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POLYÉTHYLÈNE GLYCOL 4000- PEG 4000

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POLYÉTHYLÈNE GLYCOL 4000- PEG 4000

NUMÉRO CAS: 25322-68-3

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POLYÉTHYLÈNE GLYCOL 4000 - PEG 4000

Les polyéthylène glycols (PEG) sont des produits à base d'oxyde d'éthylène condensé et d'eau qui peuvent contenir divers dérivés et avoir diverses fonctions. Parce que de nombreux types de PEG sont hydrophiles, ils sont favorablement utilisés comme amplificateurs de pénétration, et largement utilisés dans les préparations dermatologiques topiques. Les PEG, ainsi que leurs nombreux dérivés non ioniques, sont largement utilisés dans les produits cosmétiques comme surfactants, émulsifiants, agents nettoyants, humectants et revitalisants pour la peau.9

 

Le polyéthylène glycol 400 (PEG 400) est un polyéthylène glycol de faible poids moléculaire avec une faible toxicité. Il est très hydrophile, ce qui en fait un ingrédient utile dans les formulations de médicaments pour augmenter la solubilité et la biodisponibilité des médicaments faiblement solubles dans l'eau. Il est utilisé dans les solutions ophtalmiques pour le soulagement des brûlures, des irritations et / ou des inconforts consécutifs à la sécheresse oculaire 7. PEG "400" indique que le poids moléculaire moyen du PEG spécifique est de 400 10.

 

La PEGylation se produit lorsque les PEG sont attachés à de nombreux médicaments protéiques, ce qui permet une plus grande solubilité pour certains médicaments. Des exemples de médicaments PEGylés sont le PEG-interféron alpha (Pegintron) et le PEG-filgrastim. De plus, le PEG est disponible comme préparation intestinale pour les procédures de coloscopie et comme laxatif 10.

Qu'Est-ce que c'est?

Le polyéthylène glycol, appelé PEG, est utilisé comme ingrédient inactif dans l'industrie pharmaceutique en tant que solvant, plastifiant, tensioactif, pommades et base de suppositoire, et lubrifiant pour comprimés et capsules. Le PEG a une faible toxicité avec une absorption systémique inférieure à 0,5%.

 

La PEGylation se produit lorsque les PEG sont attachés à divers médicaments protéiques, ce qui permet une plus grande solubilité pour certains médicaments. Des exemples de médicaments PEGylés comprennent le PEG-interféron alpha (Pegintron) et le PEG-filgrastim (Neulasta). Le PEG est également disponible comme préparation intestinale pour les procédures de coloscopie et comme laxatif.

Le PEG 400 indique le poids moléculaire moyen du PEG spécifique à 400. Le PEG 3350 est un laxatif disponible en vente libre sous le nom de Miralax. Dans ce cas, le PEG est considéré comme un ingrédient actif, même si l'absorption systémique est inférieure à 0,5%.

Propriétés chimiques

Le polyéthylène glycol est un polymère hydrolysé par l'oxyde d'éthylène. Il n'a aucune toxicité et irritation. Il est largement utilisé dans diverses préparations pharmaceutiques. La toxicité du polyéthylène glycol de bas poids moléculaire est relativement importante. En général, la toxicité des diols est très faible. L'application topique de polyéthylène glycol, en particulier de médicament muqueux, peut provoquer une douleur irritante. En lotion topique, ce produit peut augmenter la souplesse de la peau et a un effet hydratant similaire avec la glycérine. La diarrhée peut survenir à de fortes doses d'administration orale. En injection, la concentration maximale en polyéthylène glycol 300 est d'environ 30% (V / V). Une hémolyse peut survenir lorsque la concentration est supérieure à 40% (V / V).

Application en biomédecine

Le polyéthylène glycol est également connu sous le nom de polyoxirane (PEO). Il s'agit d'un polyéther linéaire obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de l'oxyde d'éthylène. Les principales utilisations dans le domaine de la biomédecine sont les suivantes:

Liquide pour lentilles de contact. La viscosité de la solution de polyéthylène glycol est sensible au taux de cisaillement et il n'est pas facile pour les bactéries de se développer sur le polyéthylène glycol.

