ПРОДУКТЫ

ПОЛИГЕКСАМЕТИЛЕН БИГУАНИД (POLYHEXAMETHYLENE BIGUANIDE)

CAS No. : 28757-47-3 / 32289-58-0
EC No. : 608-723-9

Synonyms:
Polyhexanide; Polyhexamethylene biguanide; Polyhexamethylene guanide; Poly(iminoimidocarbonyl-iminoimidocarbonyl-iminohexamethylene) Hydrochloride; Poly(hexamethylenebiguanide); Polihexanide; PHMB; Polyhexanide; POLIHEXANIDE; 28757-47-3; 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine; Polyhexamethylene biguanide; n-hexylbiguanide; 1-Hexylbiguanide; POLYXEDININE; N-Hexylimidodicarbonimidic diamide; Poly (hexamethylene biguanide) hydrochloride; Poly(hexamethylenediguanide) Hydrochloride; Poly(iminocarbonimidoyliminocarbonimidoylimino-1,6-hexanediyl) hydrochloride; Poly(hexamethylene Biguanide)Hydrochloride; Polyhexanide; Polyhexamethylene biguanide; Polyhexamethylene guanide; Poly(iminoimidocarbonyl-iminoimidocarbonyl-iminohexamethylene) Hydrochloride; Poly(hexamethylenebiguanide); Polihexanide; PHMB; Poly(hexamethylenebiguanide) hydrochloride; Polyhexamethylene biguanide hydrochloride, PHMB; Poly(iminocarbonimidoyliminocarbonimidoylimino-1,6-hexanediyl)hydrochloride; Biguanide; 56-03-1; DIGUANIDE; Imidodicarbonimidic diamide; HBIG; 1-(diaminomethylidene)guanidine; UNII-FB4Q52I9K2; FB4Q52I9K2; 1,2,3-triimidodicarbonic diamide; H2N-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2; Guanylguanidine; Imidodicarbonimidicdiamide; N,N'''-1,6-hexanediylbis[N'-cyano-, polymer with1,6-hexanediamine, hydrochloride; 1,6-Hexanediamine, polymer with N,N'''-1,6-hexanediylbis{N'-cyanoguanidine}, hydrochloride; PHMB

Полигексаметилен бигуанид

Полигексанид (полигексаметилен бигуанид, PHMB) - это полимер, используемый в качестве дезинфицирующего и антисептического средства. В дерматологии [2] он обозначается полигексанидом (МНН) и продается под такими названиями, как Lavasept, Serasept, Prontosan и Omnicide. [3] Было показано, что полигексаметилен бигуанид эффективен против Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (также устойчивый к метициллину, MRSA), Escherichia coli, Candida albicans (дрожжи), Aspergillus brasiliensis (плесень), устойчивые к ванкомицину энтеробсоциеллы и бактерии Kabelocociella. -резистентные энтеробактерии). [4]

Некоторые продукты, содержащие полигексаметилен бигуанид, используются для межоперационной ирригации, до и послеоперационной дезинфекции кожи и слизистых оболочек, послеоперационных перевязок, хирургических и нехирургических повязок на раны, хирургических ванн / гидротерапии, хронических ран, таких как диабетическая язва стопы и т. Д. Обработка ожоговой раны, обычная антисептика во время мелких разрезов, катетеризация, копирование, первая помощь, дезинфекция поверхностей и дезинфекция белья. [5] Глазные капли с полигексаметиленбигуанидом использовались для лечения глаз, пораженных акантамёбным кератитом [6].

Под торговой маркой Baquacil, он также применяется в качестве дезинфицирующего средства для воды в бассейнах и спа вместо продуктов на основе хлора или брома. Он доступен как дезинфицирующее средство Baqua-Spa 3, как дезинфицирующее средство Revacil Spa 3, а также в системе Leisure Time Free.

Полигексаметилен бигуанид также используется в качестве ингредиента в некоторых средствах для чистки контактных линз, косметике, личных дезодорантах и некоторых ветеринарных продуктах. Он также используется для обработки одежды (Purista), якобы для предотвращения появления неприятных запахов.

Гидрохлоридная соль (раствор) полигексаметиленбигуанида используется в большинстве составов.

Безопасность
В 2011 году полигексаметиленбигуанид (полигексаметилен бигуанид, полигексанид) был классифицирован Европейским химическим агентством (ECHA) как канцерогенный 2 категории. Продукты, содержащие 1% полигексаметилен бигуанида и более, должны быть заявлены как «предположительно вызывающие рак», а концентрации 0,1% или выше должны быть указаны в паспорте безопасности. Полигексаметилен бигуанид разрешен в составе косметических средств (не более 0,1%), если воздействие путем ингаляции невозможно.

