформамида, было недавно получено с помощью высокопольной протонной NMF-спектроскопии образцов мочи мышей, получавших диметилформамид. HMMF существует в двух ротамерных формах, и протоны метила и формила в двух ротамерах не эквивалентны. Резонансные частоты, соответствующие метильным и формильным протонам обоих ротамеров, были заметными сигналами в спектре ЯМР мочи. Однако на резонансной частоте метильных протонов NMF наблюдали только минутный сигнал. 

У мышей 56% дозы диметилформамида 400 мг / кг, введенной внутрибрюшинно, метаболизировалось до HMMF. Однако C-гидроксилирование происходило с очень медленной скоростью, когда диметилформамид инкубировали с фракциями печени. Было высказано предположение, что метаболическое окисление диметилформамида in vitro опосредуется, по крайней мере частично, гидроксильными радикалами и перекисью водорода, поскольку этот метаболический путь, измеренный в микросомах печени крыс, снижался в присутствии каталазы, супероксиддисмутазы и поглотителей радикалов. ДМСО, трет-бутанол, аминопирин и гидрохинон. Сам диметилформамид ингибировал окисление ДМСО, трет-бутанола и аминопирина.

Основным путем метаболизма диметилформамида является гидроксилирование одной из метильных групп с образованием N-гидроксиметил-N-метилформамида, который нестабилен во многих аналитических манипуляциях и легко разлагается до N-метилформамида. По этой причине в ряде ранних исследований N-гидроксиметил-N-метилформамид недооценивался или вообще не обнаруживался. Образование N-гидроксиметил-N-метилформамида представляет собой цитохром p450-зависимую реакцию, опосредованную CYP2EI в микросомах печени крыс. Реакция, опосредованная микросомами печени человека, ингибировалась моноспецифическим антителом против печени крысы.

Первичный продукт метаболизма и основной продукт экскреции с мочой диметилформамида / диметилформамида / был идентифицирован как N- (гидроксиметил-N-метилформамид (HMMF), который быстро разлагается до MMF. Окисление диметилформамида до HMMF опосредуется цитохромом P-450. были идентифицированы метаболиты диметилформамида, в том числе формамид, продукт, образованный окислением формильной группы с образованием N-ацетил-S- (N) метилкарбамоилцистеина (AMCC), и неустановленный реакционноспособный промежуточный продукт.

Лишь небольшое количество диметилформамида, введенного животным, выводится с мочой в неизмененном виде. Деметилированный продукт (NMF) был идентифицирован в моче крыс, получавших диметилформамид. И NMF, и гидроксилированный диметилформамид были обнаружены в моче мышей, но разделение стандартными методами затруднено. Уровни диметилформамида в крови были низкими после пероральных доз крысам, но были несколько пропорциональны данной дозе.

N, N-диметилформамид - это органический растворитель, широко используемый в таких отраслях промышленности, как синтетическая кожа, волокна и пленки, и вызывает токсичность для печени и канцерогенез. Несмотря на серию экспериментальных и клинических отчетов о печеночной недостаточности, вызванной диметилформамидом, механизм токсичности все еще не ясен. В этом исследовании изучали, усиливает ли диметилформамид в сочетании с низкой дозой гепатотоксиканта гепатотоксичность, и если да, то на какой механической основе. Лечение крыс либо диметилформамидом (50-500 мг / кг / день, в течение 3 дней), либо однократной низкой дозой CCl (4) (0,2 мл / кг) только вызывало небольшое повышение активности трансаминаз в плазме и активности лактатдегидрогеназы. Однако комбинаторное лечение диметилформамида с CCl (4) заметно увеличивало биохимические изменения крови. Гистопатология подтвердила синергизм гепатотоксичности. Более того, диметилформамид + CCl (4) вызывал расщепление PARP и активацию каспазы-3, но снижал уровень Bcl-xL, что подтверждало апоптоз гепатоцитов. Соответственно, обработка диметилформамидом + CCl (4) заметно увеличивала перекисное окисление липидов. Напротив, лечение диметилформамидом в сочетании с липополисахаридом, ацетаминофеном или d-галактозамином не вызывало повышенной гепатотоксичности. Учитывая связь между дисфункцией эндоплазматического ретикулума (ЭР) и гибелью клеток, стресс-ответ ЭР отслеживали после лечения диметилформамидом и / или CCl (4). В то время как лечение диметилформамидом или CCl (4) по отдельности незначительно изменяло уровни экспрессии регулируемых глюкозой белков 78 и 94 и фосфорилированной PKR-подобной ER-локализованной киназы eIF2alpha, одновременное лечение диметилформамидом и CCl (4) синергетически индуцировало их с повышением уровня глюкозы. -регулируемый белок 78 и мРНК гомологичного белка C / EBP. / Эти / результаты демонстрируют, что лечение диметилформамидом в сочетании с CCl (4) синергетически увеличивает гибель гепатоцитов, что может быть связано с индукцией тяжелого стресса ER.