Lubrifiants synthétiques. Le polymère de condensation d'oxyde d'éthylène et d'eau. Il s'agit d'une matrice de crème pour la préparation de médicaments solubles dans l'eau. Il peut également être utilisé comme solvant pour l'acide acétylsalicylique et la caféine, difficile à dissoudre dans l'eau.

Médicament porteur d'enzyme à libération prolongée et immobilisé. La solution de polyéthylène glycol est appliquée sur la couche externe de la pilule pour contrôler la diffusion des médicaments dans la pilule afin d'en améliorer l'efficacité.

Modification de surface des matériaux polymères médicaux. La biocompatibilité des matériaux polymères médicaux en contact avec le sang peut être améliorée par adsorption, interception et greffage de deux copolymères amphiphiles contenant du polyéthylène glycol à la surface de polymères médicaux.

Il peut faire la membrane de la pilule contraceptive alcanol.

Il peut fabriquer du polyuréthane anticoagulant hydrophile.

Le polyéthylène glycol 4000 est un laxatif osmotique. Il peut augmenter la pression osmotique et absorber l'humidité dans la cavité intestinale, ce qui ramollit les selles et augmente leur volume, ce qui entraîne des selles et une défécation.

Agent de fixation de prothèses. Peg de nature non toxique et gélatineuse peut être utilisé comme composant du fixateur de prothèse.

Le PEG 4000 et le PEG 6000 sont couramment utilisés pour favoriser la fusion cellulaire ou la fusion de protoplastes et aider les organismes (tels que les levures) à prendre l'ADN en transformation. Le PEG absorbe l'eau de la solution, il est donc également utilisé pour concentrer la solution.

Propriétés chimiques du polyéthylèneglycol

Flocons cristallins cireux blancs.

Propriétés chimiques

L'USP32-NF27 décrit le polyéthylène glycol comme étant un polymère d'addition d'oxyde d'éthylène et d'eau. Les grades de polyéthylène glycol 200 à 600 sont des liquides; les grades 1000 et plus sont des solides à température ambiante.

Les grades liquides (PEG 200–600) se présentent sous forme de liquides visqueux clairs, incolores ou légèrement jaunes. Ils ont une odeur légère mais caractéristique et un goût amer et légèrement brûlant. Le PEG 600 peut se présenter sous forme de solide à température ambiante.

Les qualités solides (PEG> 1000) sont de couleur blanche ou blanc cassé et varient en consistance, des pâtes aux flocons cireux. Ils ont une légère odeur sucrée. Les grades de PEG 6000 et plus sont disponibles sous forme de poudres broyées à écoulement libre.

Les usages

Le polyéthylèneglycol est un liant, un agent d'enrobage, un agent dispersant, un adjuvant aromatisant et un agent plastifiant qui est un liquide transparent, incolore, visqueux et hygroscopique ressemblant à de la paraffine (blanche, cireuse ou en flocons), avec un pH de 4,0 à 7,5 en 1: 20 concentration. il est soluble dans l'eau (mw 1 000) et dans de nombreux solvants organiques. Le polyéthylène glycol (PEG) est un liant, un solvant, un agent plastifiant et un assouplissant largement utilisé pour les bases de crèmes cosmétiques et les onguents pharmaceutiques. Les piquets sont assez humectants jusqu'à un poids moléculaire de 500. Au-delà de ce poids, leur absorption d'eau diminue. Utilisé conjointement avec du noir de carbone pour former un composite conducteur.1 Des nanosphères de polymère de poly (éthylène glycol) ont été utilisées pour l'administration de médicaments. Molécules de poly (éthylène glycol) d'environ 2000 monomères. Le poly (éthylène glycol) est utilisé dans diverses applications allant de la chimie industrielle à la chimie biologique. Des recherches récentes ont montré que le PEG conserve la capacité de faciliter le processus de récupération des lésions de la moelle épinière, en aidant le processus de conduction de l'influx nerveux chez les animaux. Chez le rat, il a été démontré qu'il aide à la réparation des axones sciatiques sectionnés, aidant à la récupération des lésions nerveuses. Il est produit industriellement comme substance lubrifiante pour diverses surfaces afin de réduire le frottement. Le PEG est également utilisé dans la préparation de systèmes de transport de vésicules dans le cadre d'une application à des procédures de diagnostic ou à des méthodes d'administration de médicaments. Antagoniste des récepteurs de l'histamine H2, agent anti-ulcéreux, émulsifiant non ionique, polymère utilisé pour précipiter les protéines, les virus, l'ADN et l'ARN.