20 апреля 2018 года европейская комиссия решила запретить использование в качестве консервантов полигексаметилен бигуанида PT9 (консерванты для волокон, кожи, резины и полимеризованных материалов). Он по-прежнему разрешен для использования в качестве дезинфицирующих средств PT2 (дезинфицирующие средства и альгициды, не предназначенные для непосредственного воздействия на людей или животных). Кроме того, ECHA заявило, что полигексаметилен бигуанид является кандидатом на замену.

Исследования показывают, что механизм действия йода заключается в дестабилизации клеточной стенки бактерий и разрушении мембраны, что приводит к утечке внутриклеточных компонентов.25

Полигексаметилен бигуанид (ПГМБ). Полигексаметиленбигуанид (PHMB), также известный как полигексанид и полиаминопропилбигуанид, является широко используемым антисептиком. Он используется в различных продуктах, включая повязки для ухода за ранами, растворы для очистки контактных линз, средства для периоперационной очистки и средства для чистки бассейнов.

К продуктам для ухода за ранами, содержащим полигексаметилен бигуанид, относятся Kerlix AMD ™, Excilon AMD ™ и Telfa AMD ™ (все от Tyco HealthCare Group, Мэнсфилд, Массачусетс) и XCell® Cellulose Rounding Antimicrobial (Xylos Corp, Langhorne, PA).

Обзор литературы демонстрирует безопасность и эффективность полигексаметиленбигуанида in vivo и in vitro для ряда применений. В отношении перевязочных материалов Райт и его коллеги26 сравнили эффективность серебряной повязки с сухой марлевой повязкой, содержащей полигексаметилен бигуанид (Kerlix AMD). Результаты продемонстрировали снижение бионагрузки с обеими повязками при тестировании в бактерицидном анализе in vitro. При исследовании зоны ингибирования Кирби-Бауэра марля оказалась не столь эффективной. Считалось, что это произошло из-за плотной связи между повязкой и полигексаметилен бигуанидом, который не выделялся и, следовательно, не приводил к гибели за пределами повязки.26 В качестве альтернативы, Мотта и сотрудники6 продемонстрировали хороший отклик при использовании Kerlix AMD по сравнению с марлю без полигексаметилен бигуанида в ранах, где требовалось наложить повязку на рану. Результаты показали, что наличие полигексаметиленбигуанида в марле привело к уменьшению количества организмов, присутствующих в ране.

В большинстве литературных источников описывается эффективность полигексаметиленбигуанида в отношении различных микроорганизмов, связанных с дезинфицирующими растворами для контактных линз. Противомикробная эффективность была продемонстрирована на Acanthamoeba polyphaga, A castellanii и A hatchetti.25,27,28 Дополнительная эффективность была продемонстрирована при использовании полигексаметиленбигуанида для очистки воды. Баркер и его коллеги29 проверили действие полигексаметиленбигуанида на Legionella pneumophila. Эта бактерия вызывает болезнь легионеров, и ее можно найти в системах водоснабжения, кондиционировании воздуха и градирнях.

Гилберт и его коллеги30,31 выполнили многочисленные исследования бактерий, особенно тех, которые образуют биопленки, таких как Klebsiella pneumoniae. Изучая биопленки, полученные из кишечной палочки и S. epidermidis, они отметили, что соединения с более высокой активностью против планктонных бактерий, включая полигексаметилен бигуанид, также были наиболее эффективными агентами против сидячих бактерий, обнаруженных в биопленках. Они предположили, что различия в эффектах концентрации полигексаметиленбигуанида на планктонных и сидячих бактериях были обусловлены либо механизмом действия, либо количеством или расположением катионных сайтов связывания.30–32 Kramer et al33 изучали эффекты различных антисептиков, включая полигексаметилен. бигуанид на пролиферацию фибробластов и цитотоксичность. Они отметили, что в то время как продукты на основе октенидина замедляли заживление ран, полигексаметилен бигуанид способствовал сокращению и способствовал закрытию раны значительно больше, чем октенидин и плацебо.

Механизм действия полигексаметилен бигуанида описан в ряде статей. Broxton et al. [34, 35] продемонстрировали, что максимальная активность полигексаметилен бигуанида проявляется при pH 5-6 и что первоначально биоцид взаимодействует с поверхностью бактерий, а затем переносится в цитоплазму и цитоплазматическую мембрану. Икеда и его коллеги36 показали, что катионный полигексаметилен бигуанид мало влияет на нейтральные фосфолипиды в бактериальной мембране - его действие в основном касается кислотно отрицательно заряженных частиц, где он вызывает агрегацию, приводящую к повышенной текучести и проницаемости. Это приводит к высвобождению липополисахаридов из внешней мембраны, оттоку ионов калия и, в конечном итоге, к гибели организма.37

Клинически полигексаметилен бигуанид использовался в качестве периоперационного очищающего средства, 38 для полоскания рта, 39 в офтальмологии, 38,40 и в качестве местного промывания.18 Hohaus et al19 сообщили о пероральном применении полигексаметилен бигуанида (Lavasept 1%, Fresenius- Каби, Бад-Хомбург, Германия). Для успешного лечения глубокой грибковой инфекции (Trichophyton mentagrophytes) горла использовалась комбинация тербинафина для перорального применения и местного циклопирокса и полигексаметилен бигуанида. Petrou-Binder40 описывает бактерицидные эффекты полигексаметилен бигуанида (Lavasept 0,02%) в виде глазных капель перед операцией по удалению катаракты. Он хорошо переносился с низким ответом тканей и минимальным дискомфортом пациента.