Прямой или одностадийный синтез диметилформамида начинается либо с чистого монооксида углерода, либо с газового потока, содержащего монооксид углерода. Он взаимодействует в непрерывном процессе с N, N-диметиламином с использованием раствора алкоксида щелочного металла (обычно метоксида натрия) в метаноле в качестве катализатора. Предположительно, метилформиат образуется как промежуточное соединение. Реакционная смесь проходит через внешний теплообменник, чтобы удалить выделяемое избыточное тепло и обеспечить тщательное смешивание компонентов. Реакция протекает при давлении от 0,5 до 11 МПа при 50-200 ° C. Реакционная смесь выходит из реактора через декомпрессионную камеру. В дополнение к N, N-диметилформамиду сырой продукт содержит метанол, некоторое количество непрореагировавшего N, N-диметиламина, растворенный монооксид углерода и остаточный катализатор. Добавление кислоты или воды дезактивирует любой присутствующий катализатор, что приводит к образованию формиата натрия. Растворенный оксид углерода вместе с инертными газами выделяется из смеси во время декомпрессии, а отходящие газы удаляются путем сгорания. За предварительной перегонкой следует вторая перегонка в отдельной колонне; здесь диметилформамид отделен от метанола, который содержит следы N, N-диметиламина. Дальнейшая перегонка дает продукт чистотой 99,9%.

/ Целью этого исследования является / оценка пригодности различных методов для биологического мониторинга дозы внутреннего облучения N, N-диметилформамида в производственных условиях. Определение метаболитов диметилформамида, N-гидроксиметил-N-метилформамида (HMMF), N-метилформамида (NMF) и N-ацетил-S- (N-метилкарбамоил) цистеина (AMCC) в моче проводили с помощью четырех выбранных аналитических методик. Два метода измеряли только общий NMF (HMMF и NMF). Два других метода измеряли как общий NMF, так и AMCC за один аналитический цикл. Все четыре метода были протестированы на 34 образцах мочи рабочих, подвергшихся воздействию диметилформамида. Сравнение четырех методов определения общего NMF в моче показало, что результаты были аналогичными для трех методов, в то время как оставшийся один показал уровни NMF значительно ниже (на 22%), чем другие методы. Таким образом, все испытанные методы определения общего NMF, кроме одного, можно считать подходящими для биологического мониторинга внутренней дозы диметилформамида. Два протестированных метода определения AMCC дали результаты, которые показали высокую корреляцию, но значительно различались (на 10%). Выбор метода биомониторинга в основном зависит от цели, для которой проводится измерение. Для оценки острого воздействия или для оценки мер безопасности в рабочей зоне достаточно обновленной версии традиционного метода определения общего NMF в моче Киммерле и Эбен (1975). Для оценки риска после воздействия диметилформамида следует определить AMCC, поскольку предполагается, что AMCC, а не общий NMF, связаны с токсичностью диметилформамида. Тем не менее, все еще существует потребность в разработке более простого, более чувствительного и более селективного метода определения AMCC в моче до тех пор, пока AMCC не будет рассматриваться для нормативных целей в профессиональных условиях.

N-гидроксиметил-N-метилформамид (HMMF) и N-метилформамид (NMF) в образцах мочи рабочих, подвергшихся воздействию N, N-диметилформамида, нельзя отличить с помощью газохроматографического метода, потому что HMMF преобразуется в NMF в отверстии для ввода газовой хроматографии. (GC). Вместо этого измеряли общий NMF (HMMF + NMF). Кроме того, определение N-ацетил-S- (N-метилкарбамоил) цистеина (AMCC), которое, как предполагается, связано с токсичностью диметилформамида, требует нескольких обработок для преобразования в летучее соединение перед анализом методом ГХ. Ранее не сообщалось об одновременном определении трех основных метаболитов диметилформамида в моче. Целью данного исследования является разработка простого и селективного метода определения метаболита диметилформамида в моче. Используя жидкостную хроматографию-тандемную масс-спектрометрию, мы можем напрямую различать эти три основных метаболита диметилформамида за один проход. Разбавленные образцы мочи анализировали на колонке Capcell Pak MF SG80 с подвижной фазой метанола в 2 мМ муравьиной кислоте (10:90, об. / Об.). Аналиты детектировали с помощью тандемной масс-спектрометрии с электрораспылением и ионизацией в режиме мониторинга множества реакций. Стандартные кривые были линейными (r> 0,999) в диапазоне концентраций 0,004-8 мкг / мл. Прецизионность и достоверность контрольных образцов для межпартийных (n = 6) анализов находились в диапазоне 1,3-9,8% и 94,7-116,8, соответственно. Сумма каждой концентрации HMMF и NMF, определенной методом ЖХ-МС / МС, показывает высокую корреляцию (r = 0,9927 с наклоном 1,0415, p <0,0001) с концентрацией HMMF, включ<