Définition

L'un quelconque parmi plusieurs polymères de condensation d'éthylène glycol de formule générale HOCH2 (CH2OCH2) nCH2OH ouH (OCH2CH2) nOH. Les poids moléculaires moyens vont de 200 à 6000. Les propriétés varient avec le poids moléculaire.

Méthodes de production

Les polymères de polyéthylène glycol sont formés par la réaction d'oxyde d'éthylène et d'eau sous pression en présence d'un catalyseur.

Les indications

Le polyéthylène glycol (Miralax) est un autre laxatif osmotique qui est incolore et insipide une fois mélangé.

Processus de fabrication

Le polyéthylène glycol 3350 a été obtenu par polymérisation de l'oxyde d'éthylène dans un autoclave à 80-100 ° C en utilisant comme catalyseur un alcogolate dipotassique de polyéthylène glycol 400.

L'alcogolate de dipotassium de polyéthylène glycol 400 a été synthétisé par un chauffage du mélange sec de polyéthylène glycol 400 et d'hydroxyde de potassium. Le poids moléculaire du polymère était régulé par le rapport monomère: catalyseur.

Fonction thérapeutique

Laxatif

Description générale

Liquide visqueux incolore transparent.

Réactions de l'air et de l'eau

Soluble dans l'eau.

Profil de réactivité

Le poly (éthylène glycol) est stable à la chaleur et inerte à de nombreux agents chimiques; Le poly (éthylène glycol) ne s'hydrolysera pas et ne se détériorera pas dans des conditions normales. Le poly (éthylène glycol) a une action de solvant sur certains plastiques.

Risque d'incendie

Le poly (éthylène glycol) est combustible.

Applications pharmaceutiques

Les polyéthylène glycols (PEG) sont largement utilisés dans une variété de formulations pharmaceutiques, y compris les préparations parentérales, topiques, ophtalmiques, orales et rectales. Le polyéthylène glycol a été utilisé expérimentalement dans des matrices polymères biodégradables utilisées dans des systèmes à libération contrôlée.

Les polyéthylèneglycols sont des substances stables et hydrophiles qui sont essentiellement non irritantes pour la peau; Ils ne pénètrent pas facilement dans la peau, bien que les polyéthylèneglycols soient solubles dans l'eau et soient facilement éliminés de la peau par lavage, ce qui les rend utiles comme bases de pommade. sont généralement employés dans les pommades topiques, la consistance de la base étant ajustée par l'addition de qualités liquides de polyéthylène glycol.

Des mélanges de polyéthylèneglycols peuvent être utilisés comme bases de suppositoire, pour lesquels ils présentent de nombreux avantages par rapport aux graisses. Par exemple, le point de fusion du suppositoire peut être augmenté pour résister à une exposition à des climats plus chauds; la libération du médicament ne dépend pas du point de fusion; la stabilité physique au stockage est meilleure; et les suppositoires sont facilement miscibles avec les liquides rectaux. Les polyéthylène glycols présentent les inconvénients suivants: ils sont chimiquement plus réactifs que les graisses; un plus grand soin est nécessaire dans le traitement pour éviter des trous de contraction inélégants dans les suppositoires; la vitesse de libération des médicaments hydrosolubles diminue avec l'augmentation du poids moléculaire du polyéthylène glycol; et les polyéthylèneglycols ont tendance à être plus irritants pour les muqueuses que les graisses.

Les solutions aqueuses de polyéthylèneglycol peuvent être utilisées soit comme agents de suspension, soit pour ajuster la viscosité et la consistance d'autres véhicules de suspension. Lorsqu'ils sont utilisés en conjonction avec d'autres émulsifiants, les polyéthylèneglycols peuvent agir comme stabilisants d'émulsion. Les polyéthylèneglycols liquides sont utilisés comme solvants miscibles à l'eau pour le contenu des capsules de gélatine molle. Cependant, ils peuvent provoquer un durcissement de l'enveloppe de la capsule par absorption préférentielle de l'humidité de la gélatine dans l'enveloppe.