Несмотря на отсутствие рецензируемой клинической литературы о полигексаметиленбигуаниде, используемом для лечения ран, в отраслевой литературе описывается эффективность марли AMD (Kerlix) в качестве бактериального барьера против Staphylococcus epidermidis (устойчивый к пенициллину) на добровольцах. Результаты показывают, что с клинической точки зрения эта повязка являлась эффективным барьером против бактериальной колонизации.41 Исследования показали, что марля AMD не вызвала каких-либо кожных реакций.42

Повязка для ран из биосинтезированной целлюлозы -
Противомикробный (BWD-полигексаметилен бигуанид)

Повязки на раны из биосинтезированной целлюлозы (XCell Cellulose Wound Dressing и XCell Cellulose Wound Dressing Antimicrobial) были разработаны для поддержания влажной среды раны, не вызывая мацерации, уменьшения боли и обеспечения автолитической обработки раны. Это возможно, потому что повязки эффективно поглощают экссудат и увлажняют сухие участки раны, в отличие от других повязок, выполняющих только одну функцию.

Было проведено многоцентровое контролируемое рандомизированное клиническое исследование с участием 49 пациентов, чтобы продемонстрировать эффективность BWD по сравнению со стандартом лечения венозных язв ног. После 12-недельного периода исследования было продемонстрировано значительно большее количество аутолитической обработки, значительно уменьшенная боль и более чистые края раны.44,45 Также было отмечено повышение скорости закрытия раны, о чем свидетельствует усиление эпителизации и грануляции ткани.
Антимикробная версия BWD (BWD-Polyhexamethylene biguanide) содержит целлюлозу, воду и 0,3% полигексаметиленбигуанида (PHMB). BWD-Полигексаметилен бигуанид показан для лечения частичных и полных ран. Он предназначен для покрытия раны или ожога, поглощения участков раневого экссудата и обеспечения влажной среды раны, которая поддерживает аутолитическую обработку нежизнеспособных тканей. Повязку можно использовать при умеренно экссудатающих, неизвлекающих и сухих ранах. Он также защищает от истирания, высыхания и внешнего загрязнения.

Доклинические испытания эффективности. BWD-Полигексаметилен бигуанид демонстрирует свою эффективность против множества организмов. Следуя модифицированному методу 100 Американской ассоциации химиков и колористов (AATCC), образцы инкубировали с приблизительно 106 КОЕ / мл различных контрольных организмов. Через 24 часа был произведен второй подсчет, чтобы определить уменьшение количества присутствующих организмов. Результаты показали снижение на 99,9% MRSA, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Bacillus subtilis и Candida albicans в течение 24-часового периода.

Выделение полигексаметиленбигуанида из BWD-полигексаметиленбигуанида. Было проведено исследование, чтобы продемонстрировать высвобождение полигексаметиленбигуанида из BWD-полигексаметиленбигуанида. Использовали пять стерильных образцов размером 3,5 дюйма x 3,5 дюйма. Одну четверть повязки использовали для определения исходной концентрации полигексаметиленбигуанида в каждой повязке с помощью спектроскопии в УФ-видимом (УФ-видимом диапазоне) (Genesys ™ 10 UV, Thermo Spectronic, Рочестер, штат Нью-Йорк) при длине волны 234 нм. Оставшуюся часть образца взвешивали и помещали в фильтрованную воду, в 20 раз превышающую его вес. В разное время, включая 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 24 ч, раствор анализировали на концентрацию полигексаметиленбигуанида. Через 24 часа повязку снимали с лотка, взвешивали, отбирали экстракт и анализировали концентрацию полигексаметиленбигуанида.

На рисунке 1 показана концентрация полигексаметиленбигуанида во времени. Равновесие достигалось примерно через 3 часа с концентрацией (в миллионных долях) в повязке, равной концентрации в растворе. Это демонстрирует, что полигексаметиленбигуанид не связан с целлюлозой и, следовательно, может выделяться в окружающую жидкость по градиенту концентрации.

Серия клинических случаев. BWD-Полигексаметилен бигуанид оценивался в открытом, неконтролируемом клиническом исследовании. Были соблюдены стандартные процедуры ухода за раной, и образцы раневой жидкости были протестированы на тип и уровень микробной колонизации при первоначальном введении и через 1-7 дней после введения BWD-полигексаметиленбигуанида.