À des concentrations allant jusqu'à environ 30% v / v, le PEG 300 et le PEG 400 ont été utilisés comme véhicule pour les formes posologiques parentérales. Dans les formulations à dosage solide, les polyéthylèneglycols de poids moléculaire plus élevé peuvent améliorer l'efficacité des liants pour comprimés et conférer de la plasticité aux granulés.Cependant, ils n'ont qu'une action de liaison limitée lorsqu'ils sont utilisés seuls et peuvent prolonger la désintégration s'ils sont présents à des concentrations supérieures à 5%. w / w. Lorsqu'il est utilisé pour des granulations thermoplastiques, un mélange des constituants en poudre avec 10 à 15% p / p de PEG 6000 est chauffé à 70–75 ° C. La masse devient pastel et forme des granules si elle est agitée en refroidissant. Cette technique est utile pour la préparation de formes posologiques telles que des pastilles lorsqu'une désintégration prolongée est requise. Les polyéthylèneglycols peuvent également être utilisés pour améliorer la solubilité aqueuse ou les caractéristiques de dissolution de composés peu solubles en faisant des dispersions solides avec un polyéthylèneglycol approprié.Des études animales ont également été effectuées en utilisant des polyéthylèneglycols comme solvants pour les stéroïdes dans les pompes osmotiques. Dans les pelliculages, des qualités solides de polyéthylèneglycol peuvent être utilisées seules pour le pelliculage de comprimés ou peuvent être utiles comme matières de polissage hydrophiles. Les qualités solides sont également largement utilisées comme plastifiants en association avec des polymères filmogènes.La présence de polyéthylèneglycols dans les couches de film, en particulier les qualités liquides, a tendance à augmenter leur perméabilité à l'eau et peut réduire la protection contre un pH bas dans les films d'enrobage entérique. Les polyéthylèneglycols sont utiles comme plastifiants dans les produits microencapsulés pour éviter la rupture du film d'enrobage lorsque les microcapsules sont compressées en comprimés.

Des qualités de polyéthylène glycol avec des poids moléculaires de 6000 et plus peuvent être utilisées comme lubrifiants, en particulier pour les comprimés solubles. L'action lubrifiante n'est pas aussi bonne que celle du stéarate de magnésium et une adhérence peut se développer si le matériau devient trop chaud pendant la compression. Un effet antiadhérent est également exercé, sous réserve à nouveau d'éviter la surchauffe.

Les polyéthylèneglycols ont été utilisés dans la préparation d'hydrogels d'uréthane, qui sont utilisés comme agents à libération contrôlée. Le polyéthylène glycol a également été utilisé dans des microparticules chargées d'insuline pour l'administration orale d'insuline; il a été utilisé dans des préparations pour inhalation pour améliorer l'aérosolisation; des nanoparticules de polyéthylène glycol ont été utilisées pour améliorer la biodisponibilité orale de la cyclosporine; il a été utilisé dans l'auto- des nanoparticules polymériques assemblées en tant que vecteur de médicament et des réseaux de copolymères de polyéthylèneglycol greffé avec du poly (acide méthacrylique) ont été utilisés comme formulations d'administration de médicament contrôlée bioadhésives.

Profil de sécurité

Lorsqu'il est chauffé jusqu'à décomposition, il émet une fumée âcre et des vapeurs irritantes.

sécurité

Les polyéthylèneglycols sont largement utilisés dans une variété de formulations pharmaceutiques. Généralement, ils sont considérés comme des matériaux non toxiques et non irritants.

Des réactions indésirables aux polyéthylèneglycols ont été signalées, la plus grande toxicité étant avec les glycols de faible poids moléculaire. Cependant, la toxicité des glycols est relativement faible.

Les polyéthylèneglycols administrés par voie topique peuvent provoquer des picotements, en particulier lorsqu'ils sont appliqués sur les muqueuses. Des réactions d'hypersensibilité aux polyéthylèneglycols appliqués localement ont également été rapportées, y compris de l'urticaire et des réactions allergiques retardées.

Les effets indésirables les plus graves associés aux polyéthylèneglycols sont l'hyperosmolarité, l'acidose métabolique et l'insuffisance rénale suite à l'utilisation topique de polyéthylèneglycols chez les patients brûlés. Les préparations topiques contenant des polyéthylèneglycols doivent donc être utilisées avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale, des brûlures étendues ou des plaies ouvertes.

L'administration orale de grandes quantités de polyéthylène glycols peut avoir un effet laxatif. Sur le plan thérapeutique, jusqu'à 4 L d'un mélange aqueux d'électrolytes et de polyéthylèneglycol de haut poids moléculaire sont consommés par les patients subissant un nettoyage intestinal.

Les polyéthylèneglycols liquides peuvent être absorbés lorsqu'ils sont pris par voie orale, mais les polyéthylèneglycols de poids moléculaire plus élevé ne sont pas absorbés de manière significative par le tractus gastro-intestinal. Le polyéthylène glycol absorbé est excrété en grande partie inchangé dans l'urine, bien que les polyéthylène glycols de faible poids moléculaire puissent être partiellement métabolisés.

L'OMS a fixé une dose journalière acceptable estimée de polyéthylèneglycols jusqu'à 10 mg / kg de poids corporel.

Dans les produits parentéraux, la concentration maximale recommandée de PEG 300 est d'environ 30% v / v car des effets hémolytiques ont été observés à des concentrations supérieures à environ 40% v / v

espace de rangement

Les polyéthylèneglycols sont chimiquement stables à l'air et en solution, bien que les grades ayant un poids moléculaire inférieur à 2000 soient hygroscopiques. Les polyéthylène glycols ne supportent pas la croissance microbienne et ne rancissent pas.

Les polyéthylèneglycols et les solutions aqueuses de polyéthylèneglycol peuvent être stérilisés par autoclavage, filtration ou irradiation gamma.

La stérilisation des qualités solides par chaleur sèche à 150 ℃ pendant 1 heure peut induire une oxydation, un assombrissement et la formation de produits de dégradation acides. Idéalement, la stérilisation doit être effectuée dans une atmosphère inerte. L'oxydation des polyéthylèneglycols peut également être inhibée par l'inclusion d'un antioxydant approprié.

Si des réservoirs chauffés sont utilisés pour maintenir des polyéthylèneglycols normalement solides à l'état fondu, il faut veiller à éviter la contamination par le fer, qui peut entraîner une décoloration. La température doit être maintenue au minimum nécessaire pour assurer la fluidité; une oxydation peut se produire si les polyéthylèneglycols sont exposés pendant de longues périodes à des températures dépassant 50 ℃. Cependant, le stockage sous azote réduit la possibilité d'oxydation.

Les polyéthylèneglycols doivent être conservés dans des récipients bien fermés dans un endroit frais et sec. Les récipients en acier inoxydable, en aluminium, en verre ou en acier revêtu sont préférés pour le stockage des qualités liquides.