Материалы и методы

Прокладки BWD-Polyhexamethylene biguanide (XCell Cellulose Wound Dressing – Antimicrobial) размером 3,5 дюйма x 3,5 дюйма были доставлены в 2 клинических центра и использованы в качестве первичной повязки. Вторичные повязки, включая компрессионные бинты (где указано), были стандартом ухода за больными. Пациенты отбирались по принципу «по мере необходимости», без рандомизации и контроля.

В 2 центрах оценивали в общей сложности 12 пациентов с 26 ранами различной этиологии, включая язвы с венозным застоем (12), диабетические (4), травматические (8), васкулитные (1) и липоидный некробиоз диабетический (1). Одиннадцать из 12 пациентов не реагировали на пропитанную серебром или йодсодержащую повязку за 3–4 недели до использования повязки BWD-полигексаметилен бигуанид. В этих случаях рана либо увеличивалась в размерах, либо не развивалась. Один пациент получил прямое лечение BWD-полигексаметилен бигуанидом.

Были взяты мазки из раны, чтобы определить, была ли бактериальная колонизация причиной отсутствия реакции на предыдущие повязки. Микроорганизмы были идентифицированы в ранах 8 пациентов до и после нанесения BWD-полигексаметиленбигуанида. Системные антибиотики не применялись в сочетании с использованием BWD-полигексаметиленбигуанида, чтобы гарантировать, что уменьшение количества бактерий происходит исключительно за счет полигексаметиленбигуанида.
Выявленные организмы включали устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, дифтероидные грамположительные палочки, бета-гемолитический Streptococcus B, Enterobacter aerogenes, смешанную флору кожи и Enterococcus sp. Наиболее распространенными были стафилококк (включая MRSA) и псевдомонады. Полуколичественные оценки варьировались от 0 до 4+ (0 означает отсутствие роста бактерий, а 4+ представляет наибольшее количество роста бактерий в культуре). Различные бактерии, обнаруженные в ранах всех 8 пациентов, а также их относительное количество до и после наложения повязки BWD-полигексаметилен бигуанид показаны в таблице 1.

Полученные результаты
Четыре пациента (5 ран) из 1 участка были использованы строго для экономического анализа ниже. Из оставшихся 8 пациентов 1 пациент (3 раны) был потерян для последующего наблюдения после 1 недели лечения BWD-полигексаметиленбигуанидом. Остальным пациентам применяли BWD-полигексаметилен бигуанид в течение от 1 до 7 недель. Результаты у 8 пациентов продемонстрировали уменьшение размера раны в среднем с 6,79 см2 до 4,57 см2 (уменьшение на 42%) в среднем за 25 дней (Таблица 2). Две раны полностью зажили во время исследования, 13 улучшились, а 2 - немного увеличились в размере.

Отчеты о случаях

Случай 1. 58-летняя женщина поступила с дренирующей раной на всю толщину дорсальной части стопы, вторичной по отношению к разрезу (рис. 2). Рана пациента простиралась до уровня сухожилия и не поддавалась действию местных гелей, мазей, пенных повязок, серебряных повязок и влажной солевой марли. Прошлый медицинский анамнез имел важное значение для болезни Ходжкина, замены сердечного клапана, кардиостимулятора, гемолитической анемии, а также химио- и лучевой терапии рака груди, которая продолжалась на момент презентации. После 3 недель лечения мазью из папаин-мочевины (Panafil®, Healthpoint, Fort Worth, Tex) большая часть фиброзной ткани была удалена, хотя размер раны не уменьшился. Затем пациенту вводили исключительно BWD-полигексаметилен бигуанид примерно на 4 недели, меняя повязку один раз в неделю. Рана быстро улучшилась и за этот период времени полностью закрылась.

Случай 2. 78-летняя женщина поступила с большой раной, вызванной гематомой после травмы (рис. 3). Пациент не принимал антикоагулянты, и в анамнезе имелась гипертензия. Рана существовала за 1 неделю до обращения. После обширной хирургической обработки раны пациенту начали исключительно смену повязки BWD-полигексаметилен бигуанид каждые 4 дня. Рана полностью закрылась примерно через 2 месяца. Пациент имел в анамнезе подобные поражения, которые требовали лечения до 6 месяцев.

Случай 3. 89-летняя женщина с диабетом обратилась с жалобой на заболевание вен и псориаз (рис. 4). У нее было 2 раны, по одной на правой и левой нижних конечностях (RLE и LLE), которые лечили отдельно в течение 209 дней.

При представлении, рана RLE была 17,5 см x 7,0 см x 0,3 см. Его лечили в течение 167 дней с использованием различных продуктов, включая Acticoat ™ (46 приложений, [Smith & Nephew, Largo, Fla]), Santyl® (7 приложений, [Healthpoint, Fort Worth, Tex]), Apligraf® (6 приложений, [ Органогенез, Кантон, Массачусетс]) и Xeroform ™ (7 приложений, [Tyco-Kendall HealthCare Group, Мэнсфилд, Массачусетс]). После этих обработок размер раны составлял 9,0 см х 4,4 см х 0,1 см. После первоначального уменьшения размера рана перестала реагировать на эти методы лечения. В то время BWD-полигексаметиленбигуанид был заменен в качестве эксклюзивной первичной повязки. В течение следующих 42 дней было применено в общей сложности 10 повязок BWD-полигексаметилен бигуанид. Впоследствии пациентка выздоровела через 1 неделю после последнего курса лечения (всего 49 дней) с использованием этого протокола.

При представлении рана LLE имела размер 1,0 см x 0,9 см x 0,3 см. Его лечили в течение 156 дней с использованием различных продуктов, включая Acticoat (2 приложения), XCell (2 приложения), Santyl / Panafil (70 приложений), Apligraf (4 приложения), Sulfamylon (26 приложений), Aquacel® (3 приложения, [ConvaTec , Skillman, NJ]), OpSite ™ (8 приложений, [Smith & Nephew, Ларго, Флорида]) и Xeroform (7 приложений). После этих процедур рана осталась незажившей. Рана не поддалась уходу; поэтому BWD-полигексаметиленбигуанид был заменен в качестве эксклюзивной первичной повязки. В течение следующих 53 дней в качестве эксклюзивной обработки было применено всего 12 повязок BWD-полигексаметилен бигуанид. Рана зажила примерно через 60 дней.

Случай 4. У 79-летней женщины обнаружена венозная язва голени на нижней конечности (рис. 5). Ее лечили в течение 104 дней. Размер раны составлял 15,0 см × 9,0 см × 0,1 см. Первоначально рана обрабатывалась 34 дня с использованием Панафила (13 приложений) и Йодосорба (22 приложения). После этих обработок размер раны составлял 10,0 см х 9,0 см х 0,3 см. Было установлено, что рана не поддается лечению после первоначального уменьшения ее размера (с 15,0 см x 9,0 см до 10,0 см x 9,0 см, [≈ 35%]), и BWD-полигексаметиленбигуанид был заменен в качестве эксклюзивной первичной повязки. В течение следующих 70 дней было применено всего 10 повязок BWD-полигексаметилен бигуанид.

Влияние на бионагрузку раны и боль. При оценке бактериальной нагрузки до и после BWD-полигексаметилен бигуанида было продемонстрировано, что повязка приводила к устранению синегнойной палочки, диптероидных грамположительных палочек, бета-гемолитического стрептококка и Enterobacter aerogenes у некоторых пациентов. У других пациентов наблюдалось снижение уровня Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis.
Снижение боли было отмечено при использовании BWD44, как и в настоящем исследовании.

Экономика BWD-Полигексаметиленбигуанида. Ориентировочная стоимость лечения хронических ран, включая услуги и сопутствующие товары, составляет около 40 000 долларов, а в некоторых случаях даже больше45. Любая задержка с заживлением раны может увеличить эту стоимость. Mulder46 описал экономическую модель для определения стоимости двух различных методов удаления некротической ткани. Анализ показал, что комбинация гидрогеля и полиуретана была немного дороже, чем марля, полученная методом мокрого к сухому, но была более рентабельной, когда было включено время для достижения ≥ 50% очистки раны.

Стоимость BWD-Polyhexamethylene biguanide аналогична стоимости других современных повязок для ран. В этом исследовании был проведен экономический анализ для определения стоимости использования BWD-полигексаметиленбигуанида с течением времени. Экономический анализ использования повязок BWD-полигексаметиленбигуанид демонстрирует низкую стоимость использования BWD-полигексаметиленбигуанида на трудно поддающихся лечению ранах. Средняя стоимость материала составляла от 5,99 до 9,01 доллара в день, при этом раны демонстрировали улучшение или заживление. Не было предпринято попыток количественно оценить оставшуюся стоимость лечения (посещение клиники, время персонала и т. Д.).

Данные были собраны ретроспективно для 2 пациентов, представленных в UCSD Healthcare System в Сан-Диего, Калифорния. У этих пациентов было в общей сложности 3 раны, которые первоначально лечили с помощью ряда современных продуктов для ухода за ранами до исключительного использования BWD-полигексаметилен бигуанида заправка. Затраты, связанные с продуктами, использованными в случаях 3 и 4, представлены в таблицах 3 и 4 соответственно. Таблица 5 иллюстрирует стоимость использования BWD-полигексаметилен бигуанида, включая использование физиологического раствора и марли для очистки раны.

Вывод

Лучшее понимание роли бактерий в процессе восстановления раневого матрикса приводит к тому, что антимикробные повязки и продукты, используемые при лечении хронических ран, становятся все более важной. Различия между различными противомикробными компонентами и повязками требуют, чтобы клиницисты имели базовое представление о различных противомикробных средствах и их роли в восстановлении тканей, прежде чем выбирать наиболее подходящую повязку для раны. Введение нецитотоксических уровней противомикробных агентов, включая серебро и полигексаметилен бигуанид, обеспечивает средства для потенциального снижения уровня бактериальной колонизации, которая может препятствовать закрытию, при одновременном предоставлении повязок, которые могут способствовать развитию среды раны, способствующей восстановлению тканей, и, в конечном итоге, успешное закрытие раны. В настоящее время полигексаметилен бигуанид не обладает устойчивостью или цитотоксичностью, продемонстрировал ускорение заживления, 33 и может играть новую важную роль в качестве противомикробного агента в повязках. Необходимость уменьшения частоты смены повязок, толерантность к повязке и простота использования - факторы, которые не менее важны при выборе соответствующей противомикробной повязки.

Ограниченный объем информации о способности противомикробных повязок значительно влиять на процесс заживления и закрытие ран подтверждает необходимость хорошо спланированных и адекватно обоснованных клинических испытаний для определения истинной роли этих устройств в лечении хронических ран. Текущая информация и публикации указывают на потенциальную пользу использования этих продуктов при лечении ран, где бактериальная нагрузка может задерживать или препятствовать закрытию ран.

Полигексаметилен бигуанид (ПГМБ) - антисептик с противовирусными и антибактериальными свойствами, который используется в различных продуктах, включая повязки для ухода за ранами, растворы для очистки контактных линз, средства для периоперационной очистки и средства для чистки бассейнов. Существуют опасения регулирующих органов в отношении его безопасности для людей при очистке воды. Мы решили оценить безопасность этого химического вещества на крысах Sprague-Dawley. Полигексаметилен бигуанид вводили однократно через желудочный зонд в соответствии с инструкцией производителя в диапазоне доз от 2 мг / кг до 40 мг / кг. Исследования субхронической токсичности также проводились при дозах 2 мг / кг, 8 мг / кг и 32 мг / кг массы тела и оценивались гематологические, биохимические и гистопатологические данные основных органов. Введение дозы 25,6 мг / кг, т.е. 1,6 мл 0,4% раствора полигексаметиленбигуанида (эквивалент 6,4х103 мг / л 0,1% раствора), привело к 50% летальности. Гистопатологический анализ в исследованиях острой токсичности показал, что в образцах сердца и почек не наблюдалось гистопатологических изменений, но у 30% животных наблюдались легкие гидропические изменения в зоне 1 образцов печени, в то время как при дозировке 32 мг / кг в субхронических образцах. Исследования токсичности показали, что у 50% животных был обнаружен умеренный цитолиз гепатоцитов с инфильтрацией лимфоцитов и перистой дегенерацией или без нее. Инфильтрация лимфоцитов впервые наблюдалась в одном образце сердца, тогда как в одном образце почек было выявлено легкое повреждение канальцев. Острые исследования показали, что средняя летальная доза (LD50) составляет 25,6 мг / кг (LC50 1,6 мл 0,4% полигексаметилен бигуанида. Субхронические токсикологические исследования также выявили несколько вредных воздействий на исследуемые внутренние органы, как видно из результатов биохимических исследований). оценены параметры.Эти результаты имеют значение для использования полигексаметиленбигуанида для получения питьевой воды.

Ключевые слова: полигексаметилен бигуанид, токсичность, биохимическая гематология, гистопатология, LD50, терапевтический индекс.

Вступление
Полигексаметилен бигуанид (ПГМБ) - это антисептик с противовирусными и антибактериальными свойствами, который используется разными способами, включая повязки для ухода за ранами, растворы для очистки контактных линз, средства для периоперационной очистки и средства для чистки бассейнов. Он также известен как полигексанид и полиаминопропилбигуанид, полимерный гидрохлорид бигуанида; полигексанид бигуанид. Это широко применяемый антисептик, часто используемый в качестве консерванта в косметике и средствах личной гигиены (Schnuch et al., 2007).

Противомикробная эффективность была продемонстрирована на Acanthamoeba polyphaga, A castellanii и A hatchetti (Hughes et al., 2003; Wright et al., 2003; Burgers et al., 1994; Hiti et al., 2002). Исследования in vivo также продемонстрировали, что комбинация милтефозина и полигексаметиленбигуанида очень эффективна для лечения акантамебного кератита (Polat et al., 2013).

В качестве биоцида были продемонстрированы дополнительные фармакологические эффекты против Legionella pneumophila, против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Это вирулицид широкого спектра действия, обладающий амебицидной активностью (Gilbert et al., 1990; Kramer et al., 2004; Broxton et al., 1984; Lee et al., 2007). Полигексаметилен бигуанид сохраняет свою активность в жесткой воде и не вызывает полос на поверхности или липкости (Broxton et al., 1984b; Ikeda et al., 1984). В соответствии с предыдущими исследованиями было показано, что ополаскиватель для полости рта из полигексаметилен бигуанида ингибирует повторный рост зубного налета и снижает количество бактерий в полости рта, что указывает на то, что полигексаметилен бигуанид может быть альтернативой общепринятым полосканиям для полости рта в профилактических целях (Welk et al., 2005). Рекреационная вода, поддерживаемая и дезинфицированная с помощью полигексаметилен бигуанида, однако считается средой для передачи глазных аденовирусных инфекций, главным образом потому, что при концентрации 50 ppm полигексаметилен бигуанид не оказывал вирулицидного действия против аденовируса при температурах, соответствующих плавательным бассейнам или гидромассажным ваннам (Romanowski и др., 2013).

Предыдущие исследования показали повышенную частоту сенсибилизации к 0,5% и 0,4% полигексаметилен бигуаниду у пациентов с невыбранным дерматитом (Schnuch et al., 2007). Полигексаметилен бигуанид также токсичен для кератоцитов (Lee et al., 2007), и было показано, что он оказывает острое токсическое действие на клетки человека, вызывая тяжелое воспаление, атерогенез и старение. Более того, полигексаметилен бигуанид вызывает токсичность для эмбрионов и сердечную недостаточность у рыбок данио (Kim et al., 2013).

Хотя официально не используется для очистки питьевой воды, были случаи, когда у некоторых людей наблюдались токсические эффекты. Например, в период с августа 2006 года по май 2007 года более 12 500 пациентов были госпитализированы с историей употребления нелегальной дешевой «водки» в 44 регионах России, из которых 9,4% умерли. На самом деле «водка» представляла собой антисептическую жидкость, состоящую из этанола (≈93%), диэтилфталата и 0,1-0,14% полигексаметиленгуанидина (ПГМГ) («Экстрасепт-1») (Остапенко и др., 2011). Предыдущие исследования также показали, что другой биоцид - полигексаметиленгуанидин гидрохлорид - имеет LD50 600 мг / кг у крыс (Asiedu-Gyekye et al., 2014). В отношении использования этих биоцидов при очистке воды были высказаны различные нормативные требования. Поэтому мы оценили безопасность полигексаметилен бигуанида при использовании для очистки воды, чтобы сделать ее пригодной для питья, а также в случае выживших после утопления, уделяя особое внимание его влиянию на основные органы.

материалы и методы
Концентрат полигексаметиленбигуанида был приобретен у AGRIMAT-Ghana в виде водного раствора. Исходный раствор 0,1% -ной концентрации полигексаметиленбигуанида готовили с использованием деионизированной воды. Это было эквивалентно 1,0 мг / мл полигексаметиленбигуанида. Дальнейшие разбавления были сделаны с использованием деионизированной воды.

Животноводство и группировки
Восьминедельные крысы Sprague-Dawley (масса тела 250 г) обоих полов были приобретены в Мемориальном институте медицинских исследований Ногучи, Университет Ганы, Легон, и помещены в помещения с регулируемой комнатной температурой 26 ° C и влажностью от 40 до 60%. Животных подвергали воздействию света 12 часов и темноты 12 часов. Самки были нерожавшими и небеременными. Для испытания острой токсичности животных случайным образом распределили на 4 группы по 10 животных в каждой. Аналогичное положение было сделано для субхронического исследования. Корм для животных (Kosher Feed Mills Ltd, Осу, Аккра) и вода давались ad libitum. Чтобы обеспечить эффективное всасывание из желудочно-кишечного тракта после перорального приема, корм отменяли за 8 часов до лечения и в дальнейшем воздерживали еще на 30 минут после введения полигексаметиленбигуанида перед повторным введением. Равное количество крыс было рандомизировано, и каждую пометили в своих индивидуальных клетках в течение 7 дней до введения полигексаметиленбигуанида. При каждом уровне дозы полигексаметиленбигуанида использовали равное количество животных обоего пола.

Острая токсичность
Полигексаметилен бигуанид вводили однократно через желудочный зонд с учетом потенциального способа проглатывания. Животные получали дозы 2 мг / кг (500 мг / л), 4 мг / кг (2000 мг / л), 32 мг / кг (8000 мг / л) и 40 мг / кг (10000 мг / л 0,1% раствора). Раствор полигексаметиленбигуанида). Поскольку максимальный объем жидкости, который можно было ввести, составлял 1 мл / 100 г массы тела, при подготовке концентраций была сделана соответствующая корректировка, чтобы избежать превышения рекомендуемого объема не более 2 мл для перорального введения (Lee, 1985 ). Таким образом было приготовлено 5 различных концентраций. Контрольные животные получали только деионизированную воду. За животными наблюдали каждые 30 мин в течение первых 4 ч и каждые 8 ч в течение следующих 24 ч. Количество животных, умерших в течение 24 часов, регистрировали для каждой обработки. За остальными животными наблюдали ежедневно в течение 14 дней и регистрировали любые клинические признаки. Контролируемые клинические признаки включали респираторный дистресс, частое мочеиспускание, отеки, аномальную походку и т. Д.

Обсуждение
Это исследование было направлено на оценку уровня безопасности полигексаметилен бигуанида при использовании для дезинфекции воды, чтобы сделать ее пригодной для питья. Рассчитанная по результатам исследования LD50 составила 25,6 мг / кг (эквивалент 6,4х103 мг / л 0,1% раствора полигексаметиленбигуанида). Исследования химического состава крови также показали незначительную или нулевую отрицательную реакцию на клеточные компоненты крови. Все исследованные индексы были сравнимы с показателями контроля, что позволяет предположить, что химическое вещество может не иметь каких-либо побочных эффектов на клеточные компоненты крови при дозах ниже 25,6 мг / кг, доза, вызывающая LD50.

Обнаруженные концентрации калия были очень высокими по сравнению с контролем, p <0,0057, что свидетельствует о том, что при уровне LD50 у большинства крыс могли наблюдаться аномальные сердечные сокращения, но это не было подтверждено гистопатологическим исследованием сердца, поскольку не было обнаружено клеточных повреждений. Это открытие может свидетельствовать о том, что, несмотря на испытанную высокую дозу, которая, возможно, вызвала аномальное сердцебиение у некоторых животных, целостность архитектуры жизненно важных органов не была нарушена. Это наблюдение аналогично наблюдению, сделанному для PHMGH (Asiedu-Gyekye et al., 2014). С другой стороны, концентрация натрия не показала никаких изменений ни в

Группы, получавшие полигексаметиленбигуанид, или контрольные группы (p <0,08), таким образом, большинство клинических проявлений, таких как летаргия, слабость и т.д., обычно связанных с дисбалансом натрия, в исследовании не наблюдались. Стоит отметить, что у большинства погибших животных наблюдались различные нервные проявления, такие как нарушение походки и тонико-клонические судороги. Эти наблюдения не подтверждались профилем электролитов, полученным на основе химического анализа крови. Для дальнейшего изучения этого нервного явления рекомендуется провести исследование хронической токсичности, выходящее за рамки цели настоящего исследования. Следует подчеркнуть, что смертность наступила только при очень высоких дозах.

Биохимия крови включала анализ AST, ALT, GGT и липидного профиля. АлАТ и АСТ обычно обнаруживаются в печени, но небольшие количества обнаруживаются в почках, мышцах и поджелудочной железе (Friedman & Keefe, 2012). Уровни АЛТ и АСТ у крыс, получавших полигексаметиленбигуанид, были сравнимы с таковыми в контроле, что позволяет предположить, что целостность клеточной мембраны печени не была нарушена обработкой полигексаметиленбигуанидом. Гистопатологическое исследование, однако, выявило легкие повреждения печени у 50% животных при высокой дозе лечения, предполагая, что целостность печени и, возможно, всех других органов могла быть нарушена. Биохимический анализ, проведенный для всех животных, показал, что не было существенной разницы между контрольной и обработанной группами, что еще раз подтверждает утверждение о том, что химическое вещество может быть нетоксичным для крыс при дозе, рекомендованной производителем 8 мг / кг. . Однако острое повреждение печени было связано с использованием другого биоцида, полигексаметиленгуанидина гидрохлорида (PHMGH 0,1–0,14%) или PHMG, принимаемых вместе с этанолом или диэтилфталатом. Травма, вызванная таким приемом внутрь, вызвала поражения, похожие на холестатический гепатит, с серьезным воспалительным компонентом, вызывающим высокую смертность (Остапенко и др., 2011).

В исследовании острой токсичности у крыс, получавших полигексаметилен бигуанид, были зарегистрированы высокие уровни мочевины по сравнению с контрольной группой (p <0,2). Однако гистопатологическое исследование не выявило никаких повреждений, что позволяет предположить, что функция почек, возможно, не была существенно нарушена даже при дозе, которая вызвала 50% -ную смертность (Greaves, 2007). Аналогичное наблюдение было сделано с PHMGH, структурно-родственным соединением (Asiedu-Gyekye et al., 2014).

В исследовании субхронической токсичности были протестированы три уровня доз, и результаты не имели клинических признаков, указывающих на нежелательные явления, связанные с приемом полигексаметилен бигуанида. Анализ химического состава крови н