Méthodes de purification

Le PEG est disponible dans le commerce sous forme de poudre ou de solution à divers degrés de polymérisation en fonction du poids moléculaire moyen, par ex. Le PEG 400 et le PEG 800 ont des poids moléculaires moyens de 400 et 800, respectivement. Ils peuvent être contaminés par des aldéhydes et des peroxydes. Les solutions se détériorent en présence d'air en raison de la formation de ces contaminants. Les méthodes disponibles pour la purification sont les suivantes: Procédure A: Une solution aqueuse à 40% de PEG 400 (2L, poids moléculaire moyen 400) est désaérée sous vide et préparée à 10 mM dans du thiosulfate de sodium. Après un repos de 1 heure à 25 °, la solution est passée à travers une colonne (2,5 x 20 cm) de résine R-208 à lit mixte qui a une couche de 5 cm de Dowex 50-H + au bas de la colonne. La colonne a été préalablement rincée avec du MeOH aqueux à 30%, puis soigneusement avec H20. Un débit de 1 ml / minute est maintenu en ajustant la tête de fluide. Les premiers 200 ml sont rejetés et l'effluent est ensuite collecté à un débit accru. La concentration de la solution de PEG est vérifiée par mesure de densité, et elle est stockée (de préférence en anaérobie) à 15 °. Procédure B: Une solution de PEG 800 (500 g dans 805 ml H2O) est préparée à 1 mM dans H2SO4 et agitée pendant une nuit à 25 ° avec 10 g de Dowex 50-H + traité (8% réticulé, 20-50 mesh). La résine, après décantation, est filtrée sur un entonnoir en verre fritté. Le filtrat est traité à 25 ° avec 1,5 g de NaBH4 (ajouté sur une période de 1 minute) dans un bêcher à couvercle étanche mais amovible à travers lequel un agitateur mécanique de type hélice est inséré et rincé en continu avec du N2. Après 15 minutes, 15 g de Dowex 50-H + frais sont ajoutés et la vitesse d'agitation est ajustée pour maintenir la résine en suspension. L'addition d'une quantité égale de Dowex 50-H + est répétée et les temps de réaction sont de 30 et 40 minutes. Le pH d'une dilution de 1 à 10 du mélange réactionnel doit rester au-dessus de pH 8 partout. Si ce n'est pas le cas, plus de NaBH4 est ajouté ou l'ajout de Dowex 50-H + est réduit. (Certains échantillons de PEG peuvent être suffisamment acides, au moins après le traitement d'hydrolyse, pour produire un pH trop bas pour une réduction efficace lorsque le rapport ci-dessus de NaBH4 à Dowex 50-H + est utilisé.) Environ 30 minutes après le dernier ajout de NaBH4, de petites quantités de Dowex 50-H + (~ 0,2 g) sont ajoutées à des intervalles de 15 minutes jusqu'à ce que le pH d'une dilution de 1 à 10 de la solution soit inférieur à 8. Après agitation pendant 15 minutes supplémentaires, on laisse la résine se déposer, et la solution est transférée dans une fiole à vide pour un bref dégazage sous vide. La solution dégazée est passée à travers une colonne de résine à lit mixte comme dans la procédure A. La concentration finale de PEG serait d'environ 40% p / v. Les dosages des aldéhydes par la méthode purpurale et des peroxydes sont donnés dans la référence ci-dessous. Traitement du Dowex 50-H + (8% réticulé, 20-50 mesh): Le Dowex (500 g) est mis en suspension dans un excès de NaOH 2N, et 3 ml de Br2 liquide sont agités dans la solution. Une fois le Br2 dissous, le traitement est répété deux fois, puis la résine est lavée avec NaOH 1 N sur un entonnoir en verre fritté jusqu'à ce que le filtrat soit incolore. La résine est ensuite convertie en forme acide (avec HCl dilué, H2SO4 ou AcOH selon les besoins) et lavée soigneusement avec H2O et séchée par aspiration sur l'entonnoir. La résine traitée peut être convertie en sel Na et stockée.

Incompatibilités

La réactivité chimique des polyéthylène glycols est principalement confinée aux deux groupes hydroxyle terminaux, qui peuvent être soit estérifiés, soit éthérifiés. Cependant, tous les grades peuvent présenter une certaine activité oxydante du fait de la présence d'impuretés peroxydes et de produits secondaires formés par auto-oxydation.

Les qualités de polyéthylène glycol liquide et solide peuvent être incompatibles avec certains colorants.

L'activité antibactérienne de certains antibiotiques est réduite dans les bases polyéthylène glycol, en particulier celle de la pénicilline et de la bacitracine. L'efficacité de conservation des parabens peut également être altérée en raison de la liaison avec les polyéthylèneglycols.

Les effets physiques provoqués par les bases de polyéthylèneglycol comprennent le ramollissement et la liquéfaction dans des mélanges avec du phénol, de l'acide tannique et de l'acide salicylique. Une décoloration des sulfamides et du dithranol peut également se produire et le sorbitol peut être précipité à partir de mélanges. Les plastiques, tels que les membranes en polyéthylène, phénolformaldéhyde, chlorure de polyvinyle et ester de cellulose (dans les filtres) peuvent être ramollis ou dissous par des polyéthylèneglycols. La migration du polyéthylène glycol peut se produire à partir des revêtements de pellicule de comprimés, conduisant à une interaction avec les composants du noyau.